FARMACOLOGIA BÁSICA

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INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA
Professora Elisabeth Maróstica
Definição
Farmacocinética: como o fármaco vai chegar na célula e como o corpo vai fazer com ele (seu metabolismo e excreção); por onde o fármaco passa, onde ele se dispõe pelo corpo.
Farmacodinâmica: como que o fármaco age no organismo, o que ele faz.
História da Farmacologia
Começou a se desenvolver em 1800 e pouco, mas muito antes disso já se usavam compostos que surtiam efeitos sobre o organismo (envenenamento). Geralmente eram compostos de extratos de plantas.
Farmacologia, do grego, Pharmakon = veneno, aquilo que podia ter sintomas terapêuticos.
129 – 200 → Galeno foi o 1° a considerar a teoria das doenças (o que era doença e o que não era de forma experimental).
1493 – 1541 → Paracelsus começou a diferenciar a utilização de compostos (extratos de plantas, restos de animais...) para cada tratamento. Ele começou a se especializar nessa diferenciação já que os tratamentos começaram a dar certo. Ele conhecia os ingredientes ativos nas remédios prescritos. Outras pessoas da mesma área dele começaram a acusá-lo de envenenador. Para se defender ele lançou a frase: “Toda droga é veneno, depende apenas da dose.”
Em 1805, Sertüner isolou a morfina a partir do ópio, a 1ª droga pura.
Em 1847, Bucheim fundou o 1° Instituto de Farmacologia, tornando-a uma disciplina independente. Nesse momento, começou-se a se entender também a anatomia, a bioquímica e a fisiologia, que juntamente com a química fundamentaram a farmacologia e deu um “BOOM” na indústria farmacêutica.
Os primeiros fármacos foram substratos extraídos de plantas (quinina, digitálicos, atropina, efedrina, estricnina) e a partir deles dava pra descobrir a fórmula molecular para produzir sinteticamente e melhorar a molécula e assim melhorar seus efeitos no organismo. O primeiro fármaco produzido sinteticamente foi o AAS em 1900 e pouco. No século XX, a química sintética revolucionou a indústria farmacêutica que fez surgir conceitos fundamentais da Farmacologia:
Relação estrutura-atividade (T. Fraser): se muda a estrutura muda a atividade.
Receptores de drogas (J. Langley): cada droga age num receptor.
Toxicidade seletiva (P. Ehrlich): em 1909 desenvolveu a quimioterapia.
Lei de ação das massas (droga-receptor) (A. J. Clark): se aumentar a quantidade da dose da droga perde a especificidade de ação em apenas um receptor, começa a agir sobre vários receptores.
Depois, Fleming, em 1928, descobriu a penincilina testada em humanos em 1940. Surgiram também os anestésicos locais, a partir do conhecimento dos receptores. Até esse momento o anestésico era geral e o mais usado era a ingestão de álcool.
No século XXI, surge a biologia molecular com a ideia de DNA recombinante e biofármacos (anticorpos, enzimas, proteínas reguladoras, hormônios e fatores de crescimento). Momento da Biofarmacêutica.
O que é farmacologia?
Estudo da interação de qualquer composto químico com qualquer organismo vivo (homem, bichos e plantas).
Reflete a natureza, que em seus processos vitais sempre utiliza compostos químicos como intermediário indispensável, desde a ingestão (enzimas) até o SNC e comportamento (neurotransmissores).
Droga: qualquer composto que tem efeito e modificou algo no organismo, mas esse composto não é identificado e caracterizado, não se sabe o que é de fato. Pode ter efeito positivo ou negativo.
Fármaco: é o princípio ativo do medicamento. É qualquer composto que promove alteração no organismo, mas a atividade, o lugar de atuação, mecanismo de atuação, a estrutura química são conhecidas. Pode ter efeito positivo ou negativo. Pode ter efeito terapêutico ou não. É um composto purificado.
Medicamento: é o fármaco que tem efeito benéfico e é usado terapeuticamente. Se tem utilidade terapêutica ou diagnóstica é medicamento.
Remédio: é qualquer coisa que melhore a qualidade de vida, independentemente de ser medicamento ou não. Yoga, homeopatia, terapia, medicamentos etc.
Fármacos-Remédios: têm utilidade farmacoterapêutica, diagnóstica, profilática e contraceptiva.
A farmacologia estuda fármacos e seus benefícios desejáveis, mas também sua potencial toxicidade. A seletividade da droga determina os efeitos indesejáveis. Depende da natureza química, dose e via de administração e fatores intrínsecos do paciente (genética, metabolismo etc.)
Novas drogas e Pesquisa Clínica
Para que se considere analisar o fármaco, ele tem que alguma vantagem sobre o que já está no mercado. Isso justifica os ensaios pré-clínicos e clínicos.
Nos ensaios pré-clínicos devem ser feitos ensaios de toxicidade, de vias de administração, de farmacocinética, dose-resposta. Todos os protocolos e resultados são mandados para a ANVISA de forma a convencer da vantagem de iniciar o ensaios clínicos.
A primeira fase do clínico só precisa mostrar que o medicamento se comporta da mesma forma que nos ensaios pré-clínicos, sem grupo controle e sem pessoas doentes. Na segunda fase, testar em alguns indivíduos doentes para ver se o medicamento se comporta como foi proposto. Na terceira fase, inicia-se o estudo comparativo, com um grupo controle (o remédio de mesma classe do fármaco que está em teste) e grupos em várias regiões. O estudo deve ser randomizado (aleatório) e duplo cego (em que nem o paciente nem quem está administrando o fármaco e observando sabem quem está sendo tratado com o que). Quando é um fármaco novo no mercado e que não possui um medicamento de mesma classe no mercado, usa-se para o grupo controle um placebo. Nesta fase é que se submete o fármaco para a ANVISA. Não pode ter conflito de interesse, não pode faltar os protocolos completos e detalhados, nem os documentos dos Comitês de Ética Animal e Humano. Na quarta fase, o medicamento está sendo comercializado e internacionalizado de forma em que cada país, através dos seus órgãos reguladores de saúde, libera a comercialização em seu território ou não. Nesse momento também são feitos estudos dos efeitos que não foram identificados durante as outras fases do estudo, e isso tem a ver com a raça, estilo de vida, genética, entre outras características intrínsecas dos indivíduos da região onde se pretende usar esse medicamento. Os órgãos de vigilância de cada país se reportam a OMS (Organização Mundial da Saúde) para que esta identifique que aquele medicamento apresenta reações adversas medicamentosas (RAM), reações que não estão na bula.
No Brasil, a farmacovigilância é feita pela ANVISA através de hospitais sentinelas e farmácias notificadoras. Todos os profissionais de saúde podem fazer notificações nos hospitais e farmácias que vão mandar o relatório para a ANVISA. As notificações podem ser feitas para qualquer produto médico-hospitalar além de medicamentos. Além disso, podem ser notificadas as qualidades do medicamento, bem como os efeitos adversos não restritos.
Medicamento de referência
O medicamento de referência é um produto inovador registrado no órgão federal, cuja eficácia, segurança e qualidade foram comprovados cientificamente junto ao órgão federal competente. Servem de parâmetro de eficácia, segurança e qualidade para os registros de medicamentos genéricos e similares.
Medicamento genérico
É aquele que contém o mesmo fármaco (princípio ativo), na mesma dose e forma farmacêutica, é administrado pela mesma via e com a mesma indicação terapêutica do medicamento de referência no país, apresentando a mesma segurança que o medicamento de referência no país podendo, com este, ser intercambiável.Tanto o medicamento genérico quanto o similar devem apresentar os testes de bioequivalência apresentados à ANVISA.
Medicamento similares
É aquele medicamento com a mesma composição e princípio ativo mas fabricado em outro laboratório, com outro nome.
Uso racional de medicamentos
Deve-se avaliar o risco-benefício para fazer a escolha do medicamento de maneiro mais racional.
Esse medicamento deve proporcionar maior qualidade de vida ao paciente, diminuir a morbidade, ser de fácil administração e melhor eficácia.Deve também avaliar os inconvenientes de administração, ou seja, se o paciente tem problema de deglutição não se usa administração por via oral. Ainda devem ser observados os efeitos adversos e os custos do medicamento.Organismo
Droga
Farmacocinética
Farmacodinâmica
Absorção
Distribuição
Biotransformação
Eliminação
Local de ação
Mecanismo de ação
Efeitos
Concentração da droga no local de ação
Terapêutica
Toxicológica
FARMACOCINÉTICA
Introdução
Para a farmacocinética, interessa mesmo a concentração de fármaco livre no sangue porque aquele que estiver ligado a proteína não vai atravessar membrana celular. Esses que estão livres são absorvidos no local de ação através de receptores para fazer seu efeito. Também podem ir para reservatórios para ser usados mais tarde. Depois desse processo dinâmico em que o fármaco sofre Biotransformação no fígado e nos rins para serem excretados os seus metabólitos.
Transporte de membrana
Difusão através de lipídios: aqueles que são lipossolúveis atravessam a membrana facilmente sem gasto de ATP.
Difusão através de canais aquosos: são proteínas integrais de membrana (aquaporinas) por onde passam água e pequenas moléculas, como ureia, sem gasto de ATP.
Transportador: pode ser por proteínas facilitadoras (integrais de membrana que se movimentam através do modelo fluido da membrana) sem gasto de ATP. Também pode ser através de bombas com gasto de ATP.
	Difusão passiva
	Muitas substâncias penetram nas células ou delas saem por difusão passiva, isto é, como a distribuição do soluto tende a ser uniforme em todos os pontos do solvente, o soluto penetra na célula quando sua concentração é menor no interior celular do que no meio externo, e sai da célula no caso contrário. Neste processo não há consumo de energia.
	Difusão facilitada
	Numerosas substâncias atravessam a membrana de certas células a favor de um gradiente, porém o fazem independentemente de gasto energético e em velocidade maior do que seria de esperar se fosse uma difusão passiva. Este tipo de transporte é chamado difusão facilitada e sua velocidade não é proporcional à concentração de soluto, exceto em concentrações muito baixas.
	Transporte ativo
	Neste caso há consumo de energia e a substância pode ser transportada de um local de baixa concentração para um outro de alta concentração. O soluto na difusão ativa pode ser transportado contra um gradiente. O transporte ativo é bloqueado pelos inibidores da respiração como o dinitrofenol, cianetos, azida, e iodoacetato, inibidores da síntese de ATP.
Etapas da farmacocinética
Absorção: é a passagem do fármaco do local de administração até o sangue, atravessando barreiras biológicas. Quando chega ao sangue significa que foi absorvido, mas se for administrado por via oral ou intramuscular a quantidade de fármaco livre no sangue não é a mesma que foi administrada. Se for administrado via endovenosa não há absorção, então, a quantidade de fármaco livre no sangue é a mesma que foi administrada. O que interessa para a terapêutica é a biodisponibilidade, ou seja, o quanto de fármaco livre está disponível no sangue.
Fatores que influenciam na absorção
Variabilidade individual: cada pessoa pode ter uma absorção de formas diferentes dependendo da idade, genética, Sistema Imunológico, doenças, alimentação, estilo de vida, questões ambientais etc.
Concentração da droga: quanto mais concentrado o fármaco, mais rápida será a difusão e absorção.
Fluxo sanguíneo local: onde tem mais vascularização melhor é a absorção.
Área de superfície de absorção: onde tem maior área maior é a absorção (intestino, alvéolos, por exemplo)
Formas farmacêuticas: se é comprimido, cápsula, solução, suspensão, drágea (comprimido revestido para proteger do suco gástrico)
Solubilidade da preparação: considera as questões de via de administração, veículo de preparação, pH, adjuvantes para facilitar a administração e absorção pelo organismo.
Grau de ionização e influência do pH: depende das propriedades físico-químicas do fármaco (ácido ou base, pH do meio em relação ao pKa do fármaco, tamanho do fármaco). Se o fármaco estiver na forma não ionizada, vai ser mais lipossolúvel, vai conseguir atravessar membranas e vai ser melhor absorvido.Equação de Henderson-Hasselbalsh
pKa = pH+ ácido fraco	pKa = pH+ base fraca
HA H+ + A-			B + H+ BH+
		 Tem carga efetiva			 Ionizado. Tem carga efetiva
pKa = 4,0
HA H+ + A-
B + H+BH+
pH = 4,0
50%
50%
pH = 3,0
90%
10%
pH = 5,0
10%
90%
O que importa é o pKa e não o caráter do fármaco.
Vias de administração
Oral: é a via mais fácil e mais prática, mais barato. A desvantagem é que crianças não querem engolir, pessoas inconscientes, a absorção é muito variável por causa da variabilidade individual e do efeito de primeira passagem no fígado. Primeiro o fármaco passa pelo fígado (através do sistema porta) e sofre degradação ou desativação do fármaco.
Subcutânea: pouca irrigação, absorção lenta. Deve ser administrado pouco volume. Não podem ser injetadas substâncias irritantes por causa da lenta absorção.
Intramuscular: pode ser administrado um volume maior, tem maior absorção porque é um tecido com maior irrigação. Preparar solução aquosa ou oleosa. A administração por esta via interfere em teste diagnóstico de cretina quinase (CK).
Endovenosa: para proteínas com maior peso molecular já que não atravessam para absorção. Solução oleosas e em suspensão pode causar um embolo e bloquear a passagem do sangue.
Retal: sofre menos efeito de primeira passagem porque metade da vascularização passa pelo fígado e a outra metade vai direto pro coração.
Sublingual: a irrigação sublingual vai para a veia cava e cai direto no coração.
Inalatória: tem menos efeitos colaterais para muitos medicamentos.
Tópica
Intradérmica: para testes alérgicos
Intratecal
Intrarterial
Intraperitoneal
Distribuição: vai depender da permeabilidade às barreiras, da ligação nos compartimentos, da ligação a proteínas plasmáticas, ao pH do meio e da partição óleo:água. Assim como na absorção, a lipossolubilidade também é um fator de extrema importância, assim como a ligação à proteína, porque para distribuir também precisa atravessar barreiras.
Depois que foi absorvido, o fármaco vai chegar num primeiro momento onde existe maior irrigação do tecido. Ou seja, vai chegar primeiro nos órgãos que tem maior circulação, nos órgãos mais vitais.
1ª fase: mais difundido no cérebro, fígado, rim e coração. Chega em minutos.
2ª fase: mais difundido nos músculos e outras vísceras. Chega em horas. 
3ª fase: ocorre acúmulo e redistribuição para entrar em equilíbrio no organismo.
Obs.: Se um fármaco é hidrossolúvel e com peso molecular (PM) grande não vai passar pelo capilar dos vasos e não será bem distribuído. Os hidrossolúveis com PM pequeno que passarem pelo capilar passará pela membrana celular para o espaço intracelular por carreadores. Se for lipossolúvel, vai atravessar a membrana sozinho.
A concentração do fármaco pode ser modulada através de compartimentos e proteínas que funcionam como reservatórios. Conforme a concentração plasmática vai diminuindo, o fármaco vai sendo liberado desses reservatórios para manter o equilíbrio da concentração do fármaco biodisponível.
Reservatórios de drogas: proteínas plasmáticas (geralmente, albumina), reservatórios celulares, tecido adiposo (tecido muito lipossolúvel), ossos, reservatórios transcelulares.
Obs.: Se o fármaco se liga a proteínas plasmáticas, ele demora mais para ser distribuído e excretado. Conforme a concentração plasmática vai sendo reduzida, a ligação do fármaco com a proteínas (que é fraca) vai sendo desfeita e o fármaco fica biodisponível.
Obs.: Ter cuidado na administração de dois fármacos que fazem ligação com proteína por causa de interação medicamentosa. Se os dois se ligam à proteína, eles vão competir por essa ligação e um dos dois vai ficar mais disponível.
Biotransformação: Essencial para o término da ação e eliminação dofármaco. O principal órgão que metaboliza o fármaco é o fígado. A principal função da biotransformação é tornar o fármaco mais hidrossolúvel (caso já não seja hidrossolúvel) para ser eliminado. Então, os fármacos podem sofrer:
Inativação: depois de passar pelo fígado será inativado e será eliminado.
Metabólito ativo da droga ativa: o metabólito gerado no fígado também tem atividade (menor e algumas vezes maior)
Ativação da droga inativa: acontece com pró-fármacos. Aquele que chega no fígado sem atividade e é metabolizado passando a ficar ativado (perde um grupo funcional que estava na molécula para protege-la de uma possível degradação). Exemplo: Omeprazol
Ausência de metabolismo: o fármaco entra no organismo, age e é excretado na mesma forma.
3.1) Reações da fase I (não sintética): conduzem à geração de metabólitos de maior polaridade que os fármacos originais, mas geralmente, essas transformações são insuficientes para assegurar a eliminação via renal. Tem como objetivo funcionalizar a estrutura do fármaco, de modo a torná-lo substrato para as reações de fase II.
Introduzem ou expõem um grupo funcional do composto original (prepara para a fase II).
Em geral, perda da atividade farmacológica (pode haver retenção de atividade: potencialização ou ativação)
 Raramente associada a alterações da atividade farmacológica.
Tipos de reações:
Principalmente, há participação dos sistemas microssomais, como CYP450. O CYP450 é uma enzima oxidativa que tem destaque dado o seu papel fundamental no metabolismo hepático de fármacos. 
3.2) Reações da fase II
Reações biossintéticas (conjugados mais polares)
Ligante covalente entre o grupo funcional do composto original e ácido glicurônico, sulfato entre outros.
Perda de atividade farmacocinética
Raramente associada a alterações de atividade farmacológica.Fatores que alteram o metabolismo
Genéticos: diferentes espécies respondem de formas diferentes.
		Idade (criança, adulto, idoso)
Fisiológicos 	Sexo (feminino, masculino) → diferença hormonal (estrógeno, testosterona)
		Nutrição (num desnutrido será diferente de uma pessoa que se alimenta bem)
		 pH urinário
Farmacológicos Indução enzimática
		 Inibição enzimática
Interação de drogas (interação com proteína, interação de uma droga com outra.
Excreção: eliminação de drogas envolve os processos de excreção e metabolismo inativador. Os órgãos excretores são os rins, fígado (através da bile e fezes) e pulmão. As drogas também são eliminadas por secreções como saliva, leite, lágrima, suor. Eliminam compostos polares, ou seja, hidrossolúveis (com carga efetiva), mais do que os lipossolúveis. Exceto o pulmão já que a via de entrada é a mesma de saída.
O rim é o principal órgão excretor. A urina é formada ao final dos seguintes processos:
Filtração glomerular (compostos hidrossolúveis)
Secreção tubular (compostos lipossolúveis que conseguem ser transportados por transportadores presentes no túbulo proximal)
Reabsorção passiva
Fatores que influenciam na excreção:
Fluxo sanguíneo renal
Ligação à proteína
Tamanho da molécula
Lipossolubilidade: se chegar no túbulo muito lipossolúvel, vai voltar para a circulação e não vai ser eliminado.
Grau de ionização: leva em consideração o pKa do fármaco e o pH do meio. O fármaco é melhor absorvido na forma molecular e melhor excretado na forma ionizada ou mais hidrossolúvel. Um fármaco com característica ácida é melhor excretado se a urina for basificada (injeção endovenosa de bicarbonato de sódio). Se o fármaco tiver característica básica é melhor excretado se a urina for acidificada (administração de ácido ascórbico – vitamina C).
Ph urinário (4,5-8,0)
“Clearence” (Depuração)
Indica a remoção completa de determinado soluto ou substância de um volume específico de sangue na unidade de tempo
A excreção renal, a biotransformação hepática, eliminação pulmonar e a excreção fecal são processos de eliminação que determinam o clearence total de um fármaco.
Obs.: Um fármaco pode ser excretado na forma inalterada ou parcialmente metabolizada (metabólitos).
É o quanto está sendo eliminado num determinado tempo e num determinado volume.
Via hepática de liberação de fármacos
A via hepática não é a via habitual de excreção, mas a capacidade de metabolismo é grande e é estratégica para a distribuição e destino das drogas.
Alguns medicamentos e seus metabólitos são excretados pela via hepática, por intermédio da bile. Os fatores que definem esta forma de eliminação incluem o tamanho e a polaridade da molécula do medicamento a ser excretado. Medicamentos com peso molecular alto apresentam grande probabilidade de serem eliminados pela bile. A excreção biliar possui importância também na eliminação de substâncias orgânicas polares que não são reabsorvidas pelo intestino.
Algumas substâncias liberadas pela bile, ao alcançarem o intestino, podem ser reabsorvidas. Isto dependerá da lipossolubilidade, ou ainda da conjugação destas drogas com glicuronídeos. Neste último caso, estes compostos podem passar por hidrólise causada pela enzima β-glicuronidase, produzida pelos microrganismos da flora bacteriana intestinal, e voltar a ser reabsorvidas pelo organismo. Esta excreção hepática, seguida de reabsorção intestinal, recebe o nome de ciclo entero-hepático de um medicamento. Este processo, quando acontece de forma significativa, é responsável, frequentemente, pelo retardamento na excreção total de certos fármacos.
Certas substâncias são inibidoras (ou indutoras) das enzimas hepáticas, causando assim, alteração na depuração total dos fármacos, como é o caso do fumo e alguns pesticidas. Deste modo, estas drogas-tóxicas, por meio da alteração da função enzimática, levam a biotransformação de determinados medicamentos, retardando a depuração total do medicamento biotransformado no fígado. Insuficiência hepática também altera a depuração total das drogas (Doença hepática e estase biliar são fatores que influenciam na depuração).
Parâmetros farmacocinéticos
Adequam a posologia, a fim de se obter um efeito desejado.
Meia vida do fármaco: tempo necessário para a concentração plasmática ser reduzida à 50%. Quanto mais tempo o fármaco passa ligado a uma proteína plasmática, maior é o seu tempo de meia vida.
Depuração: relevante para estabelecer a dose da droga em tratamento de longo prazo.
Volume de distribuição: medida do espaço aparente do organismo disponível para conter o fármaco. Parâmetro mais teórico porque o cálculo feito nem sempre é como o fármaco está distribuído.
Biodisponibilidade: percentual do fármaco absorvido inalterado na circulação sistêmica.
Adequação da posologia
Manutenção da concentração plasmática efetiva constante.
ASPECTOS MOLECULARES DA AÇÃO DE FÁRMACOS
Professora Elisabeth Maróstica
“A ação de uma substância deve ser entendida em termos de interações químicas convencionais entre substâncias e tecidos”
(Paul Ehrlich)
Para conseguir desenvolver um novo fármaco temos que ter um novo alvo e precisa conhecer molecularmente o alvo. A grande maioria dos alvos são proteínas, seja ela uma enzima, um receptor (na membrana ou intracelular), um transportador ou um canal iônico. Quando se fala de receptor podemos ter um fármaco agonista ou antagonista. Quando se fala de enzimas podemos ter um inibidor, um substrato falso ou pró-fármaco. Quando falamos de canais iônicos, aqueles que não dependem de ligantes, podemos ter bloqueadores ou moduladores. Quando falamos de transportadores podemos ter um fármaco de transporte normal, um inibidor ou um substrato falso.
Os fármacos interagem com 4 tipos de proteínas reguladoras que normalmente atuam como alvos farmacológicos primários: receptores, enzimas, canais iônicos, moléculas carreadoras (transportadores).
Receptores farmacológicos
Componente macromolecular funcional do organismo com o qual o agente químico presumivelmente interage.
Funções dos receptores fisiológicos
Interação com o ligante: os fármacos se ligam em substâncias fisiológicas que ativam o receptore então o fármaco atua sobre ele.
Propagação da mensagem: depois que o fármaco se liga ao receptor, este receptor é ativado e propaga o sinal para dentro da célula através de segundos mensageiros.
Receptores farmacológicos 
Moléculas alvo por meio das quais mediadores fisiológicos solúveis – hormônios, neurotransmissores, citocinas, fatores de crescimento, etc. – produzem seus efeitos.
Tipos de receptores farmacológicos 
Canais iônicos regulados por ligantes (receptores ionotrópicos): controlam os eventos sinápticos mais rápidos do sistema nervoso, onde um neurotransmissor atua sobre a membrana pós-sináptica de uma célula nervosa ou muscular, aumentado transitoriamente sua permeabilidade a determinados íons.
Receptores acoplados à proteína G (receptores metabotrópicos): esse tipo de receptor é a principal família de receptores farmacológicos. São acoplados a proteínas G (Gi → inibitória; Gq → estimulatória)
Receptores ligados à quinase: medeiam às ações de uma ampla variedade de mediadores proteicos, incluindo fatores de crescimento e citocinas, bem como hormônios, como a insulina. 
Receptores nucleares ou intracelulares: nem sempre estão no núcleo. Na verdade, estão, na maioria das vezes no citoplasma. Quando ativados por uma substância fisiológica migram para o núcleo para atuar na síntese proteica.
Receptores ionotrópicos
São geralmente compostas por diversas subunidades, dispostas de tal maneira que se forma um poro central através do qual os íons poderão se deslocar em função do seu gradiente eletroquímico. Os canais tendem a ser específicos para um determinado íon, apesar de íons com carga e tamanho idêntico também possam, até um determinado limite, atravessar o canal.
Exercem um papel crucial em tecidos neuronais e musculares excitáveis, permitindo uma rápida e coordenada despolarização em resposta a alterações de voltagem. Ao longo de todo o axónio e na sinapse, os canais dependentes de voltagem propagam direccionalmente os sinais eléctricos.
Os canais de sódio e os canais de potássio dependentes de voltagem estão localizados nos nervos e músculos.
O canal de cálcio dependente de voltagem desempenha um papel na libertação de neurotransmissores na terminação pré-sináptica.
Os canais de sódio dependentes de voltagem e os canais de cálcio dependentes de voltagem são formados por um único polipeptídio com quatro domínios homólogos. Cada domínio contém seis alfa-hélices que atravessam a membrana. Uma destas hélices, S4, é a hélice sensível à voltagem. Possui muitas cargas positivas de tal maneira que cargas positivas fora da célula repelem a hélice, induzindo uma alteração conformacional que induz o fluxo de íons pelo canal. Os canais de potássio funcionam de modo similar, com a exceção de serem compostos por quatro polipeptídios, cada um com um domínio.
Receptores metabotrópicos
Proteína Gs (estimulatória): ativa a adenil ciclase – enzima intracelular aderida à membrana plasmática que catalisa a formação de AMPc a partir de ATP – está relacionada com o aumento da resposta celular. Assim, a subunidade α da proteína Gs, catalisa a troca de GDP por GTP, assumindo a forma ativa dessa isoforma. A porção α da proteína desloca-se então do dímero βγ e ativa a adenil ciclase, resultando no aumento substancial da concentração de AMPc. O aumento na concentração de AMPc intracelular (na ordem de 10 nM) culmina na ativação da proteína quinase dependente de AMPc (PKA). Essa enzima é composta por duas subunidades: uma reguladora, com alta afinidade pelo AMPc, e uma catalítica. Na ausência de AMPc, a subunidade C é inativada pela formação de um complexo tetramérico. A ligação do AMPc à subunidade reguladora induz mudanças conformacionais que resultam na dissociação da enzima inibida e consequente ativação da PKA, que em seguida pode fosforilar diversas estruturas intracelulares, obtendo uma resposta específica ao estímulo agonista.
Proteína Gq: está envolvida na ativação da enzima fosfolipase C, que assim como a adenilato ciclase participa da formação de segundos mensageiros. Depois de ativada, ela degrada o fosfatidilinositol 4,5 bifosfato (PIP2), presente na membrana, em 1,4,5 trifosfato de inositol (IP3) e 1,2 diacilglicerol (DAG). Estes são os dois segundos mensageiros envolvidos nas respostas fisiológicas mediadas pela proteína Gq. O IP3, dada sua estrutura hidrossolúvel, migra pelo citosol e se liga a receptores específicos de IP3 no retículo endoplasmático e mitocôndrias, promovendo a liberação do íon Ca2+ no citosol e aumentando a concentração desse íon de forma brusca até cerca de 10–6 M. O íon cálcio funciona como um terceiro mensageiro que desencadeia respostas intracelulares, como exocitose nos neurônios e nas células endócrinas, contração muscular e rearranjos do citoesqueleto durante os movimentos amebóides. O DAG fica associado à membrana plasmática devido à sua estrutura hidrofóbica, tendo a função de ativar a proteína quinase C (PKC), uma enzima ligada à membrana plasmática que promove a fosforilação de radicais em diversas proteínas intracelulares.
Proteína Gi (inibitória): inibe a atividade da enzima adenilato ciclase. Diminuem os níveis de AMPc, inibem-se os canais de Na2+ e abrem-se canais de K+, que sai da célula deixando-a hiperpolarizada. Essa isoforma, relacionada com a diminuição da resposta celular, é responsável pela mediação dos efeitos inibitórios de receptores nessa via.Aldosterona: aumenta a concentração de Na2+ no sangue e aumenta a pressão arterial.
Receptores ligados a quinase
Dispara uma cascata de fosforilação que acaba com a transcrição gênica e translocação de proteínas e atividade enzimática. Esses receptores têm capacidade de autofosforilar.
Receptores nucleares ou intracelulares
Os receptores nucleares têm a capacidade de se ligarem diretamente ao DNA e regular a expressão de genes adjacentes. Como tal, estes receptores são classificados como fatores de transcrição. A regulação da expressão genética pelos receptores nucleares só acontece quando um ligante, uma molécula que afeta o comportamento do receptor, está presente. Mais especificamente, a ligação do ligante a um receptor nuclear resulta numa mudança conformacional no receptor, ativando-o, resultando na regulação (positiva) da expressão genética.
A propriedade única dos receptores nucleares, que os diferencia de outras classes de receptores, é a habilidade de diretamente interagir e controlar a expressão do DNA. Consequentemente, os receptores nucleares assumem um papel no desenvolvimento e na homeostase do organismo.
Receptores e doenças
Professora Milla
Os principais mecanismos que podem levar a uma disfunção dos receptores são:
Auto-anticorpos contra as proteínas receptoras.
Mutações em genes que codificam receptores. Miastenia gravis (doença autoimune): destruição dos receptores nicotínicos de acetilcolina da placa motora, ou seja, o corpo produz anticorpos que destroem receptores nicotínicos de acetilcolina.
INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR E MÉTODOS EM FARMACOLOGIA
Professora Elizabeth
Teoria clássica do receptor 
Propriedades dos fármacos 
Afinidade: é a tendência do fármaco de se ligar aos receptores. Envolve forças químicas e a estrutura do fármaco. A afinidade não está relacionada com a capacidade deste fármaco de ativar receptores para produzir um efeito biológico. Propriedade presente em agonistas (totais e parciais), antagonistas e agonistas inversos. 
Seletividade: é a preferência de ligação entre dois ou mais receptores. O fármaco pode se ligar em mais de um receptor, mas têm preferência (seletividade) por um ou por outro.
Eficácia intrínseca: é a capacidade de uma vez o fármaco ligado ao receptor, dar início as alterações que provocam os efeitos. Capacidade do fármaco em induzir resposta. É determinada pela estrutura química do fármaco. Propriedade ausente em antagonistas.
Obs.: O antagonista se liga no receptor e não produz efeito. Ele NÃO produz efeito contrário, apenas impede que o agonista se ligue e produza efeito farmacológico.
Parasaber qual é a afinidade (através da constante de dissociação) ou a seletividade dos fármacos pelos receptores pode-se fazer, por exemplo, estudos com ligantes radioativos. Nesses experimentos podemos checar se o receptor está naquele tecido e a quantidade de fármaco ligado pode determinar quanto desse receptor existe naquele tecido. Nesses experimentos, deve-se prestar atenção se a presença de hormônios pode interferir na quantidade de expressão de receptor e na afinidade do fármaco por esse receptor.
Para medir a eficácia pode-se fazer estudos funcionais com órgãos ou tecidos isolados. Sem lisar nenhuma célula, esse tecido ou órgão é colocado num sistema que tem tudo para manter o tecido ou órgão vivo e funcionando. Quando se adiciona a esse sistema um fármaco (agonista ou antagonista), observa-se se há contração do tecido ou relaxamento. Assim, é possível produzir uma curva de concentração-efeito. Dessa forma, avalia-se a afinidade, mas principalmente a eficácia.
Curvas de concentração-efeito do agonista (Professora Milla)
As curvas concentração-efeito ou dose-resposta permitem a estimativa da resposta máxima passível de ser produzida pela substância (Emax), bem como a concentração ou dose necessária para produzir 50% da resposta máxima (CE50 ou DE50).
Obs.: Geralmente se estuda em escala logarítmica. A expressão da concentração como Log da concentração expande a escala na faixa de maior variação do efeito em função da concentração do fármaco, tornando mais fácil a determinação do valor de CE50.
Faixa mais linear, portanto, mais confiável para calcular os parâmetros farmacológicos terapêuticos. O valor calculável é a CE50.
Os valores de CE50 e DE50 são parâmetro úteis para se comparar a potência de dois fármacos. 
Um fármaco será mais potente que outro fármaco se ele consegue com concentrações menores produzir a ocupação de um maior número de receptores. A potência de um fármaco é influenciada pela sua afinidade pelo receptor.
O conceito de eficácia está relacionado com a capacidade de um fármaco de produzir um efeito máximo. Um fármaco será mais eficaz quanto maior o efeito máximo produzido por ele.
Interação fármaco-receptor
A ocupação de um receptor por uma molécula de um fármaco pode ou não resultar em ativação do receptor. E a interação dos fármacos com os receptores é dinâmica, ou seja, se liga e se desliga o tempo todo. A ativação se refere à capacidade da molécula ligada de afetar o receptor de modo a desencadear uma resposta tecidual. 
Ligação do fármaco ao receptor e desencadeamento de uma resposta são fases distintas 
Os fármacos que se ligam aos receptores podem ser agonistas e antagonistas. 
Os agonistas são substâncias que se ligam ao receptor e são capazes de promover a sua ativação, produzindo então uma resposta biológica. 
Os antagonistas se ligam aos receptores mas não são capazes de promover a sua ativação e induzir uma resposta biológica.
Classificação dos fármacos quanto ao seu efeito
Os agonistas plenos: são capazes de produzir efeitos máximos sem precisar ocupar 100% dos receptores disponíveis pois possuem alta eficácia intrínseca (eficácia intrínseca igual a um; α=1). 
Os agonistas parciais: são capazes de produzir efeitos submáximos, mesmo ocupando 100% dos receptores disponíveis, pois possuem eficácia intrínseca intermediária (eficácia intrínseca entre zero e um; 0≤α≤1).
Os agonistas inversos: são capazes de produzir efeitos contrários aos produzidos por agonistas (eficácia intrínseca menor que um; α≤1).
OBS.: Se o receptor estiver em estado de repouso ou ativado os antagonistas podem atuar de forma normal. Entretanto, um agonista pleno tem a interação favorecida quando o receptor está no estado ativado. Enquanto os agonistas inversos têm a interação favorecida quando o receptor está em estado de repouso.
Propósito do uso de antagonistas
Impedir ou diminuir as ações dos agonistas. Então, dependendo do que se pretende, o antagonista precisa se ligar e se desligar do receptor ou precisa ficar ligado com o receptor.
Antagonismo competitivo simples (reversível): Antagonista ocupa o mesmo sítio do agonista no receptor, ou seja, a presença do antagonista competitivo simples diminui a potência do agonista; É superável baseado na reversibilidade da ligação; Competição regida pela “Lei de Ação das Massas” → Ocorre desvio paralelo da curva de log da concentração/efeito para a direita sem que ocorra qualquer redução na resposta máxima. Pode ser revertido aumentando-se a concentração do agonista no sistema. 
Curva do gráfico é referente ao AGONISTA e não do antagonista, uma vez que este não produz efeito
Antagonismo não-competitivo
Não superável ou pseudo-irreversível: também denominado antagonismo competitivo irreversível. O antagonista ocupa o mesmo sítio do agonista no receptor; O antagonista se liga ao receptor se dissociando muito lentamente. Ocorre uma diminuição do efeito máximo; Não pode ser revertido com o aumento da concentração do agonista.
Alostérico negativo: o antagonista ocupa sítio distinto do agonista no receptor (sítio alostérico); Antagonista reduz afinidade do agonista. É uma variante de antagonista não-competitivo: antagonista diminui eficácia do agonista.
Índice terapêutico
A concentração do fármaco é diferente da dose do medicamento porque a dose está relacionada com a posologia.
INTRODUÇÃO A FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO
Professora Beth
Drogas autonômicas são aquelas que vão atuar nos nervos autonômicos. Receptores adrenérgicos no sistema nervoso simpático (luta e fuga) e receptores colinérgicos no sistema nervoso parassimpático.
Organização do sistema nervoso periférico
O sistema nervoso periférico é dividido em:
Nervos somáticos: são mielinizados, de condução rápida, sem sinapses, vão inervar os músculos esqueléticos de movimentos voluntários.
Nervos autonômicos: são involuntários
Simpático: atua na digestão, controle de pH. Prepara para situação de luta e fuga, de emergência.
Parassimpático: faz o controle do simpático, controle de temperatura corporal, de ação mais difusa.
Origem das fibras dos nervos:
Simpático: origem tóraco-lombar. Possui uma cadeia paravertebral que permite a resposta difusa rápida. A cadeia de gânglios da cadeia paravertebral permite a integração das fibras pós-sinápticas (longas) fazendo com que a resposta seja difusa e rápida, já que uma fibra ativada pode ativar as outras. Proporção de 1:20 (uma fibra pré para até 20 fibras pós). Promove vasoconstrição de vasos periféricos.
Parassimpático: origem crânio-sacral. A fibra pré-sináptica é mais longa e a fibra pós é curta e próxima ao órgão inervado por ela. Fibra de efeitos conservadores, controle de ações vegetativas. Proporção de 1:1 (uma fibra pré para uma pós). Faz vasodilatação de vasos periféricos.
Obs.: As fibras das glândulas sudoríparas têm origem anatômica adrenérgica, mas libera acetilcolina no terminal que estimula a glândula. Então é chamada de fibra adrenérgica simpático-colinérgica. As fibras que inervam os rins e regulam a vasodilatação renal também têm origem adrenérgica, mas liberam dopamina.
Neurotransmissores e receptores
Simpático
Acetilcolina → gânglio da fibra pré com a pós. 
Noradrenalina → receptores adrenérgicos nos tecidos (α e β).
Exceção: glândula sudorípara (acetilcolina) e vasos renais (Dopamina)
Parassimpático (rege a vida vegetativa)
Acetilcolina → receptores colinérgicos Muscarínicos nos tecidos, no coração e os colinérgicos nicotínicos no sistema nervoso central ou em gânglios.
Subtipos de receptores
Adrenérgicos
Receptores α: 
	α1 (A, B, D)
	Receptor metabotrópico com efeito como o da proteína Gq, via da PLC. Esse receptor é estimulatório (sua transdução intracelular está relacionada ao estímulo da fosfolipase e ao aumento de Ca2+).
	No músculo liso promove a contração.
	Nas glândulas promove o aumento da liberação de secreção.
	α2:efeito modulatório ou inibitório. Efeito como o da proteína Gi (principalmente em A e C).
	A
	Receptorperiférico pré-sináptico que modula a liberação de neurotransmissores
	B
	É um receptor secundário com efeito como o de α1. Se localiza longe na sinapse. Pode estar presente no músculo liso. Precisa de maior concentração do ligante.
	C
	Receptor pré-sináptico no sistema nervoso central.
Receptores β (β1, β2, β3): todos têm ação estimulatória com efeitos da adenilato ciclase aumentando AMPc, ativando PKA. O efeito final (de contração ou relaxamento) depende do tecido. No coração contrai e no músculo liso relaxa.
Obs.: β2 → ação preferencialmente de adrenalina. A noradrenalina não tem afinidade por esse receptor. Nos grandes vasos da musculatura esquelética, promove vasodilatação. No pulmão, promove relaxamento e no coração promove contração.
 O coração tem todos os tipos de β, mas 80% é β1. O β3, na via de transdução, quando interage com óxido nítrico, tem um efeito inibitório. Mas é uma via secundária.
Colinérgicos: no coração, pouca ação de contração (a ação é indireta), os efeitos são mais de condução e controle de frequência cardíaca através de M2. Controla trato gastrointestinal e secreções das glândulas.
Muscarínicos: são acoplados a proteína G.
	M1
	Transdução semelhante a α1. Relacionada a IP3. Acoplados a Gi.
	M2
	Modula a inervação simpática que diminui a liberação dos neurotransmissores. Estão no coração controlando a frequência cardíaca, já que são acoplados a canais de K+ (a porção βγ do receptor ativa canais de K+), por onde entra potássio e hiperpolariza a célula. São inibitórios envolvidos com inibição de adenilato ciclase. Acoplados a Gq.
	M3
	Transdução semelhante a α1. Relacionada a IP3. Acoplados a Gi.
	M4
	São inibitórios envolvidos com inibição de adenilato ciclase. Acoplados a Gq.
	M5
	Transdução semelhante a α1. Relacionada a IP3. Acoplados a Gi.
Nicotínicos: importantes na anestesia, mas não para outras terapêuticas. Abrem canais de Na2+ e despolariza a célula.
	Nm
	Nicotínico muscular
	Respondem igualmente a acetilcolina.
	Nn
	Nicotínico neural (no SNC ou na fenda sináptica do SNA)
	
Neuromodulação do sistema nervoso autônomo
As fibras parassimpáticas têm receptores adrenérgicos que regulam a fibra a partir do simpático (através de noradrenalina). E as fibras simpáticas têm receptores Muscarínicos que regulam a fibra a partir do parassimpático (através de noradrenalina). Outros moduladores são acetilcolina, cálcio, ATP, histamina, óxido nítrico, por exemplo.
SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO PARASSIMPÁTICO
Professora Milla
O neurônio pós ganglionar possui um receptor nicotínico porque é um receptor do tipo ionotrópico de resposta rápida, da ordem de mili segundos.
Neurotransmissão colinérgica
A acetilcolina é sintetizada a partir de uma molécula de colina que entra na célula pré-sináptica através de transporte simporte por canais de sódio. Dentro da célula, a mitocôndria libera uma molécula de acetil coenzima A. A reação entre acetil coenzima A e colina é catalisada pela enzima colina acetiltransferase, que transfere o grupamento acetila para a molécula de colina, formando a acetilcolina e liberando uma coenzima A. A partir disso, a acetilcolina fica armazenada em vesículas até o momento da liberação.
Quando abrem-se os canais de cálcio, esse cálcio que entra na célula provoca a despolarização dessa célula pré e as vesículas que armazenam acetilcolina se fundem com a membrana celular liberando esse neurotransmissor na fenda sináptica. Na fenda, age em receptores nicotínicos e muscarínicos além de ser degradada pela enzima acetilcolinesterase liberando uma colina e um acetato.
Fármacos como o hemicolíneo inibe o simporte de sódio e colina. O vesaminol impede a vesiculação de acetilcolina. A toxina botulínica impede a liberação de acetilcolina na fenda. Os anticolinesterásicos impedem a ação da acetilcolinesterase sobre a acetilcolina e as concentrações desse neurotransmissor aumentam na fenda.
Sinapse colinérgica
Muscarínica
Quando os receptores M2 e M4 são ativados por acetilcolina (agonista de muscarínico), a célula cardíaca, por exemplo, fica hiperpolarizada. Promove relaxamento do músculo cardíaco, diminuição da força de contração e da frequência cardíaca.
Quando os receptores M1, M3 e M5 são ativados por acetilcolina, a célula cardíaca fica despolarizada. Promove contração do músculo cardíaco, aumento da força de contração e da frequência cardíaca.
	SNA
	Local
	Tipo de receptor
	Efeito
	Simpático
	Glândulas sudoríparas
	M3
	Aumento de secreção.
	Parassimpático
	Célula parietal e enterocromafim
	M1
	Aumento de secreção (HCL pelas parietais).
	
	Coração – nodos e átrios
	M2
	Célula hiperpolarizada; diminuição da frequência cardíaca (cronotropismo negativo); diminuição da força de contração (inotropismo negativo); diminuição da velocidade de condução nodo átrio-ventricular (dromotropismo negativo); diminuição da Pressão Arterial e do débito cardíaco.
	
	Olho – músculo ciliar, pupila
	M3
	Contração do músculo ciliar → constrição de pupila (miose).
	
	Músculo liso não vascular
	M3
	Contração de musculatura lisa.
	
	Glândulas exócrinas
	M3
	Aumento de secreção.
	
	Endotélio
	M3
	Vasodilatação por ação de NO.
Obs.: A musculatura vascular, quando excitada por acetilcolina produz óxido nítrico (NO), um antioxidante por se ligar em espécies reativas de oxigênio impedindo a despolarização. Portanto, o efeito final é de relaxamento celular.
Nicotínica
Para que um receptor nicotínico seja ativado por acetilcolina, precisa de duas moléculas de acetilcolina. Para que a resposta de contração muscular seja eficiente precisa de 70% dos receptores da junção neuromuscular ocupados.
	Sistema nervoso
	Local
	Efeito
	Somático
	Junção Neuromuscular
	Favorecem a micção e a defecação por relaxar o esfíncteres respectivos.
	Autônomo
	Gânglios simpáticos e parassimpáticos
	
Substâncias colinomiméticas – Fármacos parassimpaticomiméticos
São aquelas que mimetizam a ação de acetilcolina liberada pela estimulação do parassimpático.
Nenhuma dessas substâncias têm seletividade pelos receptores. O que ocorre é que essas substâncias têm tropismo por diferentes tecidos, onde existem os diferentes tipos de receptores gerando respostas diferentes.
Obs.: Não se usa acetilcolina na clínica para tratar nenhum paciente porque ela é rapidamente metabolizada. Terapeuticamente não é interessante.
Os parassimpatolíticos são os antagonistas muscarínicos.
Agonistas de ação direta: agonistas muscarínicos (parassimpatomiméticos)
Agonistas de ação indireta: anticolinerterásicos
Lembrar:
Fórmula para calcular pressão arterial (PA):
PA = 
		 DC = 
	Agonistas muscarínicos
	Tecido
	Efeitos
	
	Sistema cardiovascular
	Redução da frequência cardíaca; diminuição do débito cardíaco; vasodilatação generalizada (NO); queda da PA.
	
	Musculatura lisa
	Contração.
	
	Glândulas exócrinas
	Sudorese, lacrimejamento, salivação, secreção brônquica.
	
	Efeitos Oculares
	Contração do músculo ciliar e constrictor da pupila, prevenção do glaucoma agudo.
Usos clínicos de agonistas muscarínicos
	Fármaco
	Indicações clínicas
	Pilocarpina*
	Usada para tratar glaucoma através de colírios e xerostomia (ausência de saliva).
	Acetilcolina
	Usada na forma de colírio após substituição de lente, em cirurgia de catarata; durante a cirurgia de transplante de córnea (ceratoplastia)
	Betanecol*
	Usada na retenção urinária não obstrutiva ou causada por atonia neurogênica da bexiga.
	Metacolina
	Usada para diagnósticos de hiperatividade brônquica.
	Cevimelina
	Usada para xerostomia.
	Carbacol
	Usada para glaucoma.
Obs.: Esses medicamentos não são usados para reduzir a pressão arterial porque não têm seletividade e por isso apresentam muito mais efeitos colaterais (indesejados) do que efeitos terapêuticos.
Mecanismo de hidrólise da acetilcolina pela acetilcolinesterase
Anticolinesterásicos reversíveis: são os carbamatos (compõem o chumbinho).Os carbamatos têm o grupo acetil substituído por um grupo carbamil que sofre uma hidrólise pela acetilcolinesterase de maneira mais lenta, o que prende a enzima por mais tempo até o fim da hidrólise.
Indicações Clínicas dos Carbamatos (inibidores reversíveis): Atonia da bexiga e do íleo; Adjuvante em anestesia; Intoxicação Atropínica; Miastenia Grave; Glaucoma (Ecotiopato); Importância toxicológica (chumbinho); Doença de Alzheimer (deficiência de neurônios colinérgicos intactos). Novos Agentes (Tacrina, Donepezil, Rivastigmina, Galantamina).
Anticolinesterásicos irreversíveis: são os organofosforados. A dissociação ocorre de maneira muito lenta ao ponto da enzima perder sua função. A ligação dos organofosforados com acetilcolinesterase (Ache) é extremamente estável. Essas substâncias provocam uma mudança conformacional da Ache que a faz perder a afinidade por acetilcolina. Se a intoxicação por organofosforados for tratada com pralidoxima em até 4 horas após a intoxicação o grupamento oxima atua como reativador da Ache. Esse radical oxima atrai o grupamento fosfato dos organofosforados provocando o desligamento da Ache antes que esta sofra mudança estrutural.
Sintomas da Intoxicação com organofosforados: Miose, dor ocular, redução da visão, rinorréia, hiperemia, broncoconstrição e aumento da secreção brônquica, anorrexia, náuseas, vômitos, dor abdominal, diarreia, fasciculações musculares → paralisia (paralisia respiratória), salivação, defecação, urinação, sudorese, lacrimejamento, ereção peniana, Hipotensão e bradicardia – colapso cardiovascular. No SNC provoca confusão, ataxia, convulsão, coma, parada respiratória.
Tratamento da intoxicação: atropina; pralidoxima.
Anticolinesterásico de ação curta (reversível): edrofônio → diagnóstico da miastenia grave já que se fizer uma injeção muscular desse fármaco ocorrerá contração. Se não for miastenia não haverá contração e o diagnóstico é intoxicação;
Anticolinesterásicos de ação média: neostigmina, piridostigmina fisostigmina (feijão calabar)
Anticolinesterásicos irreversíveis: diflos, paration (organofosforados) presentes nos inseticidas, gases bélicos (neurotoxicidade) causando bradicardia intensa, hipotensão, dificuldade respiratória, bloqueio neuromuscular.
26/03/2014
FARMACOLOGIA DOS ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS
Os antagonistas colinérgicos se ligam nos receptores colinérgicos e impedem a ação da acetilcolina. No caso de uma intoxicação, a 1ª ação é administrar atropina que é o principal bloqueador muscarínico não-seletivo. Depois, pode ser usada a pralidoxima. Além dos antagonistas não-seletivos, existem os seletivos que têm mais afinidade por um tipo de receptor, mas também pode atuar em outros, ou seja, não tem especificidade.
Os antagonistas muscarínicos são alcaloides naturais extraídos de vegetais com atropina (da Atropa belladona e da Datura stramonium) e a escopolamina ou hioscina (da Scopolia carniolica e da Hyoscyamus niger). A partir disso, foram desenvolvidos os semi-sintéticos como homatropina Br (da atropina) e N-butilescopolamina e o buscopan (da escopolamina). O N-butilescopolamina tem ação em músculos lisos de trato gastrointestinal. Os sintéticos são moléculas que não derivam dos alcaloides naturais, mas atuam sobre os mesmos receptores. Aquele que age no mesmo receptor da atropina é o ipratrópio. Aqueles que agem no mesmo receptor da escopolamina são o tiotrópio e oxitrópio. O ipratrópio e o tiotrópio não têm absorção oral porque são estruturas muito complexas. São tão complexas que mesmo que sejam administrados via endovenosa não atravessará a barreira hematoencefálica, ou seja, não atingirá o Sistema Nervoso Central, mas terá muitos efeitos colaterais. As diferenças de efeitos entre atropina e escopolamina é só suas ações no Sistema Nervoso Central, por causa da presença de um oxigênio que deixa a escopolamina mais lipossolúvel. Os semi-sintéticos são produzidos com modificações moleculares que afetem a farmacocinética, ou seja, aumentar o tempo de ação ou do efeito terapêutico. A atropina só tem efeito no Sistema Nervoso Central em doses muito altas e causa efeito excitatório. Em dose terapêutica, a atropina não causa efeito no Sistema Nervoso Central. A escopolamina, sendo mais lipossolúvel, atinge o Sistema Nervoso Central com efeito depressor de SNC.
Efeitos farmacológicos dos antagonistas colinérgicos
Olho: miose com contração do músculo circular do olho.
Coração: aumento da frequência cardíaca.
Glândula sudorípara: diminuição da sudorese.
Pulmão: broncodilatação, diminuição de secreção.
Trato gastrointestinal: diminuição da motilidade e diminuição de secreção. Relaxa a musculatura lisa com atropina.
Efeito da atropina em relação à dose
O efeito da atropina é dose dependente, tem uma faixa de dose terapêutica entre 0,5mg e 5 mg. Quando ultrapassa a dose terapêutica, o indivíduo fica intoxicado por hiperdoce de atropina (10 mg). Quando a dose de atropina é muito baixa ocorre um efeito paradoxal com ação de M1, em que continua diminuindo a frequência cardíaca.
A atropina impede espasmos de musculatura lisa. Pode ser usada para cólicas abdominais, menstrual. Este fármaco está presente no atroveran.
Antagonistas colinérgicos
Escopolamina: contra enjoos de movimento (cinetose) controlado pelo SNC (vias dopaminérgicas, serotoninérgicas e colinérgicas). Nesse caso não se usa atropina porque não atinge o SNC.
Ipratrópio e tiotrópio: diminuem a secreção, mas não inibem o batimento ciliar que facilita a eliminação da secreção acumulada na bronquite. A atropina inibe o batimento ciliar, por isso é o medicamento de escolha contra bronquite.
Tropicamida: usada para dilatar o olho num exame de fundo de olho, por exemplo.
Biperideno e benzexol: medicamentos antagonistas colinérgicos com uma ação melhor no SNC. São feitos para SNC, com ação específica para este local. Usado como adjuvante para o mal de Parkinson.
Oxibutinina, tolterodina e darifenacina: envolve mecanismo de recepção por M3. Relaxam musculatura lisa do ureter permitindo maior controle para armazenar mais urina.
Usos terapêuticos dos antagonistas colinérgicos
Úlcera péptica
Motilidade do TGI aumentada
Exame de fundo de olho
Asma, Bronquite
Doença de Parkinson
Cinetose
Medicação pré-anestésica: atropina. 1° efeito antibradizante, ou seja, impede o reflexo vago-vagal. 2° efeito broconstrição. 3° efeito diminui secreção que deixa a boca seca. Por último, diminui a motilidade gastrointestinal e micção.
Cólica renal
Intoxicação por organofosforado
Efeitos adversos de antagonistas colinérgicos
Boca seca
Taquicardia
Visão borrada
Dificuldade de micção
Diminui motilidade TGI
Flush atropínico: em dose alta, o indivíduo fica com a pele avermelhada, redução de redução de sudorese e boca seca.
FARMACOLOGIA DOS AGONISTAS ADRENÉRGICOS
A tirosina é o precursor do neurotransmissor adrenérgico (noradrenalina). Entra na célula por transportador seletivo. A tirosina hidroxilase é a etapa limitante da produção de noradrenalina. Determina se vai ser produzida muita ou pouca noradrenalina. Após a síntese, a noradrenalina fica armazenada em vesículas esperando o impulso nervoso.
A adrenalina é produzida na medula da adrenal, a partir da noradrenalina, onde tem a enzima N-metiltransferase que adiciona um metil na noradrenalina transformando-a em adrenalina. Esse metil que dá especificidade de adrenalina por receptores β2, diferente da noradrenalina. A adrenalina não é liberada na fenda sináptica, somente circulante no sangue.
A noradrenalina liberada na fenda não é degrada na fenda por uma enzima como a acetilcolina. Ela tem que ser recaptada, principalmente pela célula pré-sináptica, para ser degradada onde tem a enzima de degradação. 80% da noradrenalina é recaptada pela célula pré-sináptica, onde tem a enzima monoaminoxidase (MAO) que a degrada.
A adrenalina também não sofre degradação na fenda e é recaptada, principalmente pela pós-sináptica onde tem a enzima de degradação. A degradação de adrenalina é nos tecidos onde tem a enzimacatecol-orto-metil-transferase (COMT).
Obs.: Quando no neurônio a α-metil-tirosina, gera uma metil-noradrenalina que ativa receptores α2 inibitório que diminui o efeito adrenérgico na célula pós-sináptica porque inibe a liberação de mais neurotransmissor.
Principais catecolaminas
Noradrenalina
Adrenalina: tem um metil a mais que a noradrenalina, o que confere afinidade para receptores β2.
Dopamina: tem menos uma hidroxila (-OH) que a noradrenalina.
Isoprenalina: tem um radical maior. Composto sintético parecido com a adrenalina, com preferência de afinidade para os outros tipos de receptores β. Seletividade para β melhor que a adrenalina. Quase não tem afinidade pelos receptores α1 e α2.
Características dos receptores para agonistas adrenérgicos
Todos os receptores são transmembranares, compostos por 7 alças e a 3ª alça acoplada a proteína G. O que varia é o tamanho das alças e dos terminais entra e extracelulares.
α1: expresso nos vasos periféricos controlando a resistência dos vasos. Ativa PLC, aumenta IP3, DAG e cálcio.
α2: principal receptor da célula pré-sináptica que modula a liberação de neurotransmissor. Diminui AMPc e canais de sódio, aumenta canais de potássio. Inibe a Neurotransmissão adrenérgica.
β1: aumenta AMPc e ativa PKA dependendo do tecido que está. Aumenta frequência cardíaca no coração.
β2 e β3: aumentam AMPc.
Efeitos cardiovasculares de infusão de agonistas adrenérgicos
	
	Pressão Arterial (mmHg)
	Frequência cardíaca (bpm)
	Resistência periférica (U.A.)
	Adrenalina
	Aumenta a pressão arterial sistólica, diminuição da diastólica.
Ação em β1.
	Aumento da força de contração.
Ação em β1.
	Relaxamento de musculatura lisa.
Ação em β2.
	Noradrenalina
	Aumenta a pressão sistólica e diastólica.
Ação em β1.
	Diminui a força de contração.
Ação em α1.
	Vasoconstrição.
Ação em α1 e α2.
	Isoprenalina
	Aumenta pouco a pressão arterial sistólica, diminui muito a diastólica.
Ação em β1.
	Aumenta muito a força de contração.
Ação em β1.
	Relaxamento muito a musculatura lisa.
Ação em β2.
Principais efeitos da ativação de receptores adrenérgicos
	α1
	Vasoconstrição;
Secreção salivar;
Relaxamento de músculo liso gastrointestinal;
Contração de esfíncter;
Contração de outros músculos lisos;
Glicogenólise hepática.
	α2
	Diminuição da liberação de neurotransmissor (Noradrenalina e Acetilcolina);
Agregação plaquetária;
Contração de musculatura lisa vascular;
Diminuição da liberação de insulina.
	β1
	Aumento da força de contração cardíaca;
Aumento da frequência cardíaca;
Aumento da liberação de renina;
	β2
	Broncodilatação;
Vasodilatação;
Relaxamento músculo liso visceral;
Gliconeogênese e glicogenólise;
Tremor muscular essencial, tremor de Parkinson ou tremor de medo;
Aumento da liberação de Noradrenalina, assim como a angiotensina.
	β3
	Lipólise.
Classificação de agonistas adrenérgicos
Ação direta: são os seletivos e os não seletivos
Ação mista: tem ação nos dois tipos de receptores. (Adrenalina)
Ação indireta: atuam nos mecanismos de controle do neurotransmissor, por exemplo inibindo as enzimas de degradação ou inibindo a recaptação (cocaína) ou, ainda aumentando a liberação desses neurotransmissores (anfetaminas).
Mecanismo de ação dos agonistas adrenérgicos
Receptores α provocam vasoconstrição e aumento de cálcio intracelular e IP3.
Receptores β provocam vasodilatação, aumento de AMPc e ativação de PKA; No coração, aumenta a força de contração e a frequência cardíaca; Também provocam o aumento da glicemia porque aumentam o metabolismo de carboidratos no fígado.
Ações fisiofarmacológicas de agonista adrenérgicos
Musculatura lisa
Artérias, veias e arteríolas → vasoconstrição (α1), aumento de pressão arterial e de resistência periférica; leito coronariano, cerebral e pulmonar pouco afetados
Vaso musculatura esquelética → vasodilatação (β2 + NO)
Brônquios → broncodilatação (β2) → aumento de AMPc, diminuição da concentração de cálcio intracelular
Útero → relaxamento (β2)
TGI → diminuição da motilidade (α2 pré-sináptico menos liberação de acetilcolina; diminuição de AMPc, aumento de K+; α1, β); contração de esfíncter (α1) 
Ducto deferente, cápsula esplênica → contração (α1)
Resposta trófica → vasos, próstata e outros (α1 + fator de crescimento)
Terminações nervosas
Aumento da liberação de transmissor adrenérgico e colinérgico (α2 pré-sináptico)
Aumento da liberação de transmissor adrenérgico (β2 pré-sináptico)
Coração
Efeito inotrópico e cronotrópico positivos (β1)
Aumento da frequência cardíaca, da força de contração levando ao aumento do débito cardíaco e consumo de O2
Aumento da dose provoca arritmias, fibrilação ventricular
Hipertrofia cardíaca por ação de α1 + fator de crescimento
Metabolismo
Efeito global: mobiliza reservas de glicogênio e gordura para suprir a demanda energética 
Metabolismo de CH no fígado e músculos (β2, α1)
Diminuição do potássio plasmático (β2)
Estimulação da lipólise (β3)
Diminuição de secreção de insulina (α2)
Inibição da produção de leptina no tec. adiposo (β)
Outros efeitos
Músculo esquelético: aumento da força de contração de fibras rápidas e diminuição da força de contração de fibras lentas (β2 + prot. contráteis)
Tremor acentuado provocam aumento de disparos do fuso muscular, altera cinética de contração; Instabilidade no controle reflexo de contração
Alteração da expressão de proteínas do retículo sarcoplasmático (aumento da velocidade e força de contração muscular) – clembuterol 
Inibição da liberação de histamina por ação de β2
Inibição da proliferação de linfócitos, destruição celular e produção de muitas citocinas (β2)
Agregação plaquetária (α2)
Agonista adrenérgicos
Agonistas não seletivos (α e β): Noradrenalina e Adrenalina
Agonista β não seletivo (β1 e β2): Isoprenalina
Agonista β1-seletivo: Dobutamina
Agonista β2-seletivo: são os broncodilatadores inaladores. As diferenças são as farmacocinéticas. Salbutamol (Albuterol), Terbutalina, Fenoterol, Salmeterol (mais seletivo), Formoterol, Indacaterol, Ritodrina (feita para relaxamento de musculatura uterina em casos de ameaça de aborto, mas não é muito usada com esse fim), Clembuterol (de uso veterinário, usado de forma ilegal por humanos para estimular musculatura esquelética)
Agonista α1-seletivo: Fenilefrina
Agonista α2-seletivo: Clonidina, Apraclonidina
Usos terapêuticos de agonistas adrenérgicos
Sistema cardiovascular:
Parada cardíaca: adrenalina
Choque cardiogênico: dobutamina (agonista β1) ou dopamina.
Bloqueio cardíaco: os agonistas β (por exemplo, Isoprenalina) podem ser usados temporariamente, enquanto o marca-passo elétrico está sendo providenciado.
Choque anafilático (hipersensibilidade aguda): a adrenalina constitui tratamento de primeira linha. Tem ação em α1 aumentando a frequência cardíaca e relaxa os brônquios.
Sistema respiratório:
Asma: agonistas seletivos de β2. (salbutamol, terbutalina, salmeterol e formoterol).
Descongestão nasal: gotas contendo oximetazolina ou efedrina para uso em curto prazo.
Outras indicação:
A adrenalina pode ser usada para prolongar a ação de anestésicos locais. A adrenalina faz vasoconstrição local, diminui o fluxo sanguíneo local (o que diminui o sangramento) e impede a dispersão do anestésico, ou seja, concentra o anestésico no local da intervenção (seja dentária até pequenas cirurgias)
Inibição do trabalho de parto prematuro (salbutamol, ritodrina)
Outras indicações para agonistas α2 (por exemplo, clonidina): incluem hipertensão, rubores da menopausa, redução da pressão intra-ocular e profilaxia da enxaqueca, suspensão de vícios.
Efeitos indesejáveis
Arritmias, tremores
Taquicardia
Angina (com Doença arterial coronariana – DAC)
Bradicardia, sedação (ação de α2 no SNC)
Altas doses provocam hemorragia cerebral, aumento exagerado da pressão arterial podendo levar ao AVE.
02/04/2014
FARMACOLOGIA DOS ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS
São os fármacos que bloqueiam a ação dos neurotransmissoresadrenérgicos (noradrenalina e adrenalina). Pode ser de receptor α e β, da célula pré e da célula pós dependendo da especificidade do fármaco.
Principais efeitos da ATIVAÇÃO de receptores adrenérgicos
	α1
	Vasoconstrição;
Secreção salivar;
Relaxamento de músculo liso gastrointestinal;
Contração de esfíncter;
Contração de outros músculos lisos;
Glicogenólise hepática.
	α2
	Diminuição da liberação de neurotransmissor (Noradrenalina e Acetilcolina);
Agregação plaquetária;
Contração de musculatura lisa vascular;
Diminuição da liberação de insulina.
	β1
	Aumento da força de contração cardíaca;
Aumento da frequência cardíaca;
Aumento da liberação de renina;
	β2
	Broncodilatação;
Vasodilatação;
Relaxamento músculo liso visceral;
Gliconeogênese e glicogenólise;
Tremor muscular essencial, tremor de Parkinson ou tremor de medo;
Aumento da liberação de Noradrenalina, assim como a angiotensina.
A noradrenalina não tem afinidade por esse tipo de receptor.
	β3
	Lipólise.
Obs.: O propranolol não é um medicamento não-seletivo, não distingue receptores β1 e β2. É antagonista de dois tipos de receptores. Surgiu em 1955 e foi um dos prmeiros medicamentos antagonista β-seletivos.
 Yohimbina é um antagonista α2-seletivo que aumenta a liberação de noradrenalina e adrenalina e é usado na veterinária com o intuito de reverter a anestesia. Quando se quer que o animal acorde rápido da anestesia, usa-se esse fármaco para aumentar a liberação de noradrenalina e da adrenalina e reverter o quadro anestésico.
Classificação de antagonistas adrenérgicos
Os antagonistas α são α1 ou α2-seletivos ou não-seletivos
Os antagonistas β são não-seletivos (1ª geração), β1-seletivo (2ª geração) e não-seletivos e β1-seletivo de 3ª geração. Esses de 3ª geração apresentam um efeito adicional de vasodilatação, ou seja, potencializam a vasodilatação que já ocorre normalmente.
Antagonistas α-adrenérgicos
Fentolamina: não-seletivo. Bloqueia α1 nos vasos provocando intensa vasodilatação periférica, diminui a resistência periférica. Bloqueia α2 e impede a modulação da liberação de neurotransmissor. A noradrenalina age no β1 cardíaco provocando taquicardia.
Prazosina: seletivo pra α1. Então bloqueia α1, mas não bloqueia α2. Pode causar taquicardia num primeiro momento, mas não é intenso porque não inibe a modulação da liberação de neurotransmissor. Promove vasodilatação, por isso, os médicos devem aconselhar o uso do medicamento na hora de deitar, uma vez que a vasodilatação periférica pode fazer o indivíduo desmaiar num primeiro momento, quando ainda não está acostumado com esse efeito. Sofre efeito de primeira passagem e diminui LDL.
Usos terapêuticos dos antagonistas α-adrenérgicos
Hipertensão: antagonistas α1-seletivos. A prazosina é de ação curta. As drogas ´referidas apresentam ação mais longa (doxazosina e terazosina) e são usadas isoladamente na hipertensão leve ou em combinação com outros fármacos.
Hipertrofia prostática benigna: usa-se tansulosina que é um antagonista seletivo dos receptores α1A.
Feocromocitoma: usa-se a fenoxibenzamina em associação com um antagonista dos receptores β1 na preparação para cirurgia.
Antagonistas β-adrenérgicos
Previnem o efeito das catecolaminas em β
Úteis nas disfunções cardiovasculares
Efeito depende do tônus simpático, ou seja, alguns antagonistas β têm efeito agonista parcial (tem atividade simpática intrínseca). Se o indivíduo está com adrenalina aumentada, age como antagonista. Se o indivíduo está em repouso, não é um paciente hipertenso, o fármaco age como agonista parcial. O propranolol não é agonista parcial, mas o pindolol tem esse efeito.
Propranolol é o protótipo do grupo (antagonista puro, β -não seletivo)
Outros se distinguem por:
Seletividade;
Atividade simpática intrínseca;
Propriedades farmacocinéticas;
Atividade estabilizadora de membrana: o propranolol tem a propriedade de estabilizar a eletroquímica e eletrofisiologia de membrana o que reduz a arritmia cardíaca. Se além de reduzir a frequência cardíaca eu quero reduzir a arritmia, então eu uso uma dose um pouco maior de propranolol. Se a dose normal é 80 mg/ml, pode-se usar 120 mg/ml.
Propriedades vasodilatadoras.
Propriedades farmacológicas dos β-bloqueadores
Cardiovasculares:
Diminui força de contração cardíaca, 
Diminui frequência cardíaca
Diminui consumo de O2: importante no momento da angina (é uma dor que provoca medo, costuma deixar o paciente imóvel, assustado e que dura poucos segundos) e do infarto podendo levar a diminuição do débito cardíaco. O débito cardíaco aumenta a resistência periférica inicial e a administração crônica leva a uma resistência periférica nula ou reduzida. 
Reduz a condução átrio-ventricular, os anti-arrítmicos aumentam o período refratário da célula cardíaca em que entra potássio fazendo hiperpolarização e preparando a célula para a nova despolarização e disparo de potencial de ação, reduz despolarização espontânea ectópica em altas doses
Efeito anti-hipertensivo adicional:
Reduz renina: reduz a volemia
Bloqueia β2 pré-sináptico
Reduz tônus simpático por ação central
Vasodilatação (3ª geração)
PERGUNTA DE PROVA: Por que o propranolol é usado na hipertensão?
Propranolol é um bloqueador-beta adrenérgico não-seletivo usado principalmente no tratamento da hipertensão. Foi o primeiro beta bloqueador de sucesso desenvolvido.
Farmacocinética: O Propranolol é muito lipossolúvel, em consequência é absorvido (90%) quase que completamente, pelo trato gastrintestinal, apresentando maior absorção quando ingerido juntamente com alimentos. Apresenta alta ligação às proteínas plasmáticas. O Propranolol pode reduzir significativamente sua taxa de eliminação, através de redução do débito cardíaco e fluxo sanguíneo hepático, principalmente em pacientes com disfunção ventricular esquerda.
Mecanismo de Ação: O Propranolol compete especificamente com agentes estimulantes de receptores b-adrenérgicos, pelos sítios receptores disponíveis. Quando o acesso aos sítios receptores b-adrenérgicos é bloqueado pelo Propranolol as respostas cronotrópicas, inotrópicas, e vasodilatadora do estímulo b-adrenérgico são proporcionalmente diminuídas. O mecanismo de efeito anti-hipertensivo do Propranolol, não está totalmente elucidado. Entre os fatores que podem estar envolvidos, contribuindo para a ação anti-hipertensiva, estão: a diminuição do débito cardíaco, inibição da secreção de renina pelos rins e a diminuição do tônus simpático, provenientes dos centros vasomotores do cérebro. Na angina, o Propanolol geralmente reduz a necessidade de oxigênio do coração, impedindo o aumento da frequência cardíaca induzida pelas catecolaminas, reduzindo a pressão arterial sistólica e o ritmo cardíaco.
Pulmão:
Broncoconstrição
Bloqueio da inibição da degranulação de mastócitos (menos importante)
Musculatura esquelética:
Reduz fluxo sanguíneo fazendo com que o indivíduo sinta-se cansado e diminua seu rendimento físico.
Reduz força de contração da fibra muscular
Reduz tremor
Reduz metabolismo de glicose e lipólise, aumenta K+ (no sangue)
Efeitos metabólicos (propranolol e não seletivo):
Bloqueio da mobilização da glicose
Mascara sintomas da hipoglicemia tornando-se perigoso para diabéticos que percebem a hipoglicemia pela agitação, taquicardia e tremores bloqueados pelos β-bloqueadores.
Reduz liberação de ácidos graxos levando a diminuição de HDL (colesterol bom), aumento de LDL (colesterol ruim) e aumento de triglicerídeos. Prejudica o controle do colesterol.
Obs.: O propranolol é o mais lipossolúvel, ou seja, capaz de atravessar a barreira hematoencefálica provocando efeito importante no SNC. Por isso é usado no tratamento de enxaquecas
 Quando o medicamento é lipossolúvel, é melhor tomar junto com a refeição, que é a hora que se ingere gordura. O medicamento se mistura com a gordura do alimento e é melhor absorvido.
Ações adicionais de β-bloqueadores de 3ª geração
Aumenta a vasodilatação que diminui a frequência cardíaca.Usados no tratamento de hipertensão.
O carvedilol diminui a resistência periférica, reduz o cálcio e é antioxidante. Faz vasodilatação, reduz frequência cardíaca e força de contração da fibra.
Obs.: Se o paciente está com descontrole cardíaco, primeiro estabiliza a atividade cardíaca com dobutamina e depois administra carvedilol para a hipertensão. Ora, se o paciente está com descontrole cardíaco e o carvedilol faz vasodilatação a administração primeira desse medicamento pode provocar desmaio e parada cardíaca do paciente.
Usos terapêuticos dos β-bloqueadores
Sistema cardiovascular: 
Contra hipertensão, angina e após infarto do miocárdio (proteção contra arritmias e reinfartos)
Insuficiência cardíaca
Se essa insuficiência for clinicamente estável os β-bloqueadores prolongam a sobrevida do paciente até que chegue o marca-passo.
Outros usos:
No glaucoma usa-se timolol em gotas oftalmológicas.
Usado em tireotoxicoses como adjuvante para tratamento definitivo (por exemplo, em pré-operatórios).
Em estados de ansiedade para controlar os sintomas somáticos associados com a hiperatividade simpática (palpitações e tremores)
Profilaxia para enxaqueca e hipertensão portal.
Tremor essencial benigno (distúrbio hereditário).
Efeitos indesejáveis de β-bloqueadores
Bradicardia: principalmente em idosos. Nesses pacientes indica-se os β-bloqueadores agonistas parciais.
Hipotensão
Broncoespasmo
Hipoglicemia
Indisposição
Dislipidemia
Distúrbios do sono, bem como alucinações
Distúrbios visuais
Depressão
Perda temporária da memória.
FARMACOLOGIA DA DOR E INFLAMAÇÃO: ANALGÉSICOS, ANTIPIRÉTICOS, ANTINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS (AINEs)
Os AINEs são aqueles antinflamatórios mais comuns (não precisam de receitas médicas pra comprar) que atuam na dor. A dor é sintoma comum de muitos quadros clínicos e razão frequente da procura de auxílio médico. Mas junto com a dor, temos que considerar o psicológico, o emocional e a nocicepção que influenciam na percepção da dor. Ou seja, a percepção da dor é variável e influenciada por vários de fatores.Conceito da dor: “Experiência sensorial e emocional desagradável, relacionada com lesão tecidual real ou potencial, ou descrita em termo deste tipo de dano.” (International Association for the Study of Pain)
Nocicepção: refere-se a atividade do sistema nervoso aferente induzida por estímulos nocivos, tanto exógenos (mecânico, físico, químico, biológicos) quanto endógenos (inflamação, isquemia, aumenta peristaltismo).
1/3 da população experimenta dor que requer atenção médica e determina incapacitação total ou parcial.
Critérios de classificação da dor
	Temporal
	Aguda: inflamação com ou sem infecção, espástica, isquêmica.
	
	Crônica: o paciente não consegue definir bem onde é a dor. A etiologia é menos conhecida. Pode ser dor ou depressão.
	Fisiopatológico
	Orgânica: causa conhecida, bem descrita
	
	Psicogênica: sem causa conhecida, pouco definida, não responde à analgésicos convencionais
	Topográfico
	Localizada e generalizada
	
	Tegumentar (pele, ossos, músculos) e visceral
	Intensidade
	Leve: preferencialmente AINEs
	
	Moderada (ou leve não responsiva): AINEs + Opióides
	
	Intensa (ou moderada não responsiva): Opióides
	Dor neuropática
	Dor intensa por lesões do SNC ou periférico, associado a disestesias.
Antinflamatórios não-esteroidais (AINEs)
Existem mais de 50 AINEs diferentes no mercado. Estão entre os agentes terapêuticos mais utilizados no mundo inteiro 
Ações farmacológicas: antinflamatórios, analgésicos, antipiréticos (para febres).
Mecanismo da dor
Os nociceptores polimoidais recebem o estímulo mecânico, térmico e químico. Quando há uma lesão tecidual, o nociceptor ativa uma cascata intracelular aumentando os mediadores de inflamação que sensibilizam os nociceptores. A cascatas intracelular aumenta, principalmente, prostaglandinas que provocam a hiperalgesia, ou seja, diminui o limiar da dor tornando-o mais perceptível. A sensibilização das fibras dos nociceptores somado a prostaglandinas como bradicinina e histamina, conduzem o estímulo doloroso (quando ultrapassa o limiar da dor) até o hipotálamo.
Reação inflamatória
Respostas inatas e adaptativas do Sistema Imunológico liberando mais mediadores inflamatórios (ativa fosfolipase A2 que atua sobre os fosfolipídeos da membrana para liberar o ácido aracdônico, que sofre ação de enzimas (lipo-oxigenases e ciclo-oxigenases – COX1 E COX2) para transformá-lo em mediadores inflamatórios), principalmente prostaglandinas que amplificam a resposta imunológica. Quando a enzima que atuou sobre o ácido aracdônico é COX1 ou COX2, gera prostaglandina e tromboxano. Quando a enzima é a lipo-oxigenase gera leucotrienos.
Quando tem atuação de AINEs, ocorre a inibição de COX1 e 2 e não as prostaglandinas não são mais produzidas. Esse mecanismo de ação é irreversível no AAS e reversível nos outros AINEs, ou seja, o AAS é um medicamento de efeito irreversível. Os AINEs diminuem a dor porque as prostaglandinas estão relacionadas aos sintomas da resposta inflamatória (dor, rubor, calor e edema). Se eles inibem a via de produção de prostaglandinas, então inibem a dor.
O indivíduo que é asmático deve tomar cuidado com os AINEs porque a inibição da produção de prostaglandinas intensifica a via de produção de leucotrienos, que podem fazer broncoconstrição.
Principais ações do eicosanoides
Prostaglandinas (PGE2):
Receptores EP1: contração do músculo liso brônquico e gastrintestinal
Receptores EP2: broncodilatação, vasodilatação, estimulação da secreção de líquido intestinal e relaxamento do músculo liso gastrintestinal
Receptores EP3: inibição da secreção gástrica e aumento de muco e NaHCO3, contração do músculo liso intestinal, inibição da lipólise, inibição da liberação de neurotransmissores autonômicos e estimulação da contração do útero grávido humano. 
Prostaciclinas (PGI2): Inibição da agregação plaquetária; Vasodilatação; Liberação de renina; Natriurese através de efeitos sobre a reabsorção tubular de Na+ e antiagregação plaquetária (ação de COX2).
Tromboxano (TXA2): Vasoconstrição; Agregação plaquetária (ação COX1); Broncoconstrição 
Prostaglandinas (PGF2α): Contração do miométrio nos seres humanos; Luteólise (bovinos) Broncoconstrição (gatos e cães)
Prostaglandinas (PGD2): Vasodilatação; Inibição da agregação plaquetária; Relaxamento uterino; Relaxamento do músculo gastrointestinal; Modificação da liberação nos hormônios hipotalâmicos/hipofisários.
Efeito antipirético
Resposta inflamatória ativa macrófago que produz IL-1 promovendo aumento de prostaglandina agindo no hipotálamo. Isso aumenta o set de temperatura no SNC causando a febre. Os AINEs impedem a produção de prostaglandina, o que retoma o equilíbrio de temperatura do corpo.
Principais antipiréticos
Aspirina: efeito no trato gastrointestinal mesmo em dose terapêutica. Contraindicada na pediatria porque o ácido acetilsalisílico causa uma síndrome com efeitos de hidrocefalia se combinado com infecção viral.
Dipirona: provoca agranulocitose em altas doses ou se usado com frequência. A agranulocitose é a depressão da medula óssea na produção de granulócitos.
Paracetamol: efeito hepatotóxico em altas doses ou com frequência. É o menos potente, mas tem menos efeitos indesejáveis. Não tem ação antinflamatória, só antipirética e analgésica.
Efeito analgésico
Qualquer lesão produz prostaglandina e prostaciclina que fazem a sensibilização de nociceptores para sofrerem ação de bradicinina, por exemplo e levar a informação sensorial para o hipotálamo. Os AINEs impedem a produção das prostaciclinas e prostaglandinas impedindo a sensibilização dos nociceptores resultando no efeito analgésico.
São usados em combinação com opióides para diminuir a dor do pós-operatório.
Tem efeito de alívio de cefaleia por reduzir o efeito vasodilatador das prostaglandinas sobre os vasos cerebrais.
Efeito antinflamatório
Redução dos produtos da ação da ciclo-oxigenase que atuam sobre