farmacologia do SNC

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KATLEEM SOUSA- MED 5-ASE 15- FARMACOLOGIA
ROTEIRO 1
Os fármacos que possuem ação no sistema nervoso central (SNC) podem ser classificados como excitatório ou inibitório. Porem, essa classificação mistura patologias e pode gerar confusão, dessa forma, a melhor classificação é: 
*drogação
Cada classe tem sua própria classificação são de acordo com o mecanismo de ação:
1. classificar a classe dos antipsicótico e antimaníacos
2. pesquisar e compreender o mecanismo de ação, farmacocinética, reações adversas da:
Clorpromazina
Mecanismo de ação: é um antipsicótico de baixa potencia com uma incidência moderada de efeitos anticolinérgicos e extrapiramidais e com uma alta incidência de sedação e efeitos cardiovasculares. Bloqueia impulsos gerados pela dopamina nas sinapses, parecendo ser esse o mecanismo antipsicótico.
Farmacocinética: rapidamente absorvido por via oral e a sua disponibilidade relativa por via intramuscular é 50%. Boa difusão em todos os tecidos, se ligando fortemente as proteínas (90%). Meia vida plasmática curta, eliminação longa ( 4 semanas ou mais). Sofre metabolismo de primeira passagem no TGI e intensa metabolização hepática, com formação de metabólicos tanto ativos como inativos, com reciclagem entero-hepatica. Excreção: urina e fezes.
Reações: Reação muito comum (> 1/10): Distúrbios do metabolismo e nutrição: ganho de peso. Distúrbios do sistema nervoso: sedação, sonolência, síndrome extrapiramidal, que melhora com a administração de antiparkinsonianos anticolinérgicos, efeitos atropínicos. Distúrbios vasculares: hipotensão ortostática. Distúrbios musculares: discinesias tardias que podem ser observadas, assim como para todos os neurolépticos, durante tratamentos prolongados (nestes casos os antiparkinsonianos não agem ou podem piorar o quadro). Reação comum (>1/100 e ≤ 1/10): Distúrbios do coração: prolongamento do intervalo QT. Distúrbios do sistema nervoso: convulsões. Distúrbios endócrinos: hiperprolactinemia e amenorreia Distúrbios do metabolismo e nutrição: intolerância à glicose
clorprotixeno
Também inibidor de D2: típico, neuroléptico que pertence ao grupo dos tioxantenos.
Via oral
olanzapina
Mecanismo de ação: anatagonista de receptores 5HT, dopaminérgicos e colinérgicos. Embora com mais afinidade ao receptor da serotonina 5HT2. Reduziu seletivamente a ativação de neurônios dopaminérgicos mesolimbicos (A10) enquanto teve pouco efeito nos vias estriatais (A9) envolvidas na função motora. 
Uso: Olanzapina é indicado para o tratamento agudo e de manutenção da esquizofrenia e outros transtornos mentais (psicoses), nos quais sintomas positivos (exemplo: delírios, alucinações, alterações de pensamento, hostilidade e desconfiança) e/ou sintomas negativos (exemplo: afeto diminuído, isolamento emocional/social e pobreza de linguagem) são proeminentes. Olanzapina alivia também os sintomas afetivos secundários na esquizofrenia e os transtornos relacionados.
Olanzapina é eficaz na manutenção da melhora clínica durante o tratamento contínuo nos pacientes que responderam ao tratamento inicial. Olanzapina, em monoterapia ou em combinação com lítio ou valproato, é indicado para o tratamento de episódios de mania aguda ou mistos do transtorno bipolar, com ou sem sintomas psicóticos e com ou sem ciclagem rápida. Olanzapina é indicado para prolongar o tempo entre os episódios e reduzir as taxas de recorrência dos episódios de mania, mistos ou depressivos no transtorno bipolar.
Farmacocinética: boa absorção oral, atingindo máxima concentração plasmática dentro de 5 a 8 horas. A absprção não é afetada por alimentos. É metabolizada no fígado pelas vias conjugativas e oxidativa. O maior metabólico circulante é o 10-N-glucoronida, que não ultrapassa a barreira do SNC. Meia vida média de 33 horas, se liga amplamente as proteínas plasmáticas e é excretada pela urina.
Reação adversa: mais comuns- ganho de peso, hipotensão ortostática, sonolência, aumento da prolactina, aumento do colesterol total, triglicérides e glicose. 
Reção comum- astenia, febre, fadiga, constiparção, boca seca, aumento de apetite, edema periférico, artralgia, tontura. 
Não pode ser usado em idosos com psicose associado a demência. 
quetiapina
Faz parte da classe dos dibenzepina, a é indicado para o tratamento da esquizofrenia, como monoterapia ou adjuvante no tratamento dos episódios de mania associados ao transtorno afetivo bipolar, dos episódios de depressão associados ao transtorno afetivo bipolar, no tratamento de manutenção do transtorno afetivo bipolar I (episódios maníaco, misto ou depressivo) em combinação com os estabilizadores de humor lítio ou valproato, e como monoterapia no tratamento de manutenção no transtorno afetivo bipolar (episódios de mania, mistos e depressivos).
Mecanismo de ação:
A quetiapina é um agente antipsicótico atípico. A quetiapina e seu metabólito ativo no plasma humano, a norquetiapina, interagem com ampla gama de receptores de neurotransmissores. A quetiapina e a norquetiapina exibem afinidade pelos receptores de serotonina (5HT2) e pelos receptores de dopamina D1 e D2 no cérebro. Acredita-se que esta combinação de antagonismo ao receptor com alta seletividade para receptores 5HT2 em relação ao receptor de dopamina D2 é o que contribui para as propriedades antipsicóticas clínicas e reduz a suscetibilidade aos efeitos colaterais extrapiramidais (EPS) da quetiapina em comparação com os antipsicóticos típicos. A quetiapina não possui afinidade pelo transportador de norepinefrina (NET) e tem baixa afinidade pelo receptor de serotonina 5HT1A, enquanto a norquetiapina tem alta afinidade por ambos. A inibição do NET e a ação agonista parcial do receptor 5HT1A pela norquetiapina podem contribuir para a eficácia terapêutica do Aebol (hemifumarato de quetiapina) como um antidepressivo A quetiapina e a norquetiapina têm também alta afinidade pelos receptores histamínicos e alfa1-adrenérgicos, e afinidade moderada pelos receptores alfa2- adrenérgicos. A quetiapina também possui baixa afinidade pelos receptores muscarínicos enquanto que a norquetiapina tem afinidade moderada à alta por vários subtipos de receptores muscarínicos, o que pode esclarecer os efeitos anticolinérgicos (muscarínicos).
Farmacocinética:
Bem absorvida por VO, extensamente metabolizada, não é afetada por alimentos. Amplamente ligada as proteínas plasmáticas. Meia vida de 7 a 12 horas, excretada pela urina e fezes.
Reação adversa:
(ocorre em 10% ou mais dos pacientes que utilizam este medicamento): boca seca, sintomas de descontinuação (isto é, que surgem após a retirada abrupta do medicamento, como por exemplo: insônia, náusea, cefaleia, diarreia, vômito, tontura e irritabilidade), elevações dos níveis de triglicérides séricos, elevações do colesterol total, diminuição de HDL colesterol, ganho de peso, tontura, sonolência, diminuição da contagem de uma proteína do sangue chamada hemoglobina e sintomas extrapiramidais.
risperidona
Mecanismo de ação: A risperidona é um antagonista seletivo das monoaminas cerebrais, com propriedades únicas. Ela tem uma alta afinidade pelos receptores serotoninérgicos 5-HT2 e dopaminérgicos D2. A risperidona liga-se igualmente aos receptores alfa-1 adrenérgicos e, com menor afinidade, aos receptores histaminérgicos H1 e adrenérgicos alfa2. A risperidona não tem afinidade pelos receptores colinérgicos. Apesar de a risperidona ser um antagonista D2 potente, o que é considerado como ação responsável pela melhora dos sintomas positivos da esquizofrenia, o seu efeito depressor da atividade motora e indutor de catalepsia é menos potente do que os neurolépticos clássicos. O antagonismo balanceado serotoninérgico e dopaminérgico central pode reduzir a possibilidade de desenvolver efeitos extrapiramidais e estende a atividade terapêutica sobre os sintomas negativos e afetivos da esquizofrenia.
Farmacodinâmica: VO, pico de concentração em 1 ou 2 horas. Não alterada por alimentos. Amplamente distribuida, se liga as proteínas plasmáticas. Uma semana após a administração70 % da dose é excretada na urina, e o restante nas fezes.
Metabolizada pela CYP2D6 em 9-hidroxi-risperidona. Meia vida de 3 horas. 
Reações adversas: hipotensão ortostática, leucopenia, neutropenia, agrunulocitose, tromboelismo venoso, discinesia tardia, sintomas extrapiramidais, síndrome neuroléptica maligna, hiperglicemia, ganho de peso.
3.sobre o litio (antimaniaco e estabilizador de humor): mecanismo de ação, farmacocinética, RAMS e indicações.
Mecanismo de ação: o lítio inibe diretamente duas vias de transdução de sinais. Ele suprime a sinalização do inositol pela depleção do inositol intracelular e tambem inibe o glicogênio sintase cinase-3 (GSK-3), uma proteinocinase multifuncional. A GSK-3 é um componente de diversas vias de sinalização intracelular. Incluem a via de sinalização da insulina/fator de crescimento insulino-simile, o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e a via WNT. Todas levam a inibição da GSK-3. A GSK-3 FOSFORILA A B-catenina, resultando em interação com os fatores de transcrição. As vias que são facilitadas dessa maneira modulam o metabolismo energético, proporcionam neuroproteção e aumentam a neuroplasticidade.
Estudos da enzima proliloligopeptidase e do transportador de moiositol de sódio sustentam o mecanismo de depleção do inositol para a ação de estabilização do humor. O ácido valproico pode reduzir indiretamente a atividade da GSK-3 e tem a capacidade de supraregular a expressão genica por meio da inibição da histona desacetilase. O acido valproico tambem inibe a sinalização do inositol por mecanimo de depleção do inositol. Não há evidencia de inibição de GSK-3 pela carbamazepina, um segundo estabilizador de humor antiepilétptico. Em constraste, esse fármaco altera a morfologia neuronal por mecanismo de depleção do inositol, conforme observado com lítio e acido valproico. Os estabilizadores de humor tambem tem efeitos indiretos sobre os neurotransmissores e sua liberação.
Farmacocinética: absorção completa em 6-8 horas, níveis plasmáticos máximos em 30 minutos a 2 horas. Distribuição total, com entrada lenta intracelular. Nenhuma ligação com proteínas. Metabolismo nenhum. Excreção toda na urina. A depuração do lítio é de cerca 20 % da creatinina, meia vida de 20 horas. 
Efeitos adversos e complicações:
Tremores, coreoatetose, hiperatividade motora, ataxia, disartria e afasia. Confusão mental ou isolamento. Diminuição da função da tireoide, diabetes insipido nefrogenico e outros efeitos renais. Edema e ganho de peso.
Indicações: 
Transtorno afetivo bipolar: já foi o preferido nesse tratamento ,sobretudo na fase maníaca. Outros fármacos o substituíram por causa do seu inicio lento, com frequência suplementado por uso concomitante de faramcos antipsicóticos ou benxodiazepinicos potentes em episodio de mania grave. Uma vez controlada a mania, o fármaco antipsicótico pode ser interrompico, e os benzodiazepínicos e o lítio continuados na terapia de manutenção.
Usado tambem na fase depressiva do transtorno maníaco-depressivo concomitante com fármaco antidepressivo.
Diferente dos fármacos antipsicóticos ou antidepressivos, que exercem várias ações sobre o SNC, ou autônomo, o ion de lítio em concentração terapêutica é desprovido de efeitos bloqueadores autônomos e de ativação de sadação, embora possa produzir náusea e tremor. O mais importante é que seu uso profilático evita tanto a mania quanto a depressão.
Outras aplicações: a depressão endógena recorrente, transtorno esquizoafetivo, esquizofrenia se acombinado com antipsicótico e depressão unipolar.