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Guilherme de Matos Abe – Acadêmico de Medicina UFG 
Núcleo Universitário Cristão 
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Bioquímica – Medicina UFG 
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BIOQUÍMICA 
2º Período Medicina UFG 
Sumário 
DIAGNÓSTICO MOLECULAR ............................................................................................................... 6 
MÉTODOS DE BIOLOGIA MOLECULAR APLICADOS AO DIAGNÓSTICO CLÍNICO.......................................... 7 
PRINCÍPIOS DE DIAGNÓSTICO MOLECULAR ................................................................................................................ 7 
O PROCESSO BIOLÓGICO DETERMINA O MÉTODO DE DIAGNÓSTICO ............................................................................... 7 
A REVOLUÇÃO DA BIOLOGIA MOLECULAR................................................................................................................ 9 
TÉCNICAS BASEADAS EM ÁCIDOS NUCLEICOS ............................................................................................................. 9 
Técnicas de hibridização .......................................................................................................................... 10 
Técnicas baseadas no DNA ...................................................................................................................... 11 
Técnicas baseadas no RNA ...................................................................................................................... 13 
TÉCNICAS BASEADAS EM PROTEÍNAS...................................................................................................................... 13 
TECNOLOGIA DE DNA RECOMBINANTE ................................................................................................ 15 
 
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DIAGNÓSTICO MOLECULAR.................................................................................................................................. 15 
TESTE ELISA ......................................................................................................................................... 17 
SINALIZAÇÃO CELULAR .................................................................................................................... 18 
MECANISMOS DE TRANSDUÇÃO DE SINAL ASSOCIADOS À EXPRESSÃO.................................................. 19 
SINALIZAÇÃO CELULAR ........................................................................................................................................ 19 
RECEPTOR DE INSULINA – INDUÇÃO DA TRANSCRIÇÃO GÊNICA .................................................................................... 24 
REGULAÇÃO PELO CGMP ................................................................................................................................... 24 
CÁLCIO ............................................................................................................................................................ 25 
ENZIMAS REGULADAS PELO CAMP ....................................................................................................................... 25 
FOSFATIDIL-INOSITOL DERIVADOS ......................................................................................................................... 26 
TUMORES ........................................................................................................................................................ 26 
AÇÃO HORMONAL ............................................................................................................................................. 26 
APOPTOSE .......................................................................................................................................... 28 
DIVISÃO CELULAR ................................................................................................................................ 31 
PRINCIPAIS GRUPOS ........................................................................................................................................... 31 
VIAS DE TRANSDUÇÃO DE SINAL .......................................................................................................... 33 
ETAPAS DA VIA DE TRANSDUÇÃO DE SINAL .............................................................................................................. 33 
VIA DE TRANSDUÇÃO DE SINAL DA EPINEFRINA ................................................................................... 35 
FINALIZAÇÃO DO SINAL DA EPINEFRINA .................................................................................................................. 37 
VIA DE SINALIZAÇÃO DE FOSFOINOSITÓIS ............................................................................................ 40 
CÁLCIO E CALMODULINA ..................................................................................................................... 42 
Calmodulina ............................................................................................................................................. 43 
VIA DE TRANSDUÇÃO DE SINAL DA INSULINA ....................................................................................... 44 
AÇÃO SECUNDÁRIA DA INSULINA .......................................................................................................................... 46 
VIA DE TRANSDUÇÃO DE SINAL DO EGF ............................................................................................... 48 
PROPRIEDADES COMUNS ÀS VIAS DE SINALIZAÇÃO .............................................................................. 51 
SINALIZAÇÃO CRUZADA DA CÓLERA E PROTEÍNA G .............................................................................. 53 
APOPTOSE (MORTE CELULAR PROGRAMADA) ...................................................................................... 55 
Via intrínseca da apoptose ...................................................................................................................... 55 
Via extrínseca da apoptose ..................................................................................................................... 56 
Fator indutor de apoptose ....................................................................................................................... 56 
 
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CÂNCER E FINALIZAÇÃO DAS VIAS DE SINALIZAÇÃO .............................................................................. 57 
METABOLISMO ................................................................................................................................. 59 
INTRODUÇÃO AO METABOLISMO ........................................................................................................ 60 
CATABOLISMO E ANABOLISMO ............................................................................................................................. 62 
METABOLISMO ENERGÉTICO................................................................................................................................ 64 
CARBOIDRATOS................................................................................................................................ 66 
METABOLISMO DE CARBOIDRATOS ..................................................................................................... 67 
TRANSPORTADORES DE GLICOSE ........................................................................................................................... 67 
METABOLISMO DA GLICOSE .................................................................................................................................70 
GLICÓLISE ........................................................................................................................................... 73 
DETALHAMENTO DAS ETAPAS DA GLICÓLISE ............................................................................................................ 74 
VIAS ALIMENTADORAS DA GLICÓLISE ..................................................................................................................... 79 
Galactose ................................................................................................................................................. 80 
manose .................................................................................................................................................... 81 
Frutose ..................................................................................................................................................... 81 
Polissacarídeos e dissacarídeos ............................................................................................................... 83 
PIRUVATO ........................................................................................................................................... 85 
DESTINOS DO PIRUVATO ..................................................................................................................................... 85 
DESCARBOXILAÇÃO DO PIRUVATO EM ACETILCOENZIMA A ......................................................................................... 87 
CICLO DE KREBS................................................................................................................................... 89 
DETALHAMENTO DAS ETAPAS DO CICLO DE KREBS .................................................................................................... 89 
ANABOLISMO DOS INTERMEDIÁRIOS DO CICLO DE KREBS ........................................................................................... 92 
INTERAÇÃO DO CICLO DE KREBS COM OUTRAS VIAS .................................................................................................. 94 
REGULAÇÃO DO CICLO DE KREBS .......................................................................................................................... 95 
CADEIA TRANSPORTADORA DE ELÉTRONS ............................................................................................ 98 
LANÇADEIRAS DE COENZIMAS .............................................................................................................................. 99 
CONSTITUINTES DA CADEIA TRANSPORTADORA DE ELÉTRONS ................................................................................... 101 
DETALHAMENTO DA CADEIA TRANSPORTADORA DE ELÉTRONS .................................................................................. 103 
FOSFORILAÇÃO OXIDATIVA ................................................................................................................106 
REGULAÇÃO DA CADEIA TRANSPORTADORA DE ELÉTRONS/FOSFORILAÇÃO OXIDATIVA ................................................... 107 
Desacoplamento .................................................................................................................................... 108 
Verificação do comportamento da cadeia transportadora .................................................................. 110 
 
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SALDO DA RESPIRAÇÃO CELULAR ........................................................................................................112 
GLICONEOGÊNESE ..............................................................................................................................114 
GLICONEOGÊNESE A PARTIR DE PIRUVATO ............................................................................................................ 114 
Via principal ........................................................................................................................................... 115 
Via secundária ....................................................................................................................................... 117 
REGULAÇÃO DA GLICÓLISE/GLICONEOGÊNESE ....................................................................................................... 118 
VIA DAS PENTOSES FOSFATO ..............................................................................................................121 
DETALHAMENTO DAS ETAPAS ............................................................................................................................ 124 
Saldo da via das pentoses fosfato ......................................................................................................... 126 
FORMAÇÃO DE ESPÉCIES REATIVAS DE OXIGÊNIO.................................................................................................... 127 
METABOLISMO DO GLICOGÊNIO .........................................................................................................130 
ESTRUTURA DO GLICOGÊNIO .............................................................................................................................. 130 
DEGRADAÇÃO DE GLICOGÊNIO ........................................................................................................................... 131 
Glicogênio fosforilase ............................................................................................................................ 132 
SÍNTESE DE GLICOGÊNIO ................................................................................................................................... 133 
Efeito da insulina sobre o metabolismo do glicogênio .......................................................................... 134 
REGULAÇÃO DO METABOLISMO DO GLICOGÊNIO ................................................................................................... 135 
No fígado ............................................................................................................................................... 135 
No músculo ............................................................................................................................................ 135 
LIPÍDIOS ...........................................................................................................................................136 
DEGRADAÇÃO DE LIPÍDIOS .................................................................................................................137 
TRIACILGLICEROL ............................................................................................................................................. 137 
METABOLISMO ENERGÉTICO DE ÁCIDOS GRAXOS ................................................................................................... 139 
Detalhamento das etapas da beta-oxidação de ácidos graxos de número par de carbonos ............... 140 
Saldo da beta-oxidação de ácidos graxos ............................................................................................. 141 
FORMAÇÃO DE CORPOS CETÔNICOS .................................................................................................................... 141 
METABOLISMO DO ETANOL ................................................................................................................143 
SÍNTESE DE LIPÍDIOS ...........................................................................................................................144 
Detalhamento das etapas da síntese de ácidos graxos ........................................................................ 144 
Saldo da síntese de ácido palmítico ......................................................................................................145 
Regulação da síntese de ácidos graxos ................................................................................................. 145 
Modificações do ácido palmítico ........................................................................................................... 146 
SÍNTESE DE TRIACILGLICERÓIS............................................................................................................................. 147 
 
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METABOLISMO DO COLESTEROL .........................................................................................................148 
SÍNTESE DE COLESTEROL ................................................................................................................................... 150 
PROTEÍNAS ......................................................................................................................................152 
METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS ......................................................................................................153 
REMOÇÃO DO GRUPO AMINO DOS AMINOÁCIDOS.................................................................................................. 154 
CICLO DA UREIA .............................................................................................................................................. 155 
Balanço energético da bicicleta de Krebs .............................................................................................. 156 
DEGRADAÇÃO DA CADEIA CARBÔNICA ................................................................................................................. 156 
SÍNTESE DE AMINOÁCIDOS ................................................................................................................................ 157 
BIOSSÍNTESE A PARTIR DE AMINOÁCIDOS.............................................................................................................. 158 
REGULAÇÃO METABÓLICA ..............................................................................................................159 
REGULAÇÃO METABÓLICA ..................................................................................................................160 
NÍVEIS DE REGULAÇÃO ..................................................................................................................................... 160 
REGULAÇÃO DO METABOLISMO ENERGÉTICO DA GLICOSE ........................................................................................ 161 
REGULAÇÃO DA VIA DAS PENTOSES FOSFATO ........................................................................................................ 164 
 
 
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DIAGNÓSTICO 
MOLECULAR 
 
 
 
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Métodos de biologia molecular aplicados ao diagnóstico 
clínico 
Princípios de diagnóstico molecular 
• O diagnóstico molecular pode ter sua análise baseada tanto no DNA e RNA quanto 
em proteínas. A escolha por uma dessas biomoléculas deverá levar em conta a 
eficiência, a sensibilidade e os custos do método diagnóstico em questão. 
• O objetivo do diagnóstico molecular é identificar/analisar a expressão/presença de 
genes para fins diagnósticos, terapêuticos e biotecnológicos. 
• O processo de montagem de um diagnóstico molecular segue uma rota padrão, a 
saber: 
o Definição do organismo alvo (que pode ser bactéria, vírus, etc.); 
o Conhecimento do processo biológico e parasitológico do organismo alvo; 
o Desenvolvimento de processos de diagnóstico de ácidos nucleicos ou 
proteínas; 
o Desenvolvimento de processos de tratamento do resultado. 
• Os processos de tratamento do resultado são essenciais para a compreensão correta 
daquilo que está sendo analisado pelo método diagnóstico, para que não se incorra 
em erros de interpretação dos dados obtidos. 
o Ex.: não se pode associar a mera presença de um patógeno no organismo à 
sua capacidade de infecção nesse mesmo organismo. Por exemplo, por mais 
que um vírus seja detectado em um determinado organismo, não se pode 
afirmar que este sofrerá infecção, apenas baseando-se nessa detecção. Pode 
ser que o vírus esteja inócuo devido a erros em seu processo de transcrição, 
para os quais os vírus não têm meios de correção de erros, anulando, 
portanto, sua capacidade infecciosa (virulência). 
O processo biológico determina o método de diagnóstico 
• O conhecimento do processo biológico da maioria dos patógenos é basicamente o 
conhecimento de sua ação infecto-parasitária, permitindo que sejam estabelecidos 
meios adequados para sua detecção, quantificação, análise, etc. em organismos 
afetados. 
o Na maioria dos casos, a ação infecto-parasitária por patógenos segue o 
esquema: gene → proteína → infecção → colonização. 
 
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o O conhecimento do processo biológico é capaz de determinar aquilo que 
será essencial para que o método diagnóstico seja eficiente. Ex.: uma 
infecção viral normalmente se expressa no meio intracelular, portanto, 
métodos diagnósticos para esse vírus deverão ser capazes de transpor 
obstáculos como a membrana celular das células do organismo. 
• A detecção de proteínas frequentemente passa pelo uso de anticorpos marcados, 
como ocorre em testes como o ELISA. Anticorpos são proteínas produzidas por 
células de defesa dos organismos capazes de reconhecer proteínas de patógenos, 
dessa forma recrutando outras células para combatê-los. Com isso, a produção de 
anticorpos acaba sendo dependente do repertório genético do próprio organismo e 
da forma com que o patógeno expressa suas proteínas. 
o Nesse caso, entretanto, alguns obstáculos se interpõem: a produção de 
anticorpos específicos para a proteína patogênica pode não acontecer devido 
à insuficiência do repertório; ou essa produção pode acontecer em 
quantidade muito diminuta; ou o anticorpo produzido pode não ter interação 
suficientemente forte com a proteína patogênica. 
▪ Para superar estes obstáculos, os métodos de diagnóstico podem se 
valer de técnicas como: induzir a produção de anticorpos em outro 
organismo; ou induzir a maximização da produção de anticorpos no 
mesmo organismo; ou produzir anticorpos sintéticos. 
o Outro obstáculo seria o fato de que os vírus podem ter várias proteínas 
sendo expressas, mas o corpo pode produzir anticorpos contra apenas uma 
delas – favorecendo a ocorrência de testes falso-positivos no caso daquela 
proteína específica, para o qual o anticorpo foi produzido, estar ausente ou 
em mutação. 
▪ Organismos patogênicos, aliás, têm alta taxa de mutação, o que 
também é outro grande obstáculo à detecção de suas proteínas. 
• Para que um gene forme proteínas, as etapas são DNA → transcrição → tradução. 
Assim, os métodos de diagnóstico podem focar em uma dessas etapas, a depender 
do comportamento do patógeno. 
o Ex.: Durante a transcrição, ocorre a produção de RNA, por isso, uma das 
técnicas de diagnóstico é promover a transcrição reversa do RNA, 
produzindo um DNA complementar (cDNA) que possa ser replicado ou 
 
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traduzido para identificaro patógeno. Como ele foi produzido a partir de 
RNA, este cDNA não possui os íntrons, ou seja, a parte que não é expressa. 
o Microarray e leitura robotizada: em um painel eletrônico, são posicionadas 
moléculas de cDNA controle conhecidas em locais fixos. Depois, elas são 
hibridizadas com cDNA do organismo que se está experimentando, estando 
este cDNA experimental marcado com fluorescência. É aplicado laser sobre 
o painel, capaz de excitar os cDNA e torná-los fluorescentes. Assim, os 
cDNA que o organismo possuir estarão visíveis, e, como os locais de cada 
cDNA controle e conhecido são fixos, as proteínas deles derivadas serão 
conhecidas. 
A Revolução da Biologia Molecular 
• 1970: enzimas de restrição e Southern Blotting. Tornou possível digerir o DNA de 
maneira específica. 
• 1980: uso de sequências gênicas e clonagem. Tornou possível a hibridização do 
DNA para visualização. 
• 1990: inovação da PCR, vetores de expressão. Tornou possível a maximização do 
DNA com menos custos, a transferência de genes, e a identificação de bandas de 
DNA em técnicas como a RAPD. 
• 2000: técnicas automatizadas, kits e softwares de sequenciamento. Permitiu o 
sequenciamento de DNA a partir de pequenos fragmentos. 
• 2010: genômica e proteômica: estudo e análise de qualquer gene e suas interações. 
Permitiu o sequenciamento completo de DNA íntegro, o sequenciamento de DNA a 
partir do sequenciamento de proteína, e qualquer expressividade do DNA. 
Técnicas baseadas em ácidos nucleicos 
• Para o desenvolvimento de métodos de diagnóstico baseados em ácidos nucleicos, é 
preciso ter a informação acerca das sequências alvo do material genético que 
estejam relacionadas a doenças genéticas e patógenos: 
o Se a sequência alvo é DNA codante, ela é um gene, estando relacionada a 
íntrons e éxons. Este gene pode determinar a doença estando normal, 
alterado ou em mutação. 
o A sequência alvo também pode ser DNA não codante, nesse caso podendo 
ser pseudogenes, repetições tandem (VNTR), satélites, regiões 
controladoras, etc. 
 
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o Se a sequência alvo for um RNA, ela estará relacionada a eventos 
transcricionais e sinalização molecular. 
• Diferentemente de quando se usa proteínas, a detecção de ácidos nucleicos 
(especialmente DNA) durante a infecção permite a quantificação de patógenos com 
mais eficiência. Isso ocorre porque um único DNA circulante de um único 
patógeno pode produzir proteínas em larga escala, assim, a quantificação de 
proteínas não pode quantificar o patógeno. 
o Por outro lado, há exceções a essa regra, como é o caso das proteínas que 
são produzidas em menor escala e apenas em alguns momentos a depender 
da fase da infecção do patógeno. Nesses casos, a quantificação de proteína 
pode ser útil para a quantificação do patógeno. 
Técnicas de hibridização 
 
Figura 1: Esquematização do processo de hibridização do DNA a partir de duas amostras distintas. 
• Conforme visto anteriormente, a hibridização de ácidos nucleicos requer sondas 
moleculares formadas a partir de uma região do DNA molde, chamada template. 
Para isso, a sequência alvo a ser analisada não pode ser muito variável entre o 
organismo, sob o risco de incompatibilidade com as sondas já preparadas. 
• A similaridade ou não da sequência alvo com a sonda determinará temperaturas de 
melting semelhantes, que, nos processos de hibridização, são usualmente elevadas. 
Com isso, a hibridização pode ser usada para se detectar mutações na sequência de 
DNA. Neste processo, uma sequência normal de DNA é hibridizada com uma 
sonda e sua temperatura melting (estringência) é calculada. Depois, caso a sonda 
 
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seja hibridizada com uma sequência mutante de DNA, sua estringência será 
alterada. 
o Quanto menos variar a temperatura necessária para separar o resultante 
híbrido com o mutante, menor será o tamanho da mutação, ficando a 
estringência ainda a temperaturas elevadas. 
o Quanto mais variar a temperatura necessária para separar o resultante 
híbrido com o mutante, maior será o tamanho da mutação, ficando a 
estringência em baixas temperaturas. Isso é explicado porque a hibridização 
de uma sonda com um mutante fará com que menos pontes de hidrogênio 
sejam formadas. 
▪ Exemplo prático: uma DNA saudável tem temperatura melting de 
50°C. Ele sofreu uma mutação e essa temperatura passou a ser 48°C, 
ou seja, variou pouco, apenas 2°C. Isso significa que a mutação foi 
pequena e a estringência permaneceu elevada. Se ele sofrer uma 
mutação e esse temperatura passar a ser 30°C, ou seja, variar muito, 
de 20°C, isso significa que a mutação foi grande, e a estringência 
diminuiu. 
o Desta forma, o uso de sondas não é muito adequado para identificar 
pequenas alterações na DNA, estando a estringência do mutante muito 
próxima da estringência do normal. 
• Nas técnicas de hibridização, as sondas podem ser feitas a partir de DNA ou RNA. 
• A análise pode ser: 
o Direta, com a visualização direta dos genes, o que pode ser feito com gel 
PAGE ou agarose. Depende da singularidade e do tamanho da sequência. 
o Indireta, com sonda ou anelamento, ou marcação a frio ou a quente, em 
que só é possível visualizar usando algum outro artifício. 
Técnicas baseadas no DNA 
• Genes são melhores analisados pela técnica da PCR. 
o Genes de alto peso molecular podem ser analisados por cópia direta. É o 
caso de procariotos. É possível apenas analisar a presença, mas não 
quantificar. 
 
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o Genes de baixo peso molecular precisam ser analisados por cópia de regiões 
específicas como éxons. É possível tanto analisar a presença quanto 
quantificar. 
o A análise direta pode ser feita em gel PAGE ou agarose, dependendo do 
tamanho. Nesse caso vai requerer marcadores de massa molecular, para 
análise por comparação e pelo peso molecular. 
• Restrições: 
o Os genes (ou regiões) precisam ter sequências estáveis para cada cópia. 
o Os iniciadores precisam ser iguais ao template 
• Assim, técnicas baseadas em DNA podem ser aplicadas para avaliar as seguintes 
modificações sofridas pelo DNA: transição, transversão, translocação, inversão, 
inserção, deleção, duplicação e supressão. 
• As principais técnicas nesse caso são: 
o Análise de cariótipo: detecta a integridade e a presença de cromossomos. 
Podem ser detectadas doenças que mudam a contagem de cromossomos, 
como síndromes de Down, de Edwards, Klinefelter, etc. 
o Hibridação com sondas moleculares: 
▪ Técnica fish: combinação do teste do cariótipo com sondas de 
DNA. Podem ser detectadas alterações em cromossomos inteiros 
(como translocações) que causam doenças como a leucemia 
mieloide crônica, câncer pancreático e HPV. 
▪ RFLP: uso de enzimas de restrição com sondas de DNA. Podem ser 
detectadas regiões específicas de mutação do DNA, que guardam 
relação com a paternidade e com isoenzimas. 
o PCR com primers específicos: 
▪ PCR convencional 
▪ Nested-PCR 
▪ RFLP-PCR 
▪ LAMP-PCR: técnica quantitativa para avaliar a amplificação do 
cDNA. É utilizado um primer especial que permite a amplificação 
do cDNA sem que seja necessário variar a temperatura. 
o Testes de paternidade com VNTR rearranjados; 
o Testes de doenças com VNTR rearranjados. 
 
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o Banco genético: útil apenas para procariotos, cuja expressão diferencial do 
DNA é pouco diversa. Nos eucariotos, a expressão do DNA é muito 
diversa, inviabilizando a existência desse banco de genes. 
Técnicas baseadas no RNA 
• A análise de RNA é útil para analisar o estado metabólico imediato das células, 
podendo se fazer comparações temporais do RNA que aquela célula estará 
transcrevendo. 
• As principais técnicas são: 
o qPCR: uso da transcriptase reversa e de primers de RNA. É possível fazer 
tanto a detecção quanto a quantificação de vírus de RNA, por exemplo. 
o Macroarray e microarray: no macroarray, a membrana contém moléculas 
de RNA a serem hibridizadas no maior tamanho possível, devido à 
dificuldade técnica em fazer isso com ferramentas convencionais. No 
microarray, o uso do biochip permite a colocação de moléculas de RNA a 
serem hibridizadas nos menores locais possíveis, pois há precisão robótica 
do processo. 
o Banco de expressão: é mais eficiente do que um banco genético, pois ele 
irá listar apenas a parte efetivamente expressa do DNA. 
• Ex.: teste de viroses transmitidas pelo Aedes aegypti. Em um tubo de ensaio, 
existem primers para o cDNA dos vírus da dengue, chikungunya e zika. Colhe-se 
uma amostra do RNA do vírus que está infectando o paciente e produz-se o cDNA 
a partir de transcriptase reversa. Esse cDNA será então amplificado por PCR a 
partir do primer apropriado que está dentro do tubo de ensaio. Com o cDNA 
amplificado, podem ser usadas outras técnicas para identificar a qual vírus 
pertence. 
Técnicas baseadas em proteínas 
• São técnicas que possuem a vantagem de seus alvos serem mais abundantes do que 
os ácidos nucleicos. 
• Por mais que entre organismos de mesma espécie possuam proteínas cuja expressão 
deve ser idêntica, existem algumas proteínas que podem ser expressas de maneira 
diferencial (isoenzimas). Essa expressão é regulada por diversos fatores, por isso, é 
possível identificar a influência deles por meio da análise de alguns parâmetros das 
proteínas, como sua performance. 
 
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• A detecção de proteínas exógenas nos organismos indica a possível presença de 
patógenos nesses organismos, sendo uma das formas mais comuns de diagnóstico. 
o Tipicamente, a detecção de proteínas exógenas é feita com a avaliação de 
anticorpos (testes sorológicos), produzidos por células de defesa do 
organismo em resposta a proteínas produzidas pelos patógenos. 
▪ Existem ainda técnicas capazes de quantificar essas proteínas 
exógenas. É o caso do teste ELIZA com diluição. 
o Técnicas baseadas em anticorpos são úteis porque os anticorpos são 
altamente sensíveis e específicos no reconhecimento de proteínas, e a 
visualização das proteínas é indireta (mas a do anticorpo é direta), a partir 
da identificação da reação do anticorpo com a proteína e da análise 
colorimétrica, que dá informações qualitativas e quantitativas. A limitação 
dessa técnica é uma exigência por uma grande pureza do material. 
▪ O mesmo não acontece com análises de eletroforese, que envolve a 
análise visual individual de várias proteínas separadas no gel. 
• Assim, técnicas baseadas em proteínas podem ser aplicadas para avaliar os 
seguintes parâmetros biológicos e bioquímicos das proteínas: 
o Níveis de expressão; 
o Isoformas; 
o Modificações pós-traducionais; 
o Tempo de vida média e degradação; 
o Localização intracelular. 
• As principais técnicas são: 
o Teste sorológico (com anticorpos) para patógenos virais de DNA e RNA 
▪ ELIZA: tubos com anticorpos primários ligados a uma amostra 
proteína que se quer testar, dentro dos quais então se coloca 
anticorpos secundários marcados com fluorescência. Se o tubo 
brilhar, então, é porque a proteína específica dele está presente. 
▪ Luminex 
▪ Teste rápido em tiras 
o dot blot: hibridização em fitas de nylon 
o imunodifusão 
o Kits de teste rápido: teste de gravidez. 
 
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Tecnologia de DNA recombinante 
• O campo da biotecnologia emergiu do entendimento dos ácidos nucleicos, como 
eles funcionam e como são usados por sistemas biológicos (células e vírus). 
• A biotecnologia fornece meios de criar e manipular ácidos nucleicos e proteínas. 
Existem vários fatores essenciais que fazem o campo da biotecnologia possível. 
1. Enzimas de restrição são usadas para clivar ácidos nucleicos em locais 
específicos. As enzimas de restrição são proteínas que podem cortar molécula de 
DNA em fragmentos menores que podem então ser manipulados. Muitas enzimas 
de restrição existem na natureza. 
2. Sequenciamento de moléculas de DNA. É possível hoje determinar a sequência 
exata de nucleotídeos ao longo de moléculas de DNA. Isso fornece informações 
sobre a estrutura dos genes, como eles são expressos e quais proteínas formam. 
3. Síntese precisa de ácidos nucleicos via método estado sólido. É possível criar um 
ácido nucleico específico de interesse do zero. Pode-se então estudá-lo ou 
amplificá-lo caso necessário. 
4. Reação em cadeia da polimerase (PCR) pode ser usada para a amplificação do 
DNA. É possível criar muitas cópias de um fragmento de DNA de interesse. A PCR 
permite um processo de formar milhões e bilhões de cópias de um único segmento 
de DNA. É possível usar este método para detectar moléculas de DNA específicas, 
que podem ser úteis para determinar a presença de uma doença ou detectar e 
comparar o DNA deixado em uma cena de crime. 
5. Southern e northern Blotting: essas duas técnicas podem ser usadas para detectar 
e isolar moléculas de DNA. 
6. Avanços da computação moderna: a computação permite uma maneira de 
armazenar e acessar sequências de DNA, RNA e proteínas que são descobertas 
diariamente. 
Diagnóstico molecular 
• O diagnóstico molecular é uma coleção de técnicas usadas para analisar marcadores 
biológicos no genoma e no proteoma – o código genético de um indivíduo e como 
suas células expressam seus genes em proteínas – ao se aplicar a biologia molecular 
aos testes médicos. As técnicas são usadas para diagnosticar e monitorar doenças, 
detectar riscos e decidir quais terapias irão funcionar melhor para pacientes 
individualmente. 
 
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o Por meio da análise das especificidades do paciente e de suas doenças, os 
diagnósticos moleculares oferecem o prospecto da medicina personalizada. 
• Tais testes são úteis em uma gama de especializações médicas, incluindo doenças 
infecciosas, oncologia, tipagem antigênica leucocitária humana (que investiga e 
prediz funções humanas), coagulação e farmacogenômica – a predição genética de 
quais drogas funcionarão melhor. Eles se justapõem à química clínica (testes 
médicos em fluidos corporais) 
 
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Teste ELISA 
• O ensaio de imunoabsorção enzimática (enzyme-linked immunosorbent assay) ou 
simplesmente ELISA é um método que utiliza anticorpos para determinar e 
quantificar a presença de alguma proteína específica. 
• ELISA indireto 
• Este método é usado para detectar a presença de um 
anticorpo específico.1. A superfície do poço é coberta com um antígeno específico. 
2. Uma mistura de anticorpos é adicionada ao poço. Se o 
anticorpo de interesse estiver presente, ele irá se ligar ao 
antígeno. 
3. Anticorpos de ligação enzimática que podem se ligar ao 
anticorpo de interesse são adicionados dentro do poço. Se o 
anticorpo de interesse estiver ligado ao antígeno, o anticorpo de 
ligação enzimática irá ligar ao complexo anticorpo-antígeno. 
4. Anticorpos não ligados são removidos por lavagem. O 
substrato específico da enzima é então adicionado. Se a enzima 
está presente, o substrato irá reagir e causar uma mudança de 
cor. Isso significa a presença do anticorpo de interesse. 
 
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SINALIZAÇÃO 
CELULAR 
 
 
 
 
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Mecanismos de transdução de sinal associados à expressão 
• Transmissão de sinal: as proteínas que agem no citoplasma são reguladas por 
meio de um processo chamado de sinalização. Então, os mecanismos de sinalização 
são responsáveis por ativar ou inativar essas proteínas. Entre esses mecanismos, 
tem-se, por exemplo: 
o Transporte em membranas: o impulso nervoso, o transporte ativo e o 
transporte passivo das substâncias podem interferir na performance das 
proteínas. Por isso, é uma ação direcionada ao citoplasma. 
o Regulação metabólica: sinalizadores extracelulares, como os hormônios, 
são mensageiros capazes de ampliar ou reduzir a ação celular, por meio da 
indução ou inibição da transcrição gênica, por exemplo. Por isso, é uma 
ação direcionada ao núcleo. 
• A sinalização é uma via de mão dupla: sempre depende que exista um agente 
sinalizador e um receptor desse agente na célula-alvo. Além disso, uma vez 
reconhecida a sinalização, também é essencial que a célula disponha de 
componentes para realizar aquilo que foi sinalizado (provocando uma cascata de 
sinais); caso contrário a sinalização será truncada, produzindo proteínas anômalas, 
que podem até mesmo provocar a apoptose da célula ou sua destruição por células 
de defesa. 
• Proteínas sinalizadoras: as proteínas envolvidas no processo de sinalização são 3: 
o Substrato receptor de insulina 1, o IRS-1; 
o Monofosfato guanosina cíclico, ou GMP cíclico (cGMP); 
o Proteína G. 
Sinalização celular 
• Sinalização por moléculas secretadas (sinalização parácrina): uma célula 
sinalizadora é capaz de liberar moléculas sinalizadoras, que serão então captadas 
por um receptor específico dessas moléculas presente na membrana de uma célula-
alvo. Assim, uma célula pode ser mais ou menos sensível à molécula sinalizadora, a 
depender da quantidade de receptores que ela possui. Nesse caso, a ação 
sinalizadora se processa contanto haja esse contato molécula-receptor. Dessa 
forma, uma única célula sinalizadora pode afetar várias células-alvo devido à 
difusão das moléculas. 
 
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• Sinalização por moléculas ligantes na membrana plasmática (sinalização contato-
dependente): uma célula sinalizadora expressa, em sua membrana, uma molécula 
sinalizadora. Dessa forma, a célula sinalizadora precisa se aproximar do receptor da 
célula-alvo para provocar a sinalização, o que é menos eficiente do que a 
sinalização parácrina. 
• Sinalização endócrina: semelhantemente à sinalização parácrina, mas com a 
presença de um condutor da molécula sinalizadora até células-alvo em regiões mais 
distantes do local onde ela se encontra. 
• Sinalização sináptica: a sinalização sináptica se processa com a transmissão de um 
impulso elétrico através da membrana para só então haver a liberação de moléculas 
em células-alvo específicas. 
• Assim, existe uma gama de diversos sinais que podem iniciar a sinalização celular, 
fatores de crescimento, neurotransmissores, morfógenos, matriz extracelular, 
moléculas sinalizadoras na membrana de outras células, hormônios, citocinas, etc. 
• Erros de sinalização, como a ausência de fatores impeditivos para a sinalização 
terminem, podem provocar disfunções das mais variadas, como o câncer, doença na 
qual está ausente a sinalização para que a replicação celular seja interrompida. 
• Uma mesma molécula de sinalização pode, entretanto, provocar respostas 
diferentes em células-alvo diferentes. Isso vai depender do tipo de receptor que 
estiver sendo expresso pela célula-alvo. 
o Ex.: a acetilcolina, quando ligada ao receptor da célula muscular cardíaca, 
provoca diminuição de frequência e força de contração; quando ligada ao 
receptor da célula muscular esquelética, provoca contração; quando ligada 
ao receptor da célula glandular salivar, provoca secreção. 
o Certas moléculas de sinalização, como os morfógenos, também são capazes 
de provocar respostas diferentes a depender da concentração com a qual 
atingem a célula-alvo. Nesse caso, também serão relevantes a duração da 
sinalização e a exposição a múltiplos sinais (neste último caso, 
determinando a sensibilidade dos indivíduos). 
• Combinações de sinais podem induzir respostas celulares diferentes. Ex.: sozinha, 
uma determinada molécula sinalizadora é responsável pela manutenção da célula 
viva. Quando combinada a uma segunda molécula sinalizadora, é responsável por 
fazer a célula crescer e dividir. 
 
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• Os tipos de resposta ao sinal são muito variáveis: 
o Ativação enzimática. Ex.: ativar a via da glicólise para obtenção de energia. 
o Alteração da organização do citoesqueleto. Ex.: projeção de pseudópodes 
pelo macrófago para fagocitar patógenos. 
o Alteração da permeabilidade aos íons 
o Ativação da síntese de DNA 
o Ativação da síntese de RNA 
o Morte celular 
▪ Assim, a comunicação (sinalização) celular é capaz de afetar todos 
os aspectos da estrutura e função celular, servindo para regulação do 
crescimento e divisão celular. 
• O fim da resposta pode ocorrer por destruição/inativação da molécula sinalizadora, 
ou por diminuição do nível do estímulo extracelular (isto é, diminuição da 
concentração da molécula sinalizadora). 
• Tradução/conversão do sinal: o sinal recebido na superfície celular é diferente do 
sinal transmitido ao interior da célula. 
o Mais comumente, a ativação ou inativação de proteínas no interior da célula 
é feita através da adição de fosfato por proteínas quinases, e desfosforilação 
por proteínas fosfatases. 
• As vias de sinalização compostas por diferentes proteínas geralmente funcionam 
por alteração da conformação da proteína substrato, ativando ou inativando essa 
proteína substrato. Assim, o sinal fica mais forte, pois uma sinalização é capaz de 
afetar várias proteínas, maximizando a ação coletiva delas, que podem ser enzimas, 
canais iônicos, fatores de transcrição ou vários tipos de unidades de regulação. 
o Ex.: sinalização por fosforilação: em que normalmente uma proteína 
quinase, dependente de ATP, ativa uma proteína, ligando-a ao fosfato do 
ATP (e consequentemente convertendo-o em ADP). Já a fosfatase inativa a 
proteína ao remover seu fosfato. 
o Ex.2: sinalização por ligação de GTP: a ligação de GTP a uma proteína a 
torna ativa. Já a hidrólise desse GTP o converte em GDP após remover seu 
fosfato, o que inativa a mesma proteína. Para que ela possase ligar a GTP 
novamente, ela precisa remover a GDP. 
 
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• Existe também comunicação cruzada entre vias de sinalização, ou seja, 
compartilhamento de componentes entre diferentes vias metabólicas, o que torna o 
metabolismo celular bastante intrincado. Isso garante o sucesso de vias metabólicas 
mais importantes (como a ativação de proteínas regulatórias de genes), pois a 
ocorrência dessas primeiras vias indica a presença dos componentes necessários 
para as vias importantes. 
• Sinais distintos reconhecem receptores específicos. Por exemplo, tem-se um sinal 
A, um sinal B, um sinal C1, um sinal C2, um receptor 1, um receptor 2 e um 
receptor 3. 
o O sinal A é reconhecido apenas pelo receptor 1. 
o O sinal B é reconhecido pelo receptor 2, mas influencia o receptor 1. 
o Os sinais C1 e C2 são apenas reconhecidos pelo receptor 3. 
• Esquema geral da sinalização: um sinal (ligante), no ambiente extracelular, se liga a 
um receptor na membrana plasmática. Isso faz com que uma cascata de moléculas 
sinalizadoras intracelulares seja ativada, permitindo a ativação de: 
o Proteínas reguladoras da expressão gênica, podendo assim alterar a 
expressão gênica por meio da alteração da transcrição gênica; 
o Enzimas metabólicas, podendo assim alterar o metabolismo intracelular, 
sendo um mecanismo independente da transcrição gênica; 
o Proteínas estruturais, podendo assim alterar a morfologia da célula, sendo 
também um mecanismo independente da transcrição gênica. 
• Curso temporal da sinalização: as vias de sinalização intracelular (desencadeadas 
pela ligação de uma molécula sinalizadora extracelular à sua proteína receptora de 
membrana) podem seguir para o citoplasma, alterando a função de uma proteína; 
ou para o núcleo, alterando a expressão gênica (e, portanto, a síntese proteica). 
Embora em ambos os casos haja alteração da maquinaria citoplasmática (e, 
consequentemente, do comportamento celular), no citoplasma, a ação é rápida, 
demorando de menos de segundos a minutos; já no núcleo, a ação é lenta, 
demorando de minutos a horas. 
• Segundos-mensageiros: segundos-mensageiros são moléculas sinalizadoras 
intracelulares. Seus níveis são alterados após a ativação do receptor pelo ligante, 
que é chamado de primeiro-mensageiro. Os exemplos mais importantes (e mais 
 
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fortes) são: Ca2+, cAMP, cGMP, DAG e IP3. Possuem diversos efeitos biológicos 
no interior da célula. 
o Certos receptores, entretanto, dispensam os segundos-mensageiros, sendo 
capazes de promover a mesma ação que eles diretamente. 
• Em algumas vias, a ativação do receptor resulta em indução de atividades 
enzimáticas específicas. 
o Ex.: moléculas sinalizadoras intracelulares, cuja atividade é regulada por 
uma alteração pós-traducional, como fosforilação (por quinases que 
adicionam fosfato) e desfosforilação (por fosfatases que removem fosfato), 
têm esses processos desencadeados pela ativação ou não de um determinado 
receptor específico de membrana por seu ligante. 
o As regiões onde ocorre a fosforilação e a desfosforilação dos receptores de 
membrana que precisam de ativação, esses casos, normalmente são os seus 
resíduos de tirosina e serina. 
• Por que processos que ocorrem nas vias de transdução de sinal não são cruzados? 
o Em primeiro lugar, o padrão conformacional da porção extracelular do 
receptor é atraente para a molécula sinalizadora. Quando eles se ligam, há 
mudança conformacional no receptor, o que faz com que sua porção 
intracelular seja atraente para uma proteína quinase. A ação dessa proteína 
quinase será fosforilar a porção intracelular do receptor, alterando 
novamente sua conformação, desta vez tornando-a atraente para uma 
molécula efetora inativa. A ligação do receptor fosforilado com a molécula 
efetora é capaz de ativar essa molécula, que passa a agir sobre outras 
moléculas na célula. 
▪ A cascata de eventos provocada pela molécula efetora também é 
capaz de provocar a inibição da fosfatase (que seria capaz de inativa 
o receptor). Entretanto, com o progresso temporal da sinalização, 
eventualmente essa capacidade de inibição da fosfatase começará a 
ser estancada, deixando a fosfatase ativa para inibir o receptor. 
o O receptor será capaz de promover essa ativação de moléculas efetoras 
durante todo o tempo que estiver ligado à molécula sinalizadora. 
▪ Assim, a intensidade geral sinal promovido pela molécula 
sinalizadora não vai depender somente da concentração desta 
 
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molécula, mas também do tempo que ela permanecerá ligada ao seu 
receptor. 
o A insulina, caso tenha uma ligação prolongada no receptor, vai provocando 
efeitos cada vez mais gradativos: primeiro, a captação de glicose; depois, a 
síntese de glicogênio para poder captar mais glicose; depois, a síntese de 
lipídios para captar mais glicose; depois, a síntese de proteínas 
sintetizadoras de lipídio e glicogênio (alcança o núcleo, na transcrição 
gênica). 
o Respostas envolvendo proteínas G são mais lentas do que respostas 
envolvendo ATP, que são mais rápidas. Isso ocorre porque a proteína G não 
é ativa, ela depende da ligação com uma outra proteína substrato, formando 
um complexo ativado funcional. Já o ATP (cAMP) é capaz de ativar uma 
enzima por si próprio. Assim, para reverter a ação da proteína G, basta 
desfazer o complexo ativado. Para reverter a ação do ATP, é necessário 
desfosforilar a proteína que ele ativou com uma fosfatase. 
• Dupla ação da insulina: 
o Ativação da via PI-3K-PKB que afeta o metabolismo do glicogênio, no 
sentido de sintetiza-lo (as quinases ativam a glicogênio sintetase). 
o Ativação da via GRB2-Sos-Ras-MAPK que afeta a regulação gênica 
incentivando a transcrição de vários genes. 
o Outros efetores: adenilato ciclase (cAMP). 
• Mais comumente, a ativação de receptores provoca a seguinte cascata de eventos: 
ativação do cAMP, ativação do IP3, ativação do cGMP e então transcrição gênica. 
Receptor de insulina – indução da transcrição gênica 
• As proteínas receptoras parecem conter 2 subunidades (dímeros). 
• Possuem atividade de tirosina quinase, ativando IRS-1, ou de fosfatase, podendo 
agir sobre proteínas de membrana. 
Regulação pelo cGMP 
• Age de modo diferente em diferentes tecidos (rins, intestino, coração, cérebro, etc.). 
• As proteínas G possuem, assim, receptores diferentes para gerar sinais diferentes. 
De maneira geral, suas características comuns são: 
o Receptor na membrana plasmática; 
o Semelhante ao receptor beta-adrenérgico, que ativa cAMP. 
 
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o Susceptível a 4 tipos: agonistas e antagonistas; 
o Medeiam respostas diferentes à adrenalina. 
• No rim, a proteína G promove regulação iônica. 
• No intestino, a proteína G promove a retenção de água. 
• No coração, a proteína G promove relaxamento. 
• No cérebro, a proteína G promove desenvolvimento e maturação. 
Estímulo Receptor Efetor Resposta fisiológica 
Epinefrina 
Receptor beta-
adrenérgico 
Adenilato ciclase Degradação de glicogênio 
Serotonina 
Receptor de 
serotonina 
Adenilato ciclase 
Sensibilização 
comportamental e 
aprendizado 
Luz Rodopsinafosfodiesterase 
cGMP 
Excitação visual 
Complexos de 
antígenos IgE 
Receptor celular de 
IgE do mastócito 
fosfolipase C Secreção 
 
• Doenças graves também podem ser causadas por alterações nas proteínas G. 
Cálcio 
• É um potente segundo mensageiro. Ele provoca: 
o Divisão celular 
o Secreção 
o endocitose 
o Fertilização 
o Transmissão sináptica 
o Metabolismo 
o Movimento celular 
• Por isso, os níveis citoplasmáticos de cálcio devem ser mantidos baixos, por isso 
tem-se: 
o Membrana impermeável a cálcio 
o Sistemas de transporte removem cálcio do citoplasma 
o Necessidade de canais iônicos ou transportadores de cálcio regulados 
Enzimas reguladas pelo cAMP 
Enzima Rota 
Glicogênio sintase Síntese de glicogênio 
fosforilase b quinase Degradação de glicogênio 
 
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piruvato quinase (fígado de rato) Glicólise 
Complexo piruvato desidrogenase 
(tipo L) 
Conversão de piruvato em acetil-CoA 
Fosfofrutoquinase-2 / Frutose 2,6-
bifosfato 
Glicólise / gliconeogênese 
Tirosina hidroxilase 
Síntese de L-DOPA, dopamina, noradrenalina, 
adrenalina 
Histona H1 e H2B Condensação de DNA 
fosfolamban cardíaca Regulação de íons cálcio intracelular 
Proteína fosfatase-1 inibidor-1 Regulação de desfosforilação de proteínas 
CREB Regulação cAMP de expressão gênica 
 
• Alguns sinais que usam cAMP como segundo-mensageiro: corticotrofina (ACTH), 
hormônio liberador de corticotrofina (CRH), dopamina, epinefrina, hormônio 
folículo-estimulante (FSH), prostaglandina. 
fosfatidil-inositol derivados 
• Sinais que possuem fosfatidil-inositol derivados como segundo-mensageiros (que 
atuam através da fosfolipase C e IP3): acetilcolina, agonistas alfa-adrenérgicos, 
angiotensina. 
Tumores 
• Aparecimento de tumores: alterações nos mensageiros intracelulares e/ou de suas 
cascatas. 
• Existem promotores de tumores que precisam ser suprimidos. 
Ação hormonal 
• O hormônio é carregado para o tecido-alvo em proteínas ligantes de soro, se 
difunde pela membrana plasmática, e se liga a proteínas receptoras específicas no 
núcleo. 
• Dentro da célula, o hormônio vai para o núcleo. A ligação do hormônio muda a 
conformação da proteína receptora específica. Forma homodímeros ou 
heterodímeros com outros complexos receptores de hormônios e se liga a regiões 
regulatórias específicas chamadas elementos de resposta hormonal (HREs) no 
DNA adjacente a genes específicos. 
• A ligação regula a transcrição de genes adjacentes, aumentando ou diminuindo a 
taxa de formação de mRNA. 
• Níveis alterados do produto do gene regulado por hormônio produzem a resposta 
celular ao hormônio. 
 
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• Os hormônios podem também ativar o cAMP. Entretanto, como hormônios são 
liberados em pequena quantidade, a energia gerada na rota de sinalização não é 
significativa. 
 
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Apoptose 
• A célula possui sistemas de sinalização externa, que permitem a comunicação do 
meio externo; e de sinalização interna, que é o sistema housekeeping, para manter a 
célula íntegra. 
• As vias de sinalização externa precisam ter mecanismos próprios para que não haja 
confusão de sinais no interior. Assim, vias específicas ativam proteínas e enzimas 
específicas. 
o Usualmente, as proteínas do sistema constitutivo possuem menos afinidade 
por moléculas que sejam comuns (como o cAMP) às proteínas de vias 
externas. Isso permite que, em uma via externa, possam ser geradas menos 
moléculas de cAMP, que terão muita afinidade pelas proteínas dessa via. 
Também pode ser que proteínas moduladoras inibam as vias constitutivas 
para permitir maior eficiência das vias externas. 
• Erros nessa cadência precisam ser detectados pela célula para impedir o 
prolongamento dos erros. Isso ocorre de duas formas: 
o Os próprios erros das vias podem ser letais à célula, devido à produção 
errônea e inadequada de proteínas que podem ser apoptóticas; 
o Os erros da célula ativarem enzimas apoptóticas programadas para esse fim. 
• Funções da apoptose: 
o Elimina células danificadas/prejudiciais; 
o Fisiologicamente ocorre: 
▪ Na renovação de células epiteliais e hematopoiéticas 
▪ Mantém número constante de células nos tecidos adultos (ex.: 
células do sangue eliminadas por morte celular programada por dia, 
em adultos) 
▪ Colapso endometrial durante a menstruação 
▪ Deleção de células nas criptas intestinais 
▪ Regressão de tumores 
o Papel importante no desenvolvimento embrionário: 
▪ Eliminação do tecido larval durante metamorfose (anfíbios e insetos) 
▪ Eliminação da membrana interdigital (animais) 
▪ Eliminação de neurônios em excesso (em excesso, provoca doenças 
neurodegenerativas) 
 
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o Mecanismo de defesa: 
▪ Células infectadas por vírus 
▪ Células com danos no DNA 
▪ Células cancerosas 
• Células apoptóticas são bioquimicamente reconhecíveis: durante a apoptose, uma 
endonuclease cliva o DNA cromossomial em fragmentos de diferentes tamanhos, 
que podem ser observados por gel de eletroforese ou por TUNEL (marcação de 
extremidades de dUTP mediada por um TdT). 
• Necrose: processo patológico (autólise das células). É resultado de uma lesão 
maciça no tecido. Caracterizada por: 
o Inchaço citoplasmático 
o Ruptura da membrana celular e vazamento do plasma celular 
o Resposta inflamatória e reação de tecido patológico com grande extensão de 
células afetadas simultaneamente 
o Resulta da alteração súbita de um ou mais intervalos fisiológicos (pH, 
temperatura, concentração iônica, etc.) 
o O citoplasma “incha” 
o Resulta da inviabilização metabólica da célula 
o Não tem funções homeostáticas 
o Fenômeno coletivo a todas as células vizinhas 
o Resulta na perda de integridade da membrana 
o O derramamento do fluido celular inicia processos de inflamação que duram 
horas ou dias e originam marcas duradouras 
• Apoptose: evento fisiológico (processo de eliminação celular controlado). É uma 
sequência de eventos que levam à morte celular em uma variedade de diferentes 
sistemas. 
o Determinada geneticamente 
o Ocorre dentro dos intervalos fisiológicos 
o A célula fica extremamente compactada, não extravasa citoplasma 
o Resulta de diversos passos intrinsecamente regulados 
o Participa no equilíbrio homeostático do organismo 
o Fenômeno individual celular (suicídio celular) 
o Nunca ocorre perda de integridade da membrana 
 
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o As vesículas formadas são removidas por fagocitose, num processo muito 
rápido que não deixa vestígios 
• Autofagia: “canibalismo próprio” da célula. Degradação de organelas e 
citoplasmas pelos lisossomos e vacúolos. Há liberação de vacúolos com proteases 
que provocam lise. 
• Mecanismo extrínseco: um sinal extracelular é capaz de ativar as caspases 
diretamente, e de maneira irreversível. A caspase fica ligada no receptor do sinal 
extracelular, assim, o sinal irreversivelmente provoca a apoptose. 
• Mecanismo intrínseco: problemas internos na célula maissérios ativam caspases 
iniciais, que permitem ainda um tempo para o problema ser contornado. Se o 
problema não for corrigido, são ativadas caspases finais, e a apoptose é induzida. 
Assim, a ativação das caspases é gradual. 
o Quando a p53 aumenta sua concentração, ela dispara o mecanismo 
intrínseco. 
o A via intrínseca da apoptose depende da mitocôndria. Proteínas da 
membrana mitocondrial normalmente se mantêm separadas umas das outras 
por componentes proteicos. A ação da caspase é destruir esses componentes 
proteicos (proteína BAD – promotor de morte associado a Bcl-2) e provocar 
a aglutinação dessas proteínas, que perfura a membrana e provoca o 
extravasamento do conteúdo da mitocôndria, como o citocromo C. O 
citocromo C forma o complexo apoptossomo, sequestrando caspase para 
induzir apoptose. 
▪ Na via extrínseca, a proteína BAD é removida diretamente. Na via 
intrínseca, a remoção da proteína BAD é removida após um longo 
processo de ativação de caspases iniciais, desencadeado por um erro 
na replicação, em que são produzidas proteínas p21 e p53. 
 
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Divisão celular 
• As ciclinas são uma família de proteínas que controlam a progressão das células 
através do ciclo celular ao ativar enzimas quinases ciclina-dependentes (Cdk). 
• As ciclinas são proteínas ativadoras dos eventos da replicação celular. Um dos 
elementos finais da cascata desencadeada pela ciclina é inativar proteínas que 
poderiam abortar o processo. Atuação das proteínas p21 e p53. 
• A atuação das ciclinas é sequencial. Assim, a primeira ciclina atua durante um 
tempo, sendo posteriormente inativada pela produção da segunda ciclina, que passa 
a ter sua atuação, e assim por diante. 
• As ciclinas precisam, na fase G1 ativar vias para a produção de energia para que a 
célula consiga replicar (sintetizando RNAs e proteínas relacionadas a essas vias). 
Elas também promovem a replicação de todos os componentes celulares que serão 
ativos nas próximas fases do ciclo celular e que serão distribuídos nas duas novas 
células. 
• O hormônio do crescimento desencadeia a replicação celular. 
• Na fase S, as ciclinas induzem a replicação do material genético por polimerização 
do DNA. 
• Na fase G2, as ciclinas ativam proteínas fiscalizadoras para verificar se o DNA 
produzido até aquele instante está correto. Se elas verificarem erros, elas enviam 
sinais para induzir a inativação do ciclo celular para que haja reparação do DNA. 
Se o erro não for reparado, a célula entra em apoptose. 
• Para começar a mitose, as ciclinas precisam ativar a síntese de histonas para 
promover a condensação de DNA. No final, ela ativa a citocinese. 
• A ciclina é ativada por fosforilação, e é inativada pelo proteassomo. 
Principais grupos 
• Existem dois grupos principais de ciclinas: 
o Ciclinas G1/S: essenciais para o controle do ciclo celular na transição da 
fase G1 para a fase S, durante a intérfase. 
▪ Ciclina A / CDK2: ativa na fase S 
▪ Ciclina D / CDK4; ciclina D / CDK6; ciclina E / CDK2: regulam a 
transição da fase G1 para a fase S. 
o Ciclinas G2/M: essenciais para o controle do ciclo celular na transição da 
fase G2 da intérfase para o começo da mitose. As ciclinas G2/M se 
 
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acumulam de forma constante durante a fase G2 e são abruptamente 
destruídas no momento em que a célula sai da mitose. 
▪ Ciclina B / CDK1: regulam a progressão da fase G2 para a fase de 
mitose. 
 
 
 
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Vias de transdução de sinal 
• Mudanças químicas no ambiente ao redor das células podem influenciá-las a 
realizar processos que terminam por levar a algum tipo de resposta fisiológica. O 
conjunto de eventos que começa com a presença da molécula sinalizadora e termina 
com uma resposta fisiológica real é chamado de via de transdução de sinal. 
• Alguns exemplos de moléculas sinalizadoras são a epinefrina, a insulina e o fator 
de crescimento epidérmico. 
Etapas da via de transdução de sinal 
1. Liberação da molécula sinalizadora apropriada. O órgão ou glândula específico 
deve liberar a molécula sinalizadora, também chamada de primeiro-mensageiro. 
Esta liberação é induzida por algum tipo de estímulo. 
2. Ligação do primeiro-mensageiro a seu receptor. O primeiro mensageiro localiza 
e se acopla em um receptor, que normalmente são proteínas transmembrana. Estes 
receptores possuem um componente extracelular e um intracelular. A ligação do 
ligante do primeiro-mensageiro no componente extracelular leva a mudanças 
estruturais na proteína de membrana. 
3. Aumento da concentração de um segundo-mensageiro. Uma vez que a 
informação seja transduzida pela membrana celular, a célula reage aumentando a 
produção de algum tipo de molécula intracelular chamada de segundo-mensageiro 
(ex.: cAMP, Ca2+, etc.). 
a. Isso resulta na amplificação do sinal. Assim, uma baixa concentração do 
primeiro-mensageiro é capaz de, após se ligar ao receptor, induzir a 
produção de uma alta concentração de segundos-mensageiros intracelulares. 
b. Segundos-mensageiros são livres para se mover pela célula; isso significa 
que eles podem influenciar diferentes processos em diferentes 
compartimentos da célula. 
4. Ativação ou inibição de moléculas efetoras. Moléculas efetoras são moléculas 
que são responsáveis por realizar algum tipo de processo celular que ao fim leva à 
resposta fisiológica. 
a. Moléculas efetoras podem ser moléculas indutoras de transcrição, enzimas, 
canais, bombas, etc. 
 
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b. Ex.: uma molécula efetora pode induzir a expressão de um determinado 
gene, produzindo uma proteína correspondente que realize um certo 
processo. 
5. Finalização da via. As vias devem ser finalizadas em momentos apropriados. A 
falha em se finalizar pode levar a consequências danosas, como o surgimento de 
células cancerosas. 
 
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Via de transdução de sinal da epinefrina 
• Uma importante classe de receptores das vias de sinalização são os receptores 
hepta-helicoidais transmembrana (7TM). Esses receptores possuem 7 α-hélices 
que movimentam a membrana em forma de serpente. Dessa forma, são chamados 
de “receptores serpentina”. 
 
Figura 2: Receptor 7TM. 
• Primeiros-mensageiros como hormônios, neurotransmissores e drogas sintéticas 
podem se ligar no sítio catalítico pela porção extracelular do receptor. Em alguns 
casos, o receptor 7TM pode possuir domínios proteicos adicionais acoplados na 
porção intracelular. 
• No caso da via de transdução de sinal da epinefrina, ela se liga em um receptor 
7TM chamado de receptor β-adrenérgico (β-AR). 
 
Figura 3: Receptor β-adrenérgico não ligado à epinefrina. 
• O receptor β-adrenérgico (β-AR) contém um domínio heterotrimérico na porção 
intracelular constituído de domínios α, β e γ. O domínio-α é uma proteína G 
porque se liga a nucleotídeos de guanila, sendo, portanto, chamada de proteína Gα. 
 
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• Quando a epinefrina não está ligada ao β-AR, a proteína Gα se liga à guanosina 
difosfato (GDP). Isso mantém o domínio trimérico intacto e acoplado ao domínio 
7TM. 
• No momento da ligação, a epinefrina induz mudanças conformacionais no 7TM, 
que agora estimula a proteína G a liberar GDP e se ligar a GTP. Isso também faz 
com que o domínio βγ se dissocie da proteína Gα. 
• Uma única epinefrina pode fazer com que muitas proteínas Gα troquem o GDP por 
GTP. Isso cria um efeito amplificado. 
 
Figura 4: Efeito da ligação da epinefrina ao receptor β-adrenérgico. 
• O domínio Gα dissociado e ligado à GTP se move para se liga a outra proteína 
transmembrana chamada de adenilato ciclase, estimulando-a a começar a 
transformar ATP em cAMP. As moléculas de cAMP são segundos-mensageiros. 
Uma vez que muitas são formadas, isso leva a um segundo nível de amplificação de 
sinal. 
 
Figura 5: Efeito da ativação da adenilato ciclase pela proteína Gα. 
 
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• O cAMP então passa a estimular a ativação da proteína quinase A (PKA, 
molécula efetora). A PKA passa a fosforilar moléculas-alvo, o que ativa muitos 
diferentes processos. 
o Ex.: a PKA ativa enzimas que estimulam a degradação de glicogênio, 
liberando mais glicose para a célula e para o sangue; e estimula a expressão 
gênica ao ativar fatores de transcrição. 
Finalização do sinal da epinefrina 
 
Figura 6: Estado das proteínas de membrana ao final da transdução de sinal da epinefrina. 
• Uma vez que a via de transdução de sinal realiza seu objetivo final de produzir uma 
resposta fisiológica a um estímulo externo, como as células podem desligar esta 
via? 
1. Enquanto o GTP estiver ligado à proteína Gα, ela permanecerá acoplada à adenilato 
ciclase, que vai continuar produzindo moléculas de cAMP. 
a. Se a proteína Gα for desacoplada da adenilato ciclase, o GTP deverá ser 
substituído por GDP. O que acontece é que a proteína Gα possui a 
capacidade de hidrolisar GTP em GDP. Isso é chamado de atividade 
GTPase. 
b. Esta hidrólise geralmente acontece dentro de poucos segundos a poucos 
minutos após a proteína Gα ser ativada. Isto a concede bastante tempo para 
realizar sua função. 
 
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Figura 7: Atividade GTPase da proteína Gα após certo tempo estando ativada. 
2. Como as células conseguem inativa o complexo epinefrina-receptor e evitar 
qualquer ativação adicional de proteínas Gα? 
a. Um método de inativação envolve a dissociação da epinefrina do sítio 
catalítico do receptor 7TM. Quando a concentração de epinefrina reduz, a 
epinefrina fica mais susceptível a dissociar. 
 
Figura 8: Dissociação da epinefrina do receptor por queda de sua concentração. 
b. Em um segundo modo de inativação, a quinase de receptor β-adrenérgico 
fosforila a extremidade carboxila-terminal do complexo epinefrina-receptor 
na extremidade intracelular. A β-arrestina subsequentemente se liga, e 
inativa a capacidade do receptor de estimular proteínas Gα. Inativada pela β-
arrestina, o receptor é internalizado por endocitose. Na vesícula resultante 
dessa endocitose, a β-arrestina se dissocia, o receptor é desfosforilado e 
retorna à superfície celular. 
 
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Figura 9: Efeito da quinase de receptor β-adrenérgico e da β-arrestina na inativação do sinal da 
epinefrina. 
 
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Via de sinalização de fosfoinositóis 
• Outra via de transdução de sinal importante que envolve um receptor 7TM é a via 
de sinalização de fosfoinositóis. Por exemplo, o receptor de angiotensina II em 
nosso corpo se liga a um primeiro-mensageiro (hormonal) e utiliza esta via. 
 
Figura 10: Efeito da ligação do primeiro-mensageiro ao receptor 7TM. 
• Quando o primeiro-mensageiro se liga ao receptor 7TM, ele induz uma mudança 
conformacional que faz com que a proteína Gαq libere GDP e se ligue a GTP. Isso 
dissocia o domínio Gαq do domínio Gβq. A proteína Gαq agora passa a se ligar em 
uma proteína de membrana chamada de fosfolipase C. 
 
Figura 11: Ação da fosfolipase C sobre o PIP2. 
• A fosfolipase C ativada degrada o fosfatidil-inositol 4,5-bifosfato (PIP2) em uma 
molécula hidrossolúvel chamada inositol 1,4,5-trifosfato (IP3), e em uma molécula 
lipossolúvel chamada de diacilglicerol (DAG). Ambas estas moléculas são 
segundos-mensageiros. 
• O IP3 se dissolve pelo citoplasma e se liga a um canal de Ca2+ ligante-dependente 
na membrana do retículo endoplasmático. Isso permite o movimento do Ca2+ pelo 
citoplasma. 
• O Ca2+: 
 
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o Se liga a à proteína quinase C, e, com a ajuda do DAG (que permanece 
dissolvido na membrana), a ativa. A PKC então passa a ativar muitos 
processos celulares. 
o Combina com uma proteína chamada calmodulina. Este complexo então 
passa a ativar proteínas quinases. 
 
Figura 12: Ação da IP3 sobre os canais de Ca
2+. 
 
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Cálcio e calmodulina 
• Íons Ca2+ funcionam como segundos-mensageiros em muitas vias de transdução de 
sinal, incluindo a via de fosfoinositóis. Mas o que faz dos íons Ca2+ mensageiros 
intracelulares tão prevalentes? 
1. Mudanças mínimas da concentração de Ca2+ citoplasmático podem ser detectadas. 
 
Figura 13: Disposição dos íons Ca2+ em condições normais nos diferentes meios celulares. 
a. Durante condições normais, existe uma concentração intracelular de Ca2+ 
muito baixa (aproximadamente 100nM). 
b. Isso se deve ao fato de que íons Ca2+ são capazes de rapidamente se ligarem 
a regiões negativamente carregadas de proteínas, formando complexos 
insolúveis que podem ser danosos à célula. 
c. É por isso que a célula bombeia para fora a maioria do Ca2+ e o armazena no 
retículo endoplasmático até que seja necessário. Os níveis intrinsecamente 
baixos de Ca2+ citoplasmático permitem à célula detectar até a menor das 
mudanças. 
2. Íons Ca2+ interagem fortemente com proteínas. 
 
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a. Por terem uma carga positiva de 2, os íons Ca2+ podem formar interações 
fortes com cadeias laterais negativamente carregadas das proteínas, bem 
como com seus átomos de oxigênio nos grupos carbonila. 
b. Como resultado, quando o Ca2+ se liga a proteínas, ele pode causar 
mudanças conformacionais na estrutura proteica que pode acabar ligando 
diferentes domínios. Isso pode estimular a atividade de uma proteína-alvo. 
Calmodulina 
 
Figura 14: Estrutura terciária da calmodulina. 
• A calmodulina é uma proteína regulatória que é usada para detectar mudanças nas 
concentrações de Ca2+. Se a concentração citoplasmática de Ca2+ ficar acima de 
500nM, a calmodulina começará a se ligar a esse Ca2+. 
• Uma única calmodulina é capaz de se ligar a 4 íons Ca2+. Ao se ligar, o Ca2+ induz 
uma mudançaestrutural na calmodulina que a ativa, expondo regiões hidrofóbicas 
da calmodulina que a permitem passar a ligar proteínas quinases. 
 
Figura 15: O Ca2+ age como um segundo-mensageiro, se ligando à calmodulina e formando um 
complexo estimulador, capaz de se ligar a proteínas quinases calmodulina-dependentes. 
 
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Via de transdução de sinal da insulina 
• Após a ingestão de carboidratos, o aumento dos níveis de glicose no sangue 
estimula a liberação de insulina. A insulina é um pequeno hormônio peptídico que 
inicia uma via de transdução de sinal muito complexa, que envolve fosforilação. 
 
Figura 16: Receptor de insulina proteína quinase. 
• A insulina se liga ao receptor de insulina, que é um dímero constituído de duas 
unidades idênticas. Cada unidade possui uma cadeia-α voltada para o meio 
extracelular, e uma cadeia-β que atravessa a membrana e se estende para o interior 
da célula. 
• As duas cadeias-α criam um sítio catalítico para a insulina. As cadeias-β contém 
domínios de proteína tirosina quinase. Dessa forma, o receptor de insulina 
também é chamado de receptor de insulina proteína quinase. 
 
Figura 17: Fosforilação cruzada no receptor de insulina proteína quinase. 
• Quando a insulina se liga ao receptor, o fechamento das duas cadeias-α faz com que 
as duas cadeias-β se aproximem uma da outra. Isso leva a uma fosforilação 
cruzada pelo domínio tirosina quinase, que muda a conformação e ativa o receptor 
de insulina proteína quinase. 
 
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Figura 18: Fosforilação do IRS pelo receptor de insulina proteína quinase. 
• Um dos resíduos de tirosina fosforilados do receptor de insulina atrai uma proteína 
chamada substrato do receptor de insulina (IRS). Ao se ligar a ele, o próprio IRS 
é fosforilado pelo receptor de insulina proteína quinase. 
• Moléculas de IRS são chamadas de proteínas adaptador, porque elas mesmas não 
ativam nada; em vez disso, a IRS-1 fosforilada age como um ponto de acoplamento 
para uma quinase lipídica chamada fosfoinositol 3-quinase (PI-3K). 
 
Figura 19: Fosforilação da PIP2 em PIP3, que por sua vez ativa a PDK. 
• A PI-3K fosforila a PIP2 (fosfatidil-inositol 4,5-difosfato) e a converte em PIP3 
(fosfatidil-inositol 3,4,5-trifosfato) que então viaja ao longo da membrana para 
ativar uma proteína quinase chamada de proteína quinase PIP3-dependente 
(PDK-1). 
 
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Figura 20: Ativação da AKT pela PDK-1. 
• A PDK-1 então ativa a AKT (ou PKB, proteína quinase B). Esta quinase, 
entretanto, não é acoplada à membrana plasmática, e pode difundir pela célula. A 
AKT tem as seguintes capacidades: 
o Estimular a movimentação de transportadores de membrana de glicose para 
a membrana celular, permitindo maior captação de glicose pela célula. 
o Fosforilar a GSK3, que inativa a glicogênio sintetase, que sintetiza 
glicogênio a partir de moléculas de glicose. Assim, a síntese de glicogênio a 
partir de glicose é acelerada. 
Ação secundária da insulina 
• Secundariamente, a insulina é capaz de estimular a transcrição e a tradução de um 
conjunto de genes necessários para a divisão celular. Isto é possível caso a insulina 
seja persistente no meio externo, pois já terá transportado bastante glicose 
(portanto, energia) para dentro da célula. 
o A insulina se liga ao seu receptor, que sofre autofosforilação em seus 
resíduos carboxila-terminais de tirosina. 
o O receptor de insulina então fosforila a IRS-1 em seus resíduos de tirosina. 
o O domínio SH2 da Grb2 se liga à tirosina fosforilada da IRS-1. O Sos se 
liga à Grb2, e então à Ras; fazendo com que, na Ras, seja liberado GDP e 
seja ligado GTP. Isso ativa a Ras. 
o A Ras ativa se liga e ativa a Raf-1. 
o A Raf-1 fosforila a MEK em seus dois resíduos de serina, ativando-a. A 
MEK ativa então fosforila a MAPK em seus resíduos de treonina e tirosina, 
ativando-a. 
 
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o A MAPK ativa vai para o núcleo e fosforila fatores de transcrição nucleares 
como a Elk1, ativando-a. 
o A Elk1 ativa se junta à SRF para estimular a transcrição e a tradução de um 
conjunto de genes necessários para a divisão celular. 
 
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Via de transdução de sinal do EGF 
• O crescimento e a divisão das células epidérmicas são estimulados pelo fator de 
crescimento epidérmico (EGF). O EGF é um primeiro-mensageiro peptídico que 
inicia a via de transdução de sinal da EGF. 
 
Figura 21: O receptor de EGF. 
• O EGF se liga ao receptor de EGF. Em seu estado não ligado, o receptor de EGF 
consiste de duas unidades monoméricas idênticas, porém separadas. Cada 
monômero contém: 
o Um sítio catalítico para o EGF no lado extracelular; 
o Um domínio tirosina quinase no lado intracelular. 
 
Figura 22: Efeito da ligação do EGF ao seu receptor. 
 
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• Quando um total de duas moléculas sinalizadoras EGF se ligam à região 
extracelular, elas induzem o braço de dimerização de um monômero a se estender 
em direção ao do outro, o que leva à formação de um dímero. 
• Quando esta mudança conformacional ocorre, a extremidade carboxila-terminal de 
um domínio tirosina quinase se move em direção ao sítio ativo do domínio tirosina 
quinase oposto. Isso fosforila sua cauda C-terminal. 
 
Figura 23: Cascata reacional desencadeada pelo receptor de EGF ligado. 
• Com a fosforilação da cauda C-terminal do receptor de EGF, uma cascata de 
reações é desencadeada: 
o A região fosforilada do receptor de EGF atua como uma âncora para uma 
proteína adaptador chamada Grb-2. 
o A Grb-2 então recruto outra proteína chamada Sos. 
o A Sos então se liga à Ras, uma pequena proteína G. Isso ativa a Ras por 
meio da liberação de GDP e a ligação a um GTP. 
o A Ras ativada então passa a ativar uma proteína quinase chamada Raf. 
o A Raf ativada então passa a ativar proteínas quinases chamadas MEK. 
o As MEK ativadas, por sua vez, ativam quinases extracelulares reguladas por 
sinal, as ERK. 
 
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o As ERK então movem-se para o núcleo e estimulam os fatores de 
transcrição a aumentar a expressão gênica. Isso aumenta a taxa de síntese 
proteica, o que alarga o citoesqueleto e leva ao crescimento celular. 
 
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Propriedades comuns às vias de sinalização 
• Embora existam muitas vias de transdução de sinal distintas, todas elas 
compartilham quatro propriedades importantes: 
o Elas utilizam proteínas quinases; 
o Elas utilizam moléculas segundo-mensageiras; 
o Elas dependem de interações proteicas específicas; 
o Elas devem ser finalizadas apropriadamente. 
• Proteínas quinases: as proteínas quinasessão usadas por todas as quatro vias aqui 
discutidas. Isso implica que elas desempenham um papel crucial na transdução de 
sinal. 
Sinalização da 
Epinefrina 
Cascada dos 
fosfoinositóis 
Sinalização da 
Insulina 
Sinalização do 
EGF 
Proteína quinase A Proteína quinase C Receptor de insulina Receptor de EGF 
 
Proteínas quinases 
dependentes de 
calmodulina 
Fosfoinositol 3-
quinase 
Raf 
 
Proteína quinase 
dependente de PIP3 
MEK 
 Proteína quinase B ERK 
 
• Segundos-mensageiros: todas as vias de transdução de sinal utilizam segundos-
mensageiros. Eles são agentes intracelulares cuja concentração pode ser 
grandemente amplificada, dessa forma causando uma amplificação do sinal inicial. 
o Esses segundos-mensageiros tipicamente atuam como proteínas ou enzimas 
que desempenham papéis cruciais nas vias de transdução de sinal 
Sinalização da 
Epinefrina 
Cascada dos 
fosfoinositóis 
Sinalização da 
Insulina 
Sinalização do 
EGF 
cAMP IP3 PIP3 Ca
2+ 
 DAG cAMP 
 Ca2+ 
 
• Interações: dentro de qualquer via de transdução de sinal, as proteínas interagem 
com outras moléculas para estimular e transmitir a informação necessária para, ao 
final, causar algum efeito fisiológico. 
 
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o Na sinalização da epinefrina, a proteína-Gα deve interagir com a adenilato 
ciclase. 
o Na cascada dos fosfoinositóis, a IP3 deve se ligar a um canal de Ca2+ para 
abri-lo. 
o Na sinalização da insulina, a IRS-1 deve se ligar ao receptor de insulina 
para permitir o acoplamento da fosfoinositol 3-quinase. 
o Na sinalização do EGF, a Grb-2 deve se acoplar ao receptor de EGF para 
permitir o acoplamento da Sos. 
• Finalização: todas as vias de sinalização devem ser cuidadosamente reguladas. 
Elas geralmente são reguladas por: 
o Dissociação dos primeiros-mensageiros; 
o Atividade de GTPase das proteínas G; 
o Fosfatases. 
 
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Sinalização cruzada da cólera e proteína G 
• O vibrião colérico (Vibrio cholerae): 
o São bactérias gram-negativas em formato de bacilo que podem infectar 
humanos; 
o Podem utilizar O2 para produzir ATP via respiração celular aeróbica; 
o São ácido-lábeis (não sobrevivem sob condições ácidas); 
o Afetam a via de transdução de sinal cruzada da proteína G. 
• Ao beber água contaminada ou comer comida contaminada, a cólera chega ao 
estômago. Embora o ambiente ácido mate a maioria das células bacterianas, 
algumas podem sobreviver e passar para o intestino delgado. O ambiente básico do 
intestino delgado estimula as células bacterianas a se proliferarem, crescerem, e 
finalmente infectarem os enterócitos. 
 
Figura 24: Esquematização das reações provocadas pela toxina colérica. 
• Os efeitos causados pelo vibrião colérico são os seguintes: 
o Uma vez dentro da luz do intestino delgado, a cólera secreta a toxina 
colérica chamada de colerágeno. Trata-se de uma proteína que consiste de 
dois tipos de cadeias que formam uma estrutura hexamérica. 
 
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Figura 25: ligação da toxina. 
o O colerágeno utiliza suas subunidades B para se ligar a um esfingolipídio de 
membrana chamada de GM1 gangliosídeo. 
o Uma vez ligada, a cadeia A catalítica passa para a célula epitelial via 
endocitose. 
o A unidade catalítica A então se liga à proteína Gα em seu estado-GTP que 
está acoplado à adenilato ciclase. A cadeia A catalisa a adição de um 
componente ADP-ribose em um resíduo de arginina da proteína-Gα. Essa 
modificação covalente estabiliza a proteína-Gα em seu estado-GTP, dessa 
forma prendendo-a no estado ativo. 
o A proteína-Gα presa no estado ativado continuamente estimula a adenilato 
ciclase a formar cAMP a partir do ATP. O cAMP por sua vez ativa a 
proteína quinase A (PKA). A PKA: 
▪ Fosforila e desativa o antiporte Na+/H+, o que inibe a reabsorção de 
Na+ pelas células; 
▪ Abre os canais de Cl-, provocando a saída de Cl- da célula. 
o A perda líquida de íons Na+ e Cl- das células provoca a saída de água delas 
para a luz intestinal. Isso leva à perda de grandes volumes de água e 
eletrólitos (diarreia aquosa) pelo intestino delgado. Isso desidrata o 
indivíduo e leva à morte se não for tratado. 
 
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Apoptose (morte celular programada) 
• A apoptose é o processo pelo qual a célula passa a sofrer um conjunto específico de 
etapas que ao fim destroem esta mesma célula. 
• A célula comete apoptose geralmente por uma de duas razões: 
o Desenvolvimento normal: a formação de dedos das mãos e dos pés requer 
apoptose da membrana interdigital; a eliminação de células T que são 
imunologicamente insuficientes (autoimunidade); 
o Mecanismo de defesa: destruir agentes perigosos que podem danificar o 
organismo, como células infectadas, células cancerosas, células danificadas, 
etc. 
Via intrínseca da apoptose 
 
• Neste mecanismo, o processo de morte celular é desencadeado por sinais internos. 
• Células saudáveis possuem uma proteína chamada Bcl-2 nas suas membranas 
mitocondriais, que normalmente é capaz de inibir a apoptose. 
• Quando a célula está danificada, ela estimula uma proteína chamada Bax para 
passar para a membrana mitocondrial externa e inibir a Bcl-2. 
o A Bax também é capaz de perfurar a membrana mitocondrial externa, 
provocando a liberação do citocromo C no citoplasma. 
• O citocromo C no citoplasma causa a agregação de um complexo proteico chamado 
apoptossomo, que se liga e ativa um grupo de proteases chamado caspase-9. 
• As proteínas do caspase-9 clivam e degradam o DNA e outras estruturas internas da 
célula, o que eventualmente mata a célula definitivamente. 
 
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Via extrínseca da apoptose 
 
• Neste mecanismo, moléculas sinalizadoras originadas de fora da célula estimulam a 
apoptose. 
• Células saudáveis contém proteínas de membrana integrais, os receptores da 
morte, que podem se ligarem a moléculas complementares chamadas ativadores 
da morte. Este processo de ligação estimula um processo interno que ativa 
proteases do complexo caspase-8. Essas proteínas então ativam uma cascata que 
leva à destruição da célula. 
Fator indutor de apoptose 
• O mecanismo final de apoptose envolve usar o fator indutor de apoptose (AIF) 
em vez de caspases. 
• A AIF está localizada no espaço intermembrana da mitocôndria. Quando a célula 
comete apoptose, a AIF é liberada no citoplasma. A AIF eventualmente chega ao 
núcleo, onde se liga ao DNA e desencadeia a destruição do DNA. 
• Este tipo de mecanismo é feito por neurônios. 
 
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Câncer e finalização das vias de sinalização 
• A incapacidade de nossas células de regular as vias de transdução de sinal pode 
levar ao crescimento de tumores e ao câncer. 
• As células finalizam as vias sinalizadoras por: 
o Usarem a atividade GTPase das proteínas G 
o Usarem fosfatases para reverteros efeitos de proteínas quinases 
o Inativarem o receptor da via. 
 
1. Uma maneira pela qual uma via de transdução de sinal pode funcionar 
erroneamente é se a codificação gênica para uma proteína que é parte da via sofrer 
mutação. O gene Ras que codifica a proteína Ras na via do EGF é o gene que mais 
comumente sofre mutação que leve ao crescimento tumoral de células epiteliais da 
epiderme. 
o Uma mutação nesse gene pode produzir uma proteína Ras que é incapaz de 
processar sua atividade de ATPase, o que significa que ela não consegue 
 
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desligar a si mesma. Dessa forma ela vai promover uma estimulação 
contínua e desenfreada das células. Tal gene é chamado de oncogene. 
2. Fosfatases são moléculas supressoras de tumor porque elas inativam proteínas e 
enzimas que processam vias de transdução de sinal. Por essa razão, chama-se tais 
genes que codificam fosfatases de genes supressores de tumor. 
 
o Quando ambos os genes no par de alelos codificante de fosfatase são 
perdidos, isso pode levar à formação de tumores porque a célula não será 
capaz de finalizar a via de transdução de sinal. 
3. A expressão desenfreada de receptores tirosina quinase também pode levar ao 
câncer de células epiteliais (como nas mamas, ovários e reto). Se uma célula 
expressar muitos receptores, os receptores em excesso podem estimular o 
crescimento em momentos inapropriados. 
o Drogas (antibióticos) foram desenvolvidas para se ligarem a esses 
receptores excessivamente expressos, dessa forma desativando sua 
atividade. A Herceptin® é uma droga dessas, que atua sobre receptores 
tirosina quinase chamados Her-2 que são expressos excessivamente em 
muitos pacientes com câncer de mama. 
o Qualquer gene que tem o potencial de se tornar um oncogene devido a 
mutações ou expressão excessiva é chamado de proto-oncogene. 
 
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METABOLISMO 
 
 
 
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Introdução ao metabolismo 
• Metabolismo é a soma de todas as transformações químicas que ocorrem em uma 
célula ou organismo, por meio de reações catalisadas por enzimas. Quando 
interligadas, essas reações formam as vias metabólicas. 
• Regulação do metabolismo: as enzimas mediadoras dos processos metabólicos 
têm sua atuação controlada por proteínas capazes de ativá-las e inativá-las, portanto 
estimulando ou inibindo as vias nas quais essas participam. 
 
Figura 26: Regulação enzimática por fosforilação (quinases) e desfosforilação (fosfatases) 
o Fosforilação e desfosforilação: a forma mais comum de regular as enzimas 
é adicionando ou removendo fosfato de sua estrutura. Na maioria dos casos, 
tem-se que: 
▪ Enzimas inativas são ativadas por quinases, que gastam ATP para 
as fosforilar e assim as transformar em enzimas ativas. 
▪ Enzimas ativas são inativadas por fosfatases, que, por hidrólise, as 
desfosforilam, e, assim, as inativam. 
 
Figura 27: Regulação enzimática por feedback negativo, que pode ou não ser alostérico. 
o Feedback negativo: forma de regulação em que o aumento da concentração 
de um segundo composto, produzido a partir de um primeiro composto, faz 
com que a inibição do primeiro composto seja intensificada. 
 
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▪ Frequentemente, essa inibição ocorre de maneira alostérica, isto é, o 
segundo composto produz compostos capazes de inativar o primeiro 
composto. 
o Vias irreversíveis: uma terceira forma de regulação ocorre no caso em que 
dois compostos podem ser converter-se um no outro através de uma 
sucessão de reações. Se isso fosse desregulado, o acúmulo de um resultaria 
na inversão das reações para gerar o outro, até que eventualmente 
atingissem o equilíbrio, o que desativaria as regulações e prejudicaria o 
organismo. Entretanto, a seleção natural favoreceu a ocorrência de vias 
distintas irreversíveis nos processos direto e inverso, permitindo que 
compostos regulatórios atuem nessas vias irreversíveis e regule 
separadamente os dois processos, de acordo com a necessidade. 
▪ As reações reversíveis que se interpõem às irreversíveis 
permanecem sendo controladas pelas concentrações dos compostos 
nelas envolvidas. 
 
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Catabolismo e anabolismo 
 
Figura 28: Relações energéticas entre catabolismo e anabolismo. 
• Catabolismo é a parte do metabolismo que envolve degradação, na qual moléculas 
orgânicas maiores são convertidas em produtos finais simples, produzindo energia 
de energia. Parte dessa energia pode ser conservada para uso futuro, e parte é 
perdida na forma de calor. Exemplos de vias catabólicas: glicólise (degradação da 
glicose) e glicogenólise (degradação do glicogênio). Os componentes do 
catabolismo são: 
o Substratos, nutrientes contendo energia, que são comumente degradados 
(geralmente através de reações oxidantes) em processos catabólicos. 
Exemplos de substratos: carboidratos, lipídios e proteínas. 
o Produtos finais, substâncias exauridas de energia pelos processos 
catabólicos. Exemplos de produtos finais: gás carbônico, água e amônia. 
o Nucleotídeos (coenzimas do catabolismo), metabólitos intermediários que 
armazenarão parte da energia liberada nas reações catabólicas. Interagem 
com os substratos por meio de reações de oxirredução (doação de prótons e 
 
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elétrons). Exemplos de coenzimas energizáveis: ADP e HPO4
2-, NAD+, 
NADP+ e FAD. 
• Anabolismo (ou biossíntese) é a parte do metabolismo que envolve integração, na 
qual vias dependentes de energia usam substâncias simples para construir estruturas 
complexas. Essa demanda de energia é suprida pelo catabolismo, portanto essas 
duas porções do metabolismo são indissociáveis. Exemplos de vias anabólicas: 
gliconeogênese (biossíntese de glicose) e glicogênese (biossíntese de glicogênio). 
Os componentes do anabolismo são: 
o Moléculas precursoras, normalmente simples e pequenas, que servem de 
base de construção das macromoléculas pelas vias anabólicas. Exemplos de 
moléculas precursoras: aminoácidos, sacarídeos, ácidos graxos e bases 
nitrogenadas. 
o Macromoléculas, normalmente complexas e maiores, que são comumente 
biossintetizadas em processos anabólicos a partir das moléculas precursoras. 
Exemplos de macromoléculas: proteínas, polissacarídeos, lipídios e ácidos 
nucleicos. 
o Nucleotídeos (“moedas energéticas” para o anabolismo), metabólitos 
intermediários energizados, fornecedores da energia química que é 
necessária para a ocorrência de processos anabólicos. Exemplos de 
nucleotídeos energéticos: ATP, NADH, NADPH, FADH2. 
 
Figura 29: Esquematização do catabolismo convergente a partir de diversos substratos para a 
acetilcoenzima A e de seu anabolismo divergente para diversas macromoléculas, bem como sua 
inclusão em uma via cíclica. 
 
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• Em geral, as vias catabólicas são convergentes, o que significa que distintos 
substratos, através de diferentes vias catabólicas podem gerar o mesmo produto 
final. Contrariamente, as vias anabólicas são divergentes, o que significa que uma 
molécula precursora, através de diferentes vias anabólicas, pode gerar várias 
macromoléculas. 
o Ex.: a degradação de fosfolipídios, triacilgliceróis, amido, glicogênio e 
sacarose gera acetilcoenzima A (catabolismo convergente). Esta 
acetilcoenzima A pode então gerar carotenoides, vitamina K, ácidos 
biliares, ésteres de colesterol, hormônios esteroides e fosfolipídios 
(anabolismo divergente), ou até mesmo fazer parte de uma via catabólica 
especial cíclica, o ciclo de Krebs (via cíclica). 
Metabolismo energético 
• Metabolismo energético: conjunto de vias metabólicas que visam a obtenção de 
energia na forma de ATP. Elas usam, como substratos mais comuns, os 
carboidratos (glicose), as proteínas (aminoácidos) e os lipídios (ácidos graxos). 
 
Figura 30: Rota simplificada do metabolismo energético: partindo-se de substratos e chegando-se ao 
ATP. 
o Oxirredução: neste processo, as coenzimas nucleotídicas NAD+ 
(nicotinamida-adenina nucleotídeo oxidada) e FAD (flavina-adenina 
nucleotídeo oxidada) são os aceptores de prótons/elétrons mais comuns, 
sendo que este processo, conhecido como redução, se processa ao mesmo 
tempo em que essas coenzimas promovem a degradação dos substratos, 
conhecida como oxidação, que resulta também na liberação de metabólitos, 
dos quais o CO2 (dióxido de carbono) é o mais comum. 
 
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o Síntese de ATP: as coenzimas nucleotídicas reduzidas mais comuns, 
portanto, são o NADH (nicotinamida-adenina nucleotídeo reduzida) e o 
FADH2 (flavina-adenina nucleotídeo reduzida). Para o armazenamento 
efetivo da energia, eles devem ser oxidados a NAD+ e FAD novamente, 
reação em que o ADP (adenosina difosfato) é fosforilado, isto é, adicionado 
a Pi (fosfato inorgânico) para formar ATP (adenosina trifosfato). Em seres 
aeróbios, a ocorrência deste processo depende de O2 (gás oxigênio) que 
promoverá a oxidação, sendo ao final reduzido a H2O (água metabólica). 
 
Figura 31: Estrutura dos compostos fosforilados de adenosina. 
• ATP (adenosina trifosfato): o ATP é um nucleotídeo formado por uma adenosina 
ligada a uma tríade de fosfatos ligados entre si. Ele é a principal molécula 
fornecedora de energia química aos processos anabólicos. Esta energia química 
encontra-se armazenada nas duas ligações fosfato-fosfato (ligações fosfoanidrido) 
que o ATP possui. 
o Hidrólise do ATP: ao fornecer energia a uma reação, o ATP sofre 
hidrólise, que rompe de uma de suas ligações fosfato-fosfato, formando 
ADP. Se o ADP vier a sofrer hidrólise também, a segunda ligação fosfato-
fosfato é rompida, produzindo AMP. 
ATP + H2O → ADP + Pi 
 
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CARBOIDRATOS 
 
 
 
 
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Metabolismo de carboidratos 
• Os carboidratos são obtidos a partir da dieta. No sistema digestivo, os carboidratos 
maiores (polissacarídeos, oligossacarídeos e dissacarídeos) são quebrados por 
enzimas digestivas em carboidratos menores (monossacarídeos) na boca e no 
estômago. 
Transportadores de glicose 
• Transportadores de glicose: carboidratos menores, notadamente a glicose, 
precisam então serem absorvidos pelas células intestinais. Para isso, essas células 
dispõem de transportadores de glicose capazes de captá-la da luz intestinal para o 
interior da célula. Semelhantemente, outras células do organismo também 
possuirão diferentes transportadores para captar a glicose do sangue para seu 
interior, dependendo das suas necessidades metabólicas. 
 
Figura 32: Tabela descritiva das características de cada um dos principais transportadores. 
• SGLT1 (sodium-glucose linked transporter): transportador de glicose que opera à 
base de transporte ativo secundário com íons Na+. Ou seja, estes transportadores 
se aproveitam do gradiente químico de Na+ criado pela bomba de Na+/K+ para 
captar, a partir do meio externo, um íon Na+ e uma molécula de glicose ao mesmo 
tempo, ainda que a concentração intracelular de glicose esteja elevada. Este 
transportador está presente na membrana apical dos enterócitos, para levar a 
glicose da luz intestinal para dentro de seu citoplasma. 
 
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Figura 33: Esquematização do funcionamento do transportador SGLT1. 
• GLUT4: transportador de glicose presente nos adipócitos e nas fibras musculares 
esqueléticas. Ele é dependente de insulina. Possui uma alta afinidade pela glicose, 
o que significa que promoverá uma rápida captação de glicose. Esta característica 
do transportador, aliada à ampla distribuição de adipócitos e fibras esqueléticas no 
corpo, faz com que a ativação de transportadores GLUT4 pela insulina provoque 
uma rápida queda na glicemia sistêmica. 
o Ativação por insulina: quando há ligação de insulina ao receptor 
insulinérgico das células é desencadeada uma cascata reacional que, ao fim, 
promoverá a mobilização de GLUT4 do citoplasma para a membrana 
plasmática. 
▪ Pré-diabetes: uma vez ativado pela insulina, o receptor 
insulinérgico necessita ser endocitado por um certo tempo para ficar 
responsivo mais uma vez. Assim, quanto maior for a quantidade de 
insulina produzida, mais deficitária será a responsividade por parte 
dos receptores insulinérgicos, que não serão capazes de atuar à 
altura da elevada insulinemia, o que é conhecido como pré-
diabetes. Essa elevada insulinemia pode ocorrer devido a uma 
 
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elevada glicemia resultante de uma elevada ingesta de 
açúcares/carboidratos. 
❖ Existem transportadores de glicose capazes de serem 
mobilizados para a membrana em resposta à atividade física 
do organismo. Por isso, recomenda-se que diabéticos façam 
atividade física para mitigar sua condição. 
• GLUT3: transportador de glicose presente nos neurônios. Ele é independente de 
ativadores para realizar sua função, o que significa que capta glicose o tempo 
inteiro; e possui uma afinidade muito alta pela glicose, o que significa que vai ser 
capaz de captar glicose mesmo em situações de baixa glicemia. Essas 
características são muito importantes para a manutenção constante da atividade das 
células neuronais, porque o único substrato energético dessas células é a glicose. 
• GLUT2: transportador de glicose presente no fígado e nas células-β pancreáticas. 
Sua afinidade pela glicose é baixa, tornando sua atividade de captação lenta e 
dependente de alta glicemia. Essa característica é compatível com o metabolismo 
das células em que se encontra, que é primordialmente indutor de hipoglicemia. 
Com isso, o pâncreas e o fígado só irão induzir hipoglicemia quando a glicemia 
estiver muito alta. Em outras palavras, quanto maior a glicemia, maior a quantidade 
de glicose captada pelos GLUT2, e mais forte a hipoglicemia induzida pelas 
células: 
o Nas células-β pancreáticas, a captação de glicosepromove a liberação de 
insulina; 
o Nos hepatócitos, a captação de glicose promove a síntese de glicogênio. 
• GLUT1: transportador de glicose presente em todas células do organismo (mas 
especialmente em hemácias e neurônios), que é responsável pela captação basal de 
glicose pelo corpo. Possui uma alta afinidade por glicose, o que é especialmente 
importante para hemácias e neurônios, pois ela é o único substrato energético 
dessas células. 
• Outros transportadores: 
o SGLT2: promove a reabsorção de glicose do ultrafiltrado no túbulo 
contorcido proximal do néfron. 
o GLUT5: promove a absorção de frutose pelos enterócitos. 
 
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Metabolismo da glicose 
• Metabolismo da glicose: uma vez que a célula capte a glicose, ela pode usá-la 
como molécula precursora da biossíntese de diversas macromoléculas, ou como 
substrato para vias catabólicas: 
o Glicogênio: no fígado e nas fibras musculares esqueléticas, a glicose pode 
ser utilizada como molécula precursora para a glicogênese (síntese de 
glicogênio). 
o Glicoproteínas e glicolipídios: na maioria das células do organismo, a 
glicose pode ser utilizada como molécula precursora para sintetizar 
polímeros estruturais (glicoproteínas e os glicolipídios) da matriz 
extracelular e da membrana plasmática. 
o Piruvato: em todas as células do organismo, a glicose é utilizada como 
substrato na via glicolítica, ao final da qual ela é convertida em piruvato. 
o Ribose: na via das pentoses-fosfato, a glicose é oxidada em ribose 5-
fosfato, substância primordial na biossíntese de ácidos nucleicos. 
▪ A via das pentoses-fosfato ocorre em todas as células do organismo, 
mesmo nas hemácias, que são desprovidas da atividade de ácidos 
nucleicos. Nelas, a via das pentoses-fosfato ocorre para manter o 
estado redox de seus constituintes bioquímicos, o que os mantêm 
funcionais. Essa manutenção de estado redox é vital para a hemácia, 
uma célula que está em constante contato com O2, portanto 
altamente susceptível à oxidação, que provoca o desequilíbrio do 
estado redox, que inativa os constituintes bioquímicos da célula. 
❖ Anemia falciforme: indivíduos com anemia falciforme 
possuem uma incorreta produção de hemoglobina que causa 
deficiência na via das pentoses-fosfato, que por sua vez 
provoca um aumento do estresse oxidativo das hemácias. 
Duas coisas curiosas ocorrem devido a esse estresse: a 
hemácia fica menos susceptível à infecção por protozoário 
malárico; e o indivíduo tem restrição alimentar de alimentos 
altamente oxidativos como feijão fava. 
 
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Figura 34: Esquematização do metabolismo energético da glicose que envolve apenas os compostos 
formados a partir da glicose. 
• Metabolismo energético da glicose: a glicose atua como ponto de partida para a 
respiração celular, a principal via de obtenção de energia nas células aeróbicas, na 
qual a glicose é oxidada gerando metabólitos energizados. Esta via completa 
depende de três etapas: 
o Glicólise: processo inicial, que ocorre no citosol. Basicamente, leva à 
produção de 2 ATP, oxidação da glicose em 2 piruvatos e redução de 
coenzimas. 
o Ciclo de Krebs: processo intermediário, que ocorre na mitocôndria. 
Basicamente, ocorre oxidação e descarboxilação de cada piruvato formado 
na glicólise (com formação intermediária de acetilcoenzima A), produção 
de 2 ATP e redução de coenzimas. 
 
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▪ Ao longo da glicólise e do ciclo de Krebs, as contínuas oxidações 
que se sucedem a partir da glicose vão alterando a quantidade de 
carbonos presentes nas moléculas. Por isso, é comum referenciar 
moléculas de acordo com o número de carbonos para que possuem. 
Assim, a glicose, uma molécula com 6 carbonos, é representada por 
C6, enquanto o piruvato, uma molécula com 3 carbonos, é 
representada por C3. 
o Cadeia respiratória: processo final, que também ocorre na mitocôndria. 
Deixa de envolver compostos formados a partir da glicose, fazendo uso 
apenas das coenzimas reduzidas, que serão oxidadas, produzindo em média 
32 ATP. 
▪ Dessa forma, as coenzimas entram nos processos de oxidação da 
glicose para serem reduzidas e, ao final da respiração celular, serem 
oxidadas novamente e gerarem a maior parte da energia do processo. 
Portanto, essas coenzimas precisam possuir uma estrutura adequada 
para captar elétrons (reduzir): o NAD+ é a coenzima oxidada cuja 
base nitrogenada é a nicotinamida; o FAD é a coenzima oxidada 
cuja base nitrogenada é a flavina. 
 
Figura 35: Reações de mudança do estado redox das principais coenzimas do metabolismo energético 
da glicose: NAD+/NADH e FAD/FADH2 
 
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Glicólise 
• Etapas fundamentais da glicólise: 
 
Figura 36: Esquematização das etapas fundamentais da glicólise. 
o Etapa I (fase preparatória): fosforilação da glicose (C6), com a adição de 2 
fosfatos à sua estrutura às custas de 2 ATP. Impede que a glicose saia da 
célula e fique preparada para a próxima etapa. 
o Etapa II (fase preparatória): hidrólise da glicose (C6) em duas moléculas 
C3, cada uma com um fosfato ligado. 
o Etapa III (fase preparatória): fosforilação das duas moléculas C3, com 
adição de 1 fosfato a cada uma. Cada C3 fica com 2 fosfatos, portanto. 
o Etapa IV (fase de pagamento): cada uma das moléculas C3 fosforila um 
ADP com um fosfato. Como há duas moléculas C3 com 2 fosfatos cada 
uma, serão fosforilados 4 ADP, gerando 4 ATP. Ao final, então, sobrarão 
duas moléculas C3 desfosforiladas, os piruvatos. 
 
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• Fases da glicose: 
o Fase preparatória: fase que envolve etapas de fosforilação da glicose e 
formação de gliceraldeído 3-fosfato. Nessa fase ocorre apenas gasto 
energético, ou seja, é como se fosse uma via anabólica, pois se está 
preparando a glicose para que ela possa efetivamente gerar energia. 
o Fase de pagamento (ou fase de compensação): fase que envolve etapas de 
conversão oxidativa do gliceraldeído 3-fosfato em piruvato. Nessa fase 
ocorre geração efetiva de energia, que é capaz não só de compensar a 
energia gasta na fase preparatória como também disponibilizar nova energia 
célula. 
Detalhamento das etapas da glicólise 
1. Primeira reação preparatória (fosforilação da glicose): 
glicose → glicose 6-fosfato 
o Gasto de 1 ATP, produção de 1 ADP. 
o Enzima envolvida: hexoquinase. Ela se manifesta na forma de diferentes 
isoenzimas dependendo do tipo celular, o que permite uma regulação 
direcionada do metabolismo energético. 
o Reação irreversível da glicólise. Evita que a via glicolítica e a via 
gliconeogênica tenham enzimas idênticas, o que dificultaria a regulação das 
duas separadamente. Com enzimas distintas agindo em reações 
irreversíveis, as vias são reguladas de maneira direcionada. 
o Função: esta etapa adiciona um fosfato à glicose para impedir que ela saia 
do interior da célula. 
▪ No hepatócito, esta etapa é reversível, atuando uma isoenzima da 
hexoquinase específica chamada glicose 6-fosfatase. Ela consegue 
tanto fosforilara glicose para a glicólise quando desfosforilar a 
glicose 6-fosfato para permitir que a glicose saia da célula. 
2. Isomerização da glicose em frutose: 
glicose 6-fosfato ↔ frutose 6-fosfato 
o Não há gasto nem produção de energia. 
o Enzima envolvida: fosfo-hexose isomerase. 
 
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o Reação reversível da glicólise. Converte a glicose em um de seus isômeros, 
a frutose. 
3. Segunda reação preparatória (fosforilação da frutose): 
frutose 6-fosfato → frutose 1,6-bifosfato 
o Gasto de 1 ATP, produzindo 1 ADP. 
o Enzima envolvida: fosfofrutoquinase 1. 
o Reação irreversível da glicólise, compondo outro ponto de regulação da 
glicose/gliconeogênese. Essa etapa adiciona mais um fosfato à frutose. 
4. Clivagem do açúcar-fosfato com 6 carbonos em 2 açúcares-fosfato com 3 
carbonos (clivagem da frutose): 
frutose 1,6-bifosfato ↔ gliceraldeído 3-fosfato + diidroxiacetona-fosfato 
o Não há gasto nem produção de energia. 
o Enzima envolvida: aldolase. 
o Reação reversível da glicólise. Quebra a frutose (cetona) com 2 fosfatos em 
gliceraldeído (aldeído) com 1 fosfato e diidroxiacetona (cetona) com 1 
fosfato. 
5. Isomerização da diidroxiacetona: 
diidroxiacetona fosfato ↔ gliceraldeído 3-fosfato 
o Não há gasto nem produção de energia. 
o Enzima envolvida: triose-fosfato isomerase. 
o Reação reversível da glicólise. Converte diidroxiacetona (cetona) em 
gliceraldeído (aldeído), que irá se somar ao gliceraldeído já produzido na 
etapa 4 para dar continuidade à glicólise. Última etapa da fase preparatória. 
6. Oxidação e fosforilação (oxidação e fosforilação dos gliceraldeídos): 
gliceraldeído 3-fosfato (x2) ↔ 1,3-bifosfoglicerato (x2) 
o Redução de 2 NAD+ produzindo 2 NADH e 1 H+. 
o Enzima envolvida: gliceraldeído 3-fosfato desidrogenase. 
o Reação reversível da glicólise. Oxida o gliceraldeído e reduz o NAD+. 
Tecnicamente, é a primeira etapa da fase de pagamento, em que ocorre 
redução da coenzima oxidada NAD+, que, futuramente, produzirá ATP. 
 
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7. Primeira reação formadora de ATP por fosforilação a nível de substrato 
(desfosforilação do bifosfoglicerato): 
1,3-bifosfoglicerato (x2) ↔ 3-fosfoglicerato (x2) 
o Fosforilação de 2 ADP em 2 ATP 
o Enzima envolvida: fosfoglicerato quinase. 
o Reação reversível da glicólise. Cada 1,3-bifosfoglicerato transfere um 
fosfato a um ADP, formando um ATP. Primeira etapa de fato da fase de 
pagamento, havendo produção direta de ATP. 
8. Reposicionamento do fosfato no fosfoglicerato: 
3-fosfoglicerato (x2) ↔ 2-fosfoglicerato (x2) 
o Não há gasto nem produção de energia. 
o Enzima envolvida: fosfoglicerato mutase. 
o Reação reversível da glicólise. Remove o fosfato da posição 3 do glicerato 
e o transfere à posição 2. 
9. Desidratação do fosfoglicerato: 
2-fosfoglicerato (x2) ↔ fosfoenolpiruvato (x2) 
o Não há gasto nem produção de energia, mas há liberação de 2 H2O como 
metabólito. 
o Enzima envolvida: enolase. 
o Reação reversível da glicólise. Remove uma molécula de água de cada 
fosfoglicerato. 
10. Segunda reação formadora da ATP por fosforilação a nível de substrato 
(desfosforilação do fosfoenolpiruvato): 
fosfoenolpiruvato (x2) → piruvato (x2) 
o Fosforilação de 2 ADP em 2 ATP. 
o Enzima envolvida: piruvato quinase. 
o Reação irreversível da glicólise, compondo outro ponto de regulação da 
glicose/gliconeogênese. Essa etapa desfosforila o fosfoenolpiruvato, 
formando piruvato e finalizando a glicólise. 
 
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Figura 37: Esquematização geral de todas as etapas da glicólise. Em rosa, estão destacadas as reações 
irreversíveis. 
 
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• Correlações clínicas da via glicolítica: 
 
Figura 38: Principais fatores patológicos que podem influenciar a glicólise. 
o Câncer: as células tumorais aumentam sua expressão de GLUT1, GLUT3 
e hexoquinases, intensificando a captação e metabolização da glicose, o que 
mantém a proliferação descontrolada característica dessas células. 
▪ Escaneamento PET: considerando esse aumento da concentração 
de hexoquinases nas células tumorais, foi artificialmente sintetizada 
uma molécula chamada fluorodesoxiglicose (FDG). A FDG, sob 
ação das hexoquinases, produz fosfo-FDG. Assim, em células 
tumorais, haverá um excesso de fosfo-FDG. Esta fosfo-FDG pode 
 
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então ser detectada em um exame chamado escaneamento PET 
(positron-emission tomography), que identifica os locais onde ela 
está concentrada em excesso. 
o Hipóxia: em casos de diminuição do fornecimento de O2 para a célula, há 
produção de uma substância chamada de fator de crescimento de hipóxia 
(HIF), que aumenta a expressão das enzimas glicolíticas para intensificar a 
glicólise e obter mais energia. 
Vias alimentadoras da glicólise 
• Outras moléculas além da glicose podem entrar na via glicolítica em diferentes 
etapas ao serem convertidos em intermediários desta via. 
 
Figura 39: Esquematização das vias alimentadoras da glicólise. 
 
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Galactose 
 
Figura 40: Esquematização da via de entrada de galactose na glicólise. 
• Galactose: a galactose, um epímero da glicose quanto à posição da hidroxila, pode 
entrar na via glicolítica ao ser convertida em glicose 6-fosfato. 
• Etapa I: fosforilação da galactose em galactose 1-fosfato 
o Gasto de 1 ATP 
o Enzima envolvida: galactoquinase 
• Etapa II: conjugação da galactose 1-fosfato e da UDP-glicose em, 
respectivamente, glicose 1-fosfato e UDP-galactose 
o Enzima envolvida: galactose 1-fosfato uridil transferase 
o A UDP-glicose (uridina difosfato glicose) é um nucleotídeo de uridina 
ligado à glicose. Nesta etapa, a uridina deixa de se ligar à glicose e passa a 
se ligar à galactose. Para isso, a galactose 1-fosfato perde seu fosfato e o 
adiciona à glicose que se desligou da uridina, formando glicose 1-fosfato. 
Uma vez ligada à uridina, a galactose se torna UDP-galactose (uridina 
difosfato galactose). 
• Etapa III: reposicionamento do fosfato da glicose 1-fosfato, formando glicose 6-
fosfato 
o Enzima envolvida: fosfoglicomutase 
 
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• Entrada na via glicolítica: a glicose 6-fosfato entra na etapa 2 da glicólise 
• Reposição da UDP-glicose: isomerização da UDP-galactose em UDP-glicose 
o Enzima envolvida: UDP-galactose 4-epimerase ligada a NAD+ 
o Nessa etapa, a UDP-galactose é convertida em UDP-glicose mais uma vez 
para que todo o processo possa ocorrer novamente. 
manose 
 
Figura 41: Esquematização da via de entrada de manose na glicólise. 
• Manose: a manose, outro epímero da glicose quanto à posição da hidroxila, pode 
entrar na via glicolítica ao ser convertida em frutose 6-fosfato. 
• Etapa I: fosforilação da manose em manose 6-fosfatoo Gasto de 1 ATP 
o Enzima envolvida: hexoquinase 
• Etapa II: isomerização da manose 6-fosfato em frutose 6-fosfato 
o Enzima envolvida: fosfomanose isomerase 
• Entrada na via glicolítica: a frutose 6-fosfato entra na etapa 3 da glicólise 
Frutose 
• Frutose no músculo: a frutose nas fibras musculares pode entrar na via glicolítica 
ao ser convertida em frutose 6-fosfato. 
o Etapa única: fosforilação da frutose em frutose 6-fosfato 
▪ Gasto de 1 ATP 
▪ Enzima envolvida: hexoquinase 
o Entrada na via glicolítica: a frutose 6-fosfato entra na etapa 3 da glicólise. 
 
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Figura 42: Esquematização da via de entrada da frutose na glicólise no músculo e no fígado. 
• Frutose no fígado: a frutose nos hepatócitos pode entrar na via glicolítica ao ser 
convertida em gliceraldeído. 
o Etapa I: fosforilação da frutose em frutose 1-fosfato de cadeia fechada 
▪ Gasto de 1 ATP 
▪ Enzima envolvida: frutoquinase 
▪ A frutose 1-fosfato de cadeia fechada espontaneamente é convertida 
em frutose 1-fosfato de cadeia aberta. 
o Etapa II: clivagem da frutose 1-fosfato cadeia aberta em gliceraldeído e 
diidroxiacetona fosfato. 
▪ Enzima envolvida: frutose 1-fosfato aldolase 
o Etapa III: fosforilação do gliceraldeído em gliceraldeído 3-fosfato 
▪ Gasto de 1 ATP 
▪ Enzima envolvida: gliceraldeído quinase 
 
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o Etapa IV: isomerização da diidroxiacetona fosfato em gliceraldeído 3-
fosfato. 
▪ Enzima envolvida: triose fosfato isomerase 
o Entrada na via glicolítica: o gliceraldeído 3-fosfato (x2) entra na etapa 6 
da glicólise. 
o Síntese de glicerol: existe uma via secundária para o gliceraldeído entrar na 
via glicolítica. Ela envolve convertê-lo em diidroxiacetona fosfato antes de 
convertê-lo em gliceraldeído 3-fosfato, que entrará na etapa 6 da glicólise. 
As etapas dessa via secundária são: 
▪ Redução do gliceraldeído em glicerol. 1 NADH é oxidado em 1 
NAD+. Envolvida a enzima álcool desidrogenase. 
▪ Fosforilação do glicerol em glicerol-3 fosfato. Gasto de 1 ATP. 
Envolvida a enzima glicerol quinase. 
▪ Oxidação do glicerol 3-fosfato em diidroxiacetona fosfato. 1 NAD+ 
é reduzido em 1 NADH. Envolvida a enzima glicerol fosfato 
desidrogenase. 
❖ Função: essa via secundária é importante porque, quando há 
a formação de glicerol, ele pode desviado para formar 
triacilglicerol, que é substância de reserva energética no 
fígado. 
Polissacarídeos e dissacarídeos 
• Açúcares maiores: os açúcares maiores que são ingeridos precisam ser digeridos 
pelo corpo para que seus produtos finais possam entrar na via glicolítica. 
o trealose: é convertida em glicose pela enzima trealase. 
o Sacarose: é convertida em glicose e frutose pela enzima sacarase. 
o Lactose: é convertida em glicose e galactose pela enzima lactase. 
o Glicogênio e amido: sofrem sucessivas fosforilações por enzimas 
fosforilases para serem convertidos em inúmeras moléculas de glicose 1-
fosfato. 
 
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Figura 43: Visualização geral de todas as vias alimentadoras da glicólise. 
 
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Piruvato 
Destinos do piruvato 
• Uma molécula de glicose, ao final das 10 reações sucessivas da via glicolíticas, 
forma duas moléculas de piruvato. Cada molécula de piruvato, uma vez formada, 
poderá sintetizar três compostos distintos principais: lactato, etanol e 
acetilcoenzima A. 
 
Figura 44: Esquematização dos principais destinos do piruvato após sua síntese. 
• Lactato: em condições anaeróbicas, o piruvato é convertido em lactato. Este 
processo é conhecido como fermentação láctica, e ocorre nas hemácias (que não 
possuem mitocôndrias onde se processa o restante da respiração celular), nas fibras 
musculares em contração vigorosa, em algumas outras células humanas e em 
alguns microrganismos. No organismo humano, o lactato é conduzido pela 
corrente sanguínea até os hepatócitos, que reconverterão o lactato em piruvato, 
fechando assim um ciclo conhecido como ciclo de Cori. 
o Etapa única: redução do piruvato em lactato 
▪ 1 NADH é oxidado em 1 NAD+ 
▪ Enzima envolvida: lactato desidrogenase 
 
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▪ Reação reversível, mas com grande tendência da via direta para 
formar lactato, pois é espontânea (a lactato desidrogenase apenas a 
acelera). 
o Função: em uma condição anaeróbia, a captação de NADH para a 
formação de ATP por fosforilação oxidativa seria prejudicada devido à 
ausência de O2. Com isso, há um acúmulo de NADH, desfavorecendo as 
vias metabólicas que o formam (glicólise e ciclo de Krebs). Essas vias são 
essenciais em condições anaeróbias, porque suas etapas de fosforilação a 
nível de substrato se tornam a única fonte de ATP para a célula. Por isso, a 
oxidação de NADH em NAD+ na fermentação lática evita que haja acúmulo 
excessivo de NADH, o que interromperia a fosforilação a nível de substrato. 
 
Figura 45: Esquematização do ciclo de Cori. 
• Etanol: em condições anaeróbicas, o piruvato pode ser também convertido em 
etanol e CO2. Este processo é conhecido como fermentação alcóolica, e ocorre nas 
leveduras. 
o Etapa I: descarboxilação do piruvato em acetaldeído 
▪ Enzima envolvida: piruvato descarboxilase 
▪ Liberação de CO2 como metabólito 
 
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o Etapa II: redução do acetaldeído em etanol 
▪ 1 NADH é oxidado em 1 NAD+ 
▪ Enzima envolvida: álcool desidrogenase 
o Função: oxidação de NADH em NAD+ na fermentação alcóolica, tal qual a 
fermentação lática, permite a continuidade da formação de ATP a nível de 
substrato no metabolismo da glicose. 
• Acetilcoenzima A (acetil-CoA): em condições aeróbicas, o piruvato é convertido 
em acetilcoenzima A, processo conhecido como descarboxilação do piruvato, que 
será detalhado a seguir. 
Descarboxilação do piruvato em acetilcoenzima A 
• Transporte do piruvato para a mitocôndria: em condições aeróbicas, o piruvato 
é transportado do citosol (local onde ocorre a glicólise) para dentro da mitocôndria 
pela enzima piruvato translocase, que é uma permease. Uma vez na mitocôndria, 
o piruvato é descarboxilado em acetilcoenzima A que entrará no ciclo de Krebs 
para a continuidade da respiração celular. 
o É importante lembrar que, partido de uma glicólise iniciada com uma 
molécula de glicose, serão produzidas duas moléculas de piruvato. 
• Etapa única: descarboxilação do piruvato em acetilcoenzima A 
piruvato (x2) → acetil-CoA (x2) 
o 2 NAD+ são reduzidos a 2 NADH; e 2 CO2 são liberados como metabólito. 
Assim, o processo também pode ser chamado de descarboxilação 
oxidativa do piruvato. 
o São envolvidas as três enzimas que compõem o complexo da piruvato 
desidrogenase: piruvato-desidrogenase (E1), diidrolipoil transacetilase (E2) 
e diidrolipoil-desidrogenase (E3). Elas devem estar apropriadamente 
associadas a certas coenzimas e grupos prostéticos. 
o Coenzimas e grupos prostéticos envolvidos (alémdo NAD+ que será 
reduzido): pirofosfato de tiamina (TPP), lipoato, FAD e coenzima A 
(CoA-SH ou simplesmente CoA). 
o Reação irreversível. 
o Função: A descarboxilação do piruvato é muito importante, pois a acetil-
CoA serve de base para a biossíntese de uma variedade de compostos. Por 
 
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isso, a regulação do organismo sobre essa reação é muito intensa, pois 
envolve várias vias. 
o Regulação: uma das maneiras de regular esta reação é por meio do NADH, 
que atua como efetuador alostérico negativo. 
 
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Ciclo de Krebs 
• O piruvato é uma molécula de três carbonos (C3), e é inicialmente convertido, por 
descarboxilação, em uma molécula C1 (o CO2, que é eliminado) e uma molécula 
C2 (a acetil-CoA). Esta segunda molécula entrará então no ciclo de Krebs, etapa 
que acontece também no interior da mitocôndria. 
• O ponto de partida do ciclo de Krebs é a reação entre a molécula C2 e uma 
molécula C4, (o oxalacetato). Durante as etapas do ciclo são produzidas moléculas 
C6, C5 e C4 até que se produza a molécula C4 inicial novamente. Isso torna o 
processo sustentável. 
o Em alguns dos processos do ciclo, é gerado CO2. Entretanto, o carbono 
desse CO2 nunca advém dos carbonos fornecidos pela acetil-CoA, mas 
apenas daqueles que estavam presentes no oxalacetato. 
• É importante frisar que, partindo-se de uma única molécula de glicose, serão 
produzidas duas acetil-CoA. Portanto, a partir de uma molécula de glicose, 
ocorrerão dois ciclos de Krebs completos. No detalhamento das etapas a seguir, 
entretanto, serão consideradas as quantidades produzidas em um único ciclo. 
Detalhamento das etapas do ciclo de Krebs 
1. Condensação de acetil-CoA e oxalacetato em citrato: 
acetil-CoA + oxalacetato → citrato 
o Não há gasto nem produção de energia, mas há adição de 1 H2O e liberação 
de 1 CoA. 
o Enzima envolvida: citrato sintase 
o Reação irreversível. Condensa uma molécula C2 ligada a CoA e uma 
molécula C4 em uma C6, ao mesmo tempo em que remove a CoA. 
o O oxalacetato adveio de um ciclo de Krebs completado previamente 
2. Isomerização do citrato: 
citrato → isocitrato 
o Essa isomerização na verdade compreende duas etapas: uma desidratação 
do citrato em cis-aconitato e uma hidratação do cis-aconitato em isocitrato. 
o Não há gasto nem produção de energia 
o Enzima envolvida: aconitase 
o Reação reversível. Isomeriza uma molécula C6. 
 
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3. Descarboxilação oxidativa do isocitrato: 
isocitrato → α-cetoglutarato 
o Reduz 1 NAD+ a 1 NADH e H+ 
o Liberação de 1 CO2 como metabólito 
o Enzima envolvida: isocitrato desidrogenase 
o Reação irreversível. Uma molécula C6 é descarboxilada, resultando em 
uma molécula C5 que segue no ciclo e uma C1 que é liberada. 
4. Descarboxilação oxidativa do α-cetoglutarato: 
α-cetoglutarato → succinil-CoA 
o Redução de 1 NAD+ a 1 NADH e H+ 
o Liberação de 1 CO2 como metabólito. Adição de 1 CoA à molécula. 
o Enzima envolvida: complexo α-cetoglutarato desidrogenase 
o Reação irreversível. Uma molécula C5 é descarboxilada, resultando em 
uma molécula C4 que segue no ciclo e uma C1 que é liberada. Incorporação 
de uma CoA à molécula C4. 
5. Fosforilação a nível do substrato (remoção da CoA do succinil-CoA): 
succinil-CoA → succinato 
o Fosforilação de 1 GDP em 1 GTP. Como o GTP tem tanto valor energético 
quanto o ATP, considera-se que houve a fosforilação de 1 ADP em 1 ATP 
o Enzima envolvida: succinil-CoA sintetase 
o Reação reversível. Uma molécula C4 ligada a CoA tem a CoA removida 
para gerar energia. 
o O succinato é uma molécula simétrica. Assim, a partir dele, não é mais 
possível distinguir nas moléculas do ciclo quais são os carbonos que 
advieram da acetil-CoA 
6. Desidrogenação do succinato (oxidação do succinato): 
succinato → fumarato 
o Redução de 1 FAD a 1 FADH2 
o Enzima envolvida: succinato desidrogenase 
o Reação reversível. Uma molécula C4 é oxidada 
7. Hidratação do fumarato: 
 
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fumarato → malato 
o Não há gasto nem produção de energia, mas há adição de 1 H2O 
o Enzima envolvida: fumarase 
o Reação reversível. Uma molécula C4 é hidratada 
8. Desidrogenação do malato (oxidação do malato e reconstituição do oxalacetato): 
malato → oxalacetato 
o Redução de 1 NAD+ a 1 NADH e H+ 
o Enzima envolvida: malato desidrogenase 
o Reação reversível. Uma molécula C4 é oxidada, reconstituindo a molécula 
C4 inicial do ciclo 
 
Figura 46: Esquematização dos eventos do ciclo de Krebs. 
 
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Anabolismo dos intermediários do ciclo de Krebs 
 
Figura 47: Esquematização dos produtos passíveis de biossíntese a partir de intermediários do ciclo de 
Krebs. 
• Biossíntese de glicose (gliconeogênese): qualquer um dos intermediários do ciclo 
de Krebs pode ser utilizado pelos hepatócitos para fazer gliconeogênese, tendo em 
vista que todos podem ser convertidos em oxalacetato, que por sua vez pode ser 
convertido em glicose. 
• Biossíntese de outros compostos: existe também a possibilidade de fazer a 
biossíntese de outros compostos (como aminoácidos, nucleotídeos, grupo heme, 
etc.) a partir determinados intermediários do ciclo de Krebs. 
o Para que isso ocorra, é necessário que haja um aumento na quantidade de 
acetil-CoA e de oxalacetato, pois é partir deles que os demais 
intermediários são produzidos. 
▪ Na maioria das vezes em que isso ocorre, tem-se incialmente um 
aumento na quantidade de acetil-CoA, a partir de uma ocorrência em 
abundância dos processos de geração de energia. Com isso, não 
apenas são fornecidas as moléculas precursoras, mas também 
 
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energia em abundância para os processos anabólicos a partir dos 
intermediários. 
▪ Para aumentar a quantidade de oxalacetato, é preciso desviar o 
piruvato em excesso que está gerando acetil-CoA para uma reação 
de carboxilação, que produz oxalacetato. A enzima envolvida nessa 
reação é a piruvato carboxilase. Esta reação consome 1 CO2 e 1 
ATP. 
o Uma vez que a conversão de α-cetoglutarato em succinil-CoA é 
irreversível, ambos os compostos serão aqueles utilizados como substrato 
para a biossíntese de outros produtos. Por isso, na maioria dos casos, os 
demais intermediários do ciclo de Krebs precisam ser convertidos em α-
cetoglutarato ou succinil-CoA ocorrer a biossíntese. 
o Os compostos que podem ser produzidos a partir dos intermediários do 
ciclo de Krebs são: 
▪ A partir do citrato: ácidos graxos e esteroides. 
▪ A partir do α-cetoglutarato: glutamato, e, a partir dele, glutamina, 
prolina, arginina e purinas. 
▪ A partir de succinil-CoA: porfirinas e grupo heme 
▪ A partir do oxalacetato: aspartato e asparagina para produzir 
pirimidinas 
▪ A parit do oxalacetato: fosfoenolpiruvato para produzir glicose, e 
serina, glicina, cisteína, fenilalanina, tirosina, triptofanoGuilherme de Matos Abe – Acadêmico de Medicina UFG 
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Interação do ciclo de Krebs com outras vias 
 
Figura 48: Interações do ciclo de Krebs com os metabolismos de carboidratos, proteínas e lipídios. 
• Metabolismo de lipídios: é possível converter ácidos graxos em acetil-CoA. Uma 
vez que a acetil-CoA, ao final do ciclo de Krebs, forma o oxalacetato, e este pode 
ser convertido em piruvato, e este, em glicose, seria teoricamente possível produzir 
glicose (gliconeogênese) a partir da acetil-CoA. Entretanto, o organismo humano 
não é capaz de utilizar acetil-CoA como molécula precursora para a 
gliconeogênese. A razão disso é que, para que a acetil-CoA forme oxalacetato ao 
final do ciclo de Krebs, ela precisa iniciar o ciclo de Krebs consumindo 
oxalacetato. É redundante formar oxalacetato através do consumo de oxalacetato. 
o Por outro lado, outras vias que produzam intermediários do ciclo de 
Krebs que não a acetil-CoA podem ser utilizadas para a gliconeogênese, 
uma vez que qualquer intermediário do ciclo de Krebs que não seja a acetil-
CoA irá formar uma nova molécula de oxalacetato sem precisar consumir 
outra. 
o Entretanto, o processo de formação de acetil-CoA a partir de ácidos graxos 
não é de todo inútil para a gliconeogênese, uma vez que ele se trata de uma 
 
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reação de degradação capaz de gerar energia. Esta energia pode então ser 
aproveitada pela gliconeogênese (que é uma reação anabólica, portanto 
dependente de energia). Uma vez que a gliconeogênese ocorre quando há 
escassez de glicose, não haverá energia sendo gerada a partir dela, daí a 
grande importância da energia advinda dos lipídios. 
▪ Entretanto, no fígado, que é o local onde os lipídios são degradados 
e a gliconeogênese se processa, o acúmulo de acetil-CoA forma 
corpos cetônicos, compostos que, uma vez liberados na corrente 
sanguínea, causam uma condição de acidificação do plasma 
conhecida como cetoacidose. 
• Metabolismo de proteínas: é possível converter alguns aminoácidos, chamados de 
os aminoácidos cetogênicos, em acetil-CoA. Neste caso, aplica-se o mesmo 
raciocínio utilizado para a produção de acetil-CoA a partir de ácidos graxos: este 
acetil-CoA não serve para iniciar a gliconeogênese. 
o Entretanto, os chamados aminoácidos glicogênicos são aqueles que podem 
ser convertidos em intermediários do ciclo de Krebs. Estes podem, portanto, 
serem usados para iniciar a gliconeogênese. 
Regulação do ciclo de Krebs 
• A regulação do ciclo de Krebs ocorre por meio de efetuadores alostéricos que agem 
sobre as reações irreversíveis do ciclo de Krebs (síntese de citrato, síntese de α-
cetoglutarato, síntese de succinil-CoA) e sobre a descarboxilação do piruvato. 
o Normalmente não há regulação direta de enzimas do ciclo de Krebs por 
mecanismo hormonal, fato que limitaria muito o ciclo (que é parte 
integrante de diversas vias), uma vez que a ação hormonal é muito 
amplificada e de longo prazo. 
• Regulação da descarboxilação do piruvato: a reação de conversão do piruvato 
em acetil-CoA é regulada pelos seguintes compostos: 
o Ativadores da descarboxilação do piruvato: 
▪ AMP: uma alta concentração de AMP indica uma baixa 
concentração de ATP, portanto, sinaliza que é preciso produzi-lo a 
partir do ciclo de Krebs, que se inicia com a descarboxilação do 
piruvato. 
 
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▪ CoA: CoA em altas concentrações indica baixa concentração de 
acetil-CoA, o que favorece a formação desta substância na 
descarboxilação do piruvato. 
▪ NAD+: NAD+ em altas concentrações significa NADH em baixas 
concentrações, portanto, sinaliza que é preciso produzi-lo a partir do 
ciclo de Krebs, que se inicia com a descarboxilação do piruvato. 
▪ Ca2+: altas concentrações de Ca2+ intracelular indicam atividade 
muscular alta, portanto, sinaliza que é preciso aumentar a geração de 
energia a partir do ciclo de Krebs, que se inicia com a 
descarboxilação do piruvato. 
o Inibidores da descarboxilação do piruvato: 
▪ ATP: altas concentrações de ATP desfavorecem sua produção a 
partir do ciclo de Krebs, que se inicia com a descarboxilação do 
piruvato. 
▪ Acetil-CoA: altas concentrações de acetil-CoA desfavorecem sua 
produção na descarboxilação do piruvato; isso permite que o 
piruvato seja desviado para formar outros compostos. 
❖ Ácidos graxos: altas concentrações de ácidos graxos levam 
ao aumento das concentrações de acetil-CoA. 
▪ NADH: altas concentrações de NADH desfavorecem sua produção a 
partir do ciclo de Krebs, que se inicia com a descarboxilação do 
piruvato. 
• Regulação da síntese de citrato: a reação de condensação do oxalacetato e acetil-
CoA em citrato é regulada pelos seguintes compostos: 
o Ativadores: ADP, principalmente, pois indica baixa quantidade de energia 
disponível. 
o Inibidores: NADH, succinil-CoA, citrato e ATP. São compostos 
produzidos a partir da síntese de citrato, portanto, se estiverem em altas 
concentrações, desfavorecem a ocorrência dessa reação. 
• Regulação da síntese de α-cetoglutarato: a reação da síntese do isocitrato em α-
cetoglutarato é regulada pelos seguintes compostos: 
o Ativadores: Ca2+ e ADP. Eles sinalizam uma necessidade de geração de 
energia. 
o Inibidores: ATP. Sinaliza um excesso de geração de energia. 
 
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• Regulação da síntese de succinil-CoA: a reação da síntese do α-cetoglutarato em 
succinil-CoA é regulada pelos seguintes compostos: 
o Ativadores: Ca2+. Sinaliza uma necessidade de geração de energia. 
o Inibidores: succinil-CoA, NADH. Sinalizam um excesso de geração de 
energia e de produtos da reação em questão. 
 
Figura 49: Regulação do ciclo de Krebs. 
 
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Cadeia transportadora de elétrons 
• Nesta etapa, o que ocorre fundamentalmente é que moléculas de NADH e FADH2 
(coenzimas reduzidas, portanto carreadores de elétrons) fornecem elétrons à cadeia 
transportadora de elétrons (ou cadeia respiratória) localizada na mitocôndria. 
o Este processo gera um gradiente eletroquímico que permitirá a ocorrência 
de um processo acoplado à cadeia transportadora de elétrons, a fosforilação 
oxidativa, que é capaz de fosforilar um ADP em ATP às custas de um Pi e 
da condensação de 2H+ e ½ O2 em H2O (água metabólica). 
 
Figura 50: Estrutura da mitocôndria. 
• Mitocôndria: a cadeia transportadora de elétrons é uma via que ocorre no interior 
da mitocôndria. Por isso, é importante conhecer a estrutura dessa organela: a 
mitocôndria é uma organela com duas membranas: uma membrana externa, muito 
permeável; e uma membrana interna, muito seletiva, que se invagina 
continuamente, formando as cristas mitocondriais. Entre as duas membranas, 
encontra-se um fluido de composição praticamente idêntica ao do citosol 
compondo o espaço intermembrana. Encerrada pela membrana interna, há a 
matriz mitocondrial. 
• O correto funcionamento da cadeia transportadora de elétrons depende da 
existência de dois canais na membrana interna, bem como uma série de carreadores 
de elétrons: 
o Um canal gerador de gradiente eletroquímico deH+ entre a matriz 
mitocondrial e o espaço intermembrana, que é a própria cadeia 
transportadora de elétrons; 
 
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▪ Os carreadores de elétrons que promovem o funcionamento da 
cadeia transportadora de elétrons (complexo I, complexo II, 
coenzima Q, complexo III, citocromo C e complexo IV). 
o Um canal que se aproveita do gradiente eletroquímico de H+ para 
promover a síntese de ATP, que é a ATP sintase, que promove a 
fosforilação oxidativa. Sem este processo, o gradiente eletroquímico não é 
desfeito, e o funcionamento daquele que o gera, a cadeia transportadora de 
elétrons, tem seu funcionamento interrompido. 
Lançadeiras de coenzimas 
• Para que a cadeia transportadora de elétrons funcione, é necessária a síntese de 
NADH mitocondrial, uma vez que o NADH citoplasmático não pode ser 
simplesmente transportado até a membrana nesta forma. Para que isso ocorra, a 
célula dispõe de dois mecanismos conhecidos como lançadeiras: a lançadeira 
malato-aspartato e a lançadeira glicerol-fosfato. Assim, as lançadeiras são 
responsáveis por levar os elétrons do citoplasma para a matriz mitocondrial. 
 
Figura 51: Esquematização da lançadeira malato-aspartato. 
• Lançadeira malato-aspartato: presente nos hepatócitos, fibras musculares 
cardíacas e lisas. 
o Etapa I: reação de oxirredução entre NADH citoplasmático e oxalacetato. 
Ocorre no citosol/espaço intermembrana. 
▪ NADH citoplasmático se oxida a NAD+ citoplasmático 
▪ Oxalacetato se reduz a malato 
 
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o Etapa II: proteínas da membrana mitocondrial interna transportam o malato 
até a matriz mitocondrial. Esse transporte é do tipo contratransporte, pois 
simultaneamente à internalização do malato, ocorre a liberação de α-
cetoglutarato. 
o Etapa III: reação de oxirredução entre malato e NAD+ mitocondrial. 
Ocorre na matriz mitocondrial. 
▪ Malato se oxida a oxalacetato 
▪ NAD+ mitocondrial se reduz a NADH mitocondrial 
o Etapa IV: o oxalacetato na matriz mitocondrial reage com glutamato 
formando α-cetoglutarato e aspartato. 
o Etapa V: proteínas da membrana mitocondrial interna transportam o 
aspartato para o espaço intermembrana. Esse transporte é do tipo 
cotransporte, pois simultaneamente à liberação do aspartato, ocorre a 
internalização de glutamato. 
o Etapa VI: no espaço intermembrana/citosol, o α-cetoglutarato e o aspartato 
liberados (nas etapas II e V, respectivamente) irão reagir e formar 
oxalacetato e glutamato. O oxalacetato irá reagir com um novo NADH 
citoplasmático (etapa I), e o glutamato será transportado à matriz 
mitocondrial em cotransporte com o aspartato (etapa V). 
 
Figura 52: Esquematização da lançadeira glicerol-fosfato. 
 
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• Lançadeira glicerol-fosfato: presente nos neurônios e nas fibras musculares 
esqueléticas. 
o Etapa I: reação oxirredução entre NADH citoplasmático e diidroxiacetona 
fosfato. Ocorre no citosol/espaço intermembrana. 
▪ NADH citoplasmático se oxida a NAD+ citoplasmático 
▪ Diidroxiacetona fosfato é reduzida a glicerol-3-fosfato 
o Etapa II: oxirredução entre E-FAD da proteína desidrogenase glicerol 3-
fosfato mitocondrial e glicerol 3-fosfato. Ocorre na superfície da membrana 
mitocondrial interna que está voltado para o espaço intermembrana. 
▪ E-FAD se reduz a E-FADH2 
▪ Glicerol 3-fosfato se oxida a diidroxiacetona fosfato 
▪ A desidrogenase glicerol 3-fosfato mitocondrial é uma proteína não-
integral da membrana interna da mitocôndria, que está voltada 
apenas para o espaço intermembrana. Ela está ligada ao E-FAD. 
o Etapa II: oxirredução entre E-FADH2 da proteína desidrogenase glicerol 3-
fosfato mitocondrial e coenzima Q. Ocorre no interior da membrana 
mitocondrial interna, onde circula a coenzima Q. 
▪ E-FADH2 se oxida a E-FAD 
▪ Coenzima Q é reduzida a Q-H2 
Constituintes da cadeia transportadora de elétrons 
 
Figura 53: Esquematização dos constituintes da cadeia transportadora de elétrons e suas interações. 
• Na cadeia transportadora de elétrons, processa-se a via dos carreadores de 
elétrons, que é a transferência unidirecional de elétrons entre os carreadores de 
elétrons, localizados na membrana mitocondrial interna, desde a captação de 
elétrons a partir do NADH mitocondrial e do FADH2 até a acepção final desses 
elétrons pelo o O2 obtido do meio externo. Graças a este processo, é estabelecido 
 
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um gradiente eletroquímico de íons H+ entre o espaço intermembrana e a matriz 
mitocondrial. Basicamente, tem-se a seguinte direção de transferência de elétrons: 
o O NADH transfere elétrons ao complexo I 
o O succinato transfere elétrons ao complexo II 
o Os complexos I e II transferem elétrons à coenzima Q 
o A coenzima Q transfere elétrons ao complexo III 
o O complexo III transfere elétrons ao citocromo C 
o O citocromo C transfere elétrons ao complexo IV 
o O complexo IV transfere elétrons ao O2 
▪ Essa transferência de elétrons só é possível graças aos valores 
crescentes do potencial de redução padrão dos compostos iniciais 
até os compostos finais. Isso significa que NADH e FADH2 
possuem os menores valores de potencial de redução padrão, e o O2 
possui o maior valor de potencial de redução padrão. 
▪ www.wiley.com/legacy/college/boyer/0470003790/animations/anim
ations/html 
▪ Uma vez que a cadeia de transporte de elétrons depende que uma 
molécula esteja oxidada para que a molécula anterior a reduza, caso 
haja um problema em que a molécula não se oxide, ela não poderá 
ser reduzida novamente, e o processo inteiro é interrompido. 
• Os complexos I, II e III caracterizam-se por possuir centros ferro-enxofre (Fe-S) 
como grupos prostéticos, que são capazes de captar elétrons. Esses centros podem 
possuir um, dois ou quatro átomos de ferro. 
o Complexo I: o complexo I, além do grupo prostético Fe-S, ainda possui o 
grupo prostético FMN (flavina mononucleotídeo). Quando oxidada, a FMN 
é capaz de captar um elétron e um próton do NADH, reduzindo-se a FMNH 
(semiquinona), que é um composto reduzido altamente oxidante. Por isso, 
ele rapidamente capta mais um elétron e um próton do NADH, formando 
FMNH2, que caracteriza o complexo I totalmente reduzido. O complexo I é 
uma proteína de membrana integral. 
o Complexo II: possui apenas o grupo prostético Fe-S, sendo capaz de captar 
elétrons a partir de succinato da matriz mitocondrial. Não capta prótons e 
não é uma proteína de membrana integral. 
 
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o Complexo III: também possui apenas como grupo prostético o centro Fe-S. 
Assim, também só capta elétrons, não prótons. Entretanto, é através dele 
que os prótons captados pela coenzima Q são enviados ao espaço 
intermembrana, uma vez que ele é uma proteína de membrana integral que 
recebe os elétrons da coenzima Q. 
• Complexo IV: distingue-se dos outros complexos por possui, como grupos 
prostéticos, átomos de cobre e grupos heme. Sendo uma proteína de membrana 
integral, ele é capaz de promove o envio direto de íons H+ da matriz para oespaço 
intermembrana. 
• Coenzima Q (ubiquinona): recebe um elétron e um próton formando um 
intermediário reduzido, o QH* (semi-ubiquinona). Este intermediário reduzido 
recebe novamente um elétron e um próton para formar a forma reduzida final da 
coenzima Q, que é a Q-H2 (ubiquinol). A coenzima Q, por si só, entretanto, não é 
capaz de enviar ao espaço intermembrana os prótons captados, pois não é uma 
proteína de membrana integral. 
• citocromos são compostos com anéis porfirínicos, isto é, átomos de ferro ligados a 
nitrogênio (Fe-N). São capazes de captar apenas elétrons. Não são proteínas de 
membrana integrais. 
o Citocromos A possuem longas cadeias carbônicas 
o Citocromo B possui cadeias carbônicas menores 
o Citocromos tipo C possuem cadeias carbônicas menores ligadas a enxofre, 
que por sua vez está ligado a uma proteína. 
• Gás oxigênio: o O2 é o aceptor final de elétrons, isto é, é o ponto final da 
transferência de elétrons da cadeia transportadora de elétrons. Neste processo, ele é 
capaz de captar íons H+ e formar H2O (água metabólica). 
Detalhamento da cadeia transportadora de elétrons 
• Etapas no complexo I: NADH se oxida a NAD+, promovendo a captação de 
elétron (redução) pelo FMN do complexo I, o que a obriga a captar H+ da matriz 
mitocondrial para se estabilizar. Assim, a FMN totalmente reduzida é a FMNH2. 
o O elétron então é transferido da FMN para o centro Fe-S do complexo I, 
que por sua vez o transfere à coenzima Q ao mesmo tempo em que ela capta 
H+ da matriz. 
 
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o Ao finalmente transferir os elétrons à coenzima Q, o complexo I envia ao 
espaço intermembrana os íons H+ da matriz que ele havia captado. 
▪ Rotenona: inibidor que bloqueia a transferência de elétrons do 
centro Fe-S do complexo I para a coenzima Q. 
• Etapas no complexo II: o complexo II recebe elétrons do succinato na membrana 
mitocondrial, o que reduz, em sua estrutura, o FAD a FADH2. 
o O FADH2 então transfere elétrons ao centro Fe-S, que depois os transfere à 
coenzima Q ao mesmo tempo em que ela capta H+ da matriz. 
o O complexo II não capta H+ da matriz, portanto não transfere H+ ao espaço 
intermembrana. 
• Etapas na coenzima Q: A coenzima Q recebe elétrons dos complexos I e II, e 
também da lançadeira glicerol 3-fosfato e de outros processos metabólicos que 
ocorrem na matriz mitocondrial, como a degradação da acil-CoA. 
o Ao receber esses elétrons, a coenzima Q também capta H+ a partir da matriz 
mitocondrial. 
o A coenzima Q transfere então os elétrons ao complexo III, processo em que 
libera íons H+ para o espaço intermembrana através deste complexo, pois 
este é uma proteína de membrana integral. 
• Etapas no complexo III: os centros Fe-S do complexo III captam os elétrons da 
coenzima Q. Nesse processo de transferência: 
o A primeira transferência de elétron (ao centro Fe-S do complexo III) pela 
Q-H2 provoca a liberação de um H
+ para o espaço intermembrana, e a Q-H2 
é oxidada a QH*. Este primeiro elétron depois é transferido ao citocromo C. 
o A forma reduzida QH*, muito instável, doa outro elétron (dessa vez ao 
citocromo B do complexo III) e libera outro H+ ao espaço intermembrana, 
ficando oxidada a coenzima Q novamente. Entretanto, essa coenzima Q 
capta o elétron de volta (a partir do citocromo B) e ainda capta outro H+ da 
matriz e volta a ficar na forma reduzida instável QH*. 
o A segunda transferência de elétron (ao centro Fe-S do complexo III) por 
outra Q-H2 envia H
+ ao espaço intermembrana, oxidando-a a QH*. Este 
segundo elétron depois é transferido ao citocromo C. 
o A QH* doa outro elétron (ao citocromo B do complexo III) e envia outro H+ 
ao espaço intermembrana, ficando oxidada a coenzima Q novamente. Essa 
 
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coenzima Q sai do complexo III, indo receber elétrons do complexo I e do 
complexo II. 
o O segundo citocromo B, por sua vez, doa seu elétron à QH* que havia 
restado da primeira transferência de elétron. Assim, ela fica reduzida a Q-
H2, e o processo pode reiniciar. 
▪ antimicina A: composto inibidor que bloqueia a transferência de 
elétrons entre os constituintes do complexo III e a coenzima Q. 
• Etapas no citocromo C: o citocromo C recebe elétrons dos centros Fe-S do 
complexo III. 
o Posteriormente, o citocromo C transferirá elétrons ao complexo IV, 
processo que promove o envio de íons H+ ao citoplasma através do 
complexo IV, que é uma proteína de membrana integral. 
• Etapas no complexo IV: O complexo IV recebe elétrons do citocromo C. 
o Ao receber esses elétrons, o complexo IV envia H+ da matriz mitocondrial 
para o espaço intermembrana. 
o No interior do complexo IV, os elétrons são transferidos para átomos de 
cobre e para grupos heme, até que finalmente sejam transferidos para o O2. 
• Etapas no O2: o O2, localizado na matriz mitocondrial, recebe elétrons do 
complexo IV. Assim, ele oxida o complexo IV e se reduz. 
o A redução do O2 exige que ele capte íons H+ da matriz, convertendo-o em 
H2O (água metabólica). 
 
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Fosforilação oxidativa 
• Fosforilação oxidativa: geração de ATP a partir da energia disponibilizada pelo 
gradiente eletroquímico de íons H+ gerado pela cadeia transportadora de elétrons. 
o A fosforilação oxidativa, assim, é diferente da fosforilação a nível de 
substrato, que gera ATP por reações catabólicas na glicólise (saldo de 2 
ATP por glicose) e no ciclo de Krebs (saldo de 2ATP por piruvato). 
• Mecanismo: durante a transferência de elétrons ao longo dos constituintes da 
cadeia transportadores de elétrons, ocorre o envio de íons H+ da matriz mitocondrial 
para o espaço intermembrana. Isso faz com que haja um aumento na concentração 
de íons H+ no espaço intermembrana, e uma redução da mesma na matriz 
mitocondrial. Com isso, surge um gradiente eletroquímico entre esses dois espaços, 
existindo grande força de difusão para fazer os íons H+ passar pela membrana 
interna e retornar à matriz mitocondrial. Portanto, os íons H+ possuem uma enorme 
energia potencial. 
o Durante a passagem de H+ pela membrana interna, essa energia potencial 
converte-se em energia cinética e energia térmica. Uma proteína de 
membrana, a ATP sintase, é capaz de promover a difusão facilitada dos íons 
H+ para, assim, aproveitar parte dessa energia cinética, convertendo-a em 
energia química para formar uma ligação entre um ADP e um Pi, formando 
ATP. 
 
Figura 54: Esquematização do mecanismo básico de geração de ATP a partir da cadeia transportadora 
de elétrons. 
 
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o O gradiente eletroquímico que é gerado a partir de uma molécula de NADH 
é capaz de gerar uma energia suficiente para que a ATP sintase forme 3 
ATP (na realidade, a medida exata são 2,5 ATP). Isso ocorre porque, na 
cadeia transportadora de elétrons, a transferência de elétrons a partir do 
NADH envolve três constituintes capazes de acentuar o gradiente 
eletroquímico de íons H+: complexo I, complexo III e complexo IV. 
o Já gradiente eletroquímico é gerado a partir de uma molécula de FADH2 é 
capaz de gerar uma energia suficiente para que a ATP sintase forme 2 ATP 
(na realidade, a medida exatasão 1,5 ATP). Isso ocorre porque, na cadeia 
transportadora de elétrons, a transferência de elétrons a partir do FADH2 
envolve apenas dois constituintes capazes de acentuar o gradiente 
eletroquímico de íons H+: o complexo III e o complexo IV. 
• ATP sintase: é uma proteína integral de membrana (transmembrana) constituída 
por duas porções: 
o Porção F0: é a porção transmembrana da ATP sintase, que forma o canal 
de prótons, ou seja, permite a passagem dos íons H+. 
▪ A porção F0 possui várias subunidades às quais os íons H+ do 
espaço intermembrana podem se ligar. Ligações sucessivas desses 
íons a essas subunidades eventualmente geram uma mudança 
conformacional na porção F0, fazendo-a girar e permitir a passagem 
de um íon H+ por vez para a matriz mitocondrial. 
o Porção F1: é a porção da ATP sintase que está voltada para a matriz 
mitocondrial. Ela é a responsável por converter a energia da passagem de 
íons em energia química para sintetizar ADP e Pi em ATP. 
▪ Uma rotação da porção F0 permite a porção F1 se ligar a ADP e Pi, 
inicialmente. Uma segunda rotação da porção F0 permite que F1 
efetivamente adicione as duas substâncias para formar ATP. 
Regulação da cadeia transportadora de elétrons/fosforilação oxidativa 
• Interdependência dos processos: a fosforilação oxidativa, portanto, depende da 
cadeia transportadora, e vice-versa: 
o Se não houvesse a cadeia transportadora, não haveria gradiente 
eletroquímico para fornecer energia para a síntese de ATP pela ATP sintase. 
 
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o Se não houvesse a fosforilação oxidativa, a cadeia transportadora geraria 
um gradiente eletroquímico tão forte que eventualmente impediria a 
ocorrência da própria cadeia transportadora. 
• ADP: tanto a cadeia transportadora de elétrons quanto a fosforilação oxidativa são 
reguladas pela concentração de ADP. Quando está muito elevada, ela estimula a 
entrada de íons H+ na matriz para que o ADP seja consumido e forme ATP. Esta 
entrada de íons desfaz o gradiente eletroquímico, o que favorece a ocorrência da 
cadeia transportadora para refazê-lo. 
• Compostos inibidores: 
o Inibição da cadeia transportadora de elétrons: cianeto e monóxido de 
carbono 
o Inibição da ATP sintase: aurovertina, oligomicina e venturicidina. 
• Expressão do genoma mitocondrial: o genoma mitocondrial é o responsável pela 
codificação da maioria das proteínas formadoras dos complexos da cadeia 
transportadora de elétrons. A única exceção a essa regra são as proteínas do 
complexo II, que são codificados pelo genoma da própria célula. 
o Adicionalmente, o genoma mitocondrial também codifica a ATP sintase e 
os RNA mitocondriais transportador e ribossômico. 
o Doenças do genoma mitocondrial: as principais são a LHON (defeito na 
expressão do complexo I) e a MERRF (defeito na expressão do complexo 
IV). 
▪ No caso da MERRF, ocorre a formação de mitocôndrias anormais 
em células musculares, com a observação de estruturas 
paracristalinas à micrografia eletrônica. 
Desacoplamento 
• Desacoplamento cadeia transportadora - fosforilação oxidativa: o 
desacoplamento ocorre quando a interpendência dos processos é anulada por algum 
fator externo. 
o Uma forma de desacoplamento é quando algum fator externo permite que a 
cadeia transportadora funcione, mas a fosforilação oxidativa não. Essa 
forma pode ocorrer caso a permeabilidade da membrana mitocondrial 
interna aos íons H+ aumente, permitindo a eles passarem do espaço 
intermembrana para a matriz mitocondrial sem passar pela ATP sintase. 
 
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Com isso, a cadeia transportadora permanece funcional, mas a fosforilação 
oxidativa fica prejudicada. 
▪ O desacoplamento contrário, isto é, a fosforilação oxidativa 
permanecer funcional e a cadeia transportadora ser inativada, 
entretanto, não é possível acontecer. Por isso, o termo 
“desacoplamento” será sempre utilizado para quando a cadeia 
transportadora fica funcional e a fosforilação oxidativa é inativada. 
• Dinitrofenol (DNP): composto que causa o desacoplamento mencionado, 
provocando uma doença intoxicante caracterizada por síndrome consumptiva 
(emagrecimento intenso) e febre intensa, levando a óbito. Seu mecanismo de ação: 
o Uma vez posicionado no espaço intermembrana, o DNP ionizado, em 
termos químicos, é a base conjugada de um ácido fraco. 
o Este DNP ionizado, ao captar os íons H+ enviados pela cadeia 
transportadora de elétrons, se converte no ácido fraco DNP. 
o O ácido fraco DNP é capaz então de se difundir para a matriz mitocondrial, 
onde libera o H+ que havia captado. 
o Dessa forma, tem-se que o DNP é capaz de transportar os íons H+ pela 
membrana interna, desfazendo assim o gradiente eletroquímico, sem 
envolver a ATP sintase. Os sintomas de intoxicação por DNP, assim, são 
explicados por: 
▪ Emagrecimento: a baixa quantidade de ATP gerado a partir de 
glicose estimula a degradação de lipídios, o que consome o tecido 
adiposo do paciente. 
▪ Febre: a energia de passagem dos íons H+ pela membrana interna 
não é mais armazenada na forma de ATP, sendo totalmente perdida 
na forma de calor. 
▪ Óbito: a deficiência de ATP causa a morte das células, e a morte 
generalizada de células leva a morte. Quanto maior a concentração 
de DNP, menor a quantidade de ATP produzido. 
• Desacoplamento fisiológico: ocorre em tecidos cuja função é calor. É o caso do 
tecido adiposo pardo, abundante em humanos recém-nascidos e em animais que 
hibernam. O recém-nascido precisa dessa geração de calor porque sua pele e 
capilares são muito finos, portanto perde calor para o ambiente muito facilmente. 
 
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o Adipócito pardo: o adipócito pardo possui mitocôndrias em abundância, ao 
contrário do adipócito branco. Por isso, no adipócito pardo, as gotículas 
lipídicas são múltiplas e pouco volumosas, interpostas por muitas 
mitocôndrias; no adipócito branco, existe uma única gotícula lipídica muito 
volumosa, com poucas mitocôndrias. 
o Mecanismo do desacoplamento fisiológico: a mitocôndria do adipócito 
pardo possui, em sua membrana interna, uma proteína transmembrana tipo 
canal chamada de UCP-1 (termogenina), que é capaz de desfazer o 
gradiente eletroquímico tal qual a ATP sintase. Entretanto, neste processo, a 
energia do gradiente é totalmente perdida na forma de calor. Por isso, nessas 
células, há um grande funcionamento da cadeia transportadora, pois o 
gradiente eletroquímico de prótons está sendo desfeito por duas vias. 
Verificação do comportamento da cadeia transportadora 
• Experimento I: utilizando-se uma mitocôndria isolada, são aplicadas certas 
substâncias para verificar como é o comportamento de dois parâmetros da cadeia 
transportadora: a taxa de consumo de O2 e a taxa de síntese de ATP. A sequência de 
procedimentos, a partir de taxas zero para ambos os parâmetros, foi: 
o Adição de ADP e Pi: aumenta sutilmente o consumo de O2, mas a síntese 
de ATP praticamente não ocorre. 
▪ Explicação: o ADP e o Pi provocam leve funcionamento da cadeia 
transportadora a partir de um leve funcionamento do ciclo de Krebs, 
sem que isso consiga gerar um gradiente de prótons forte o 
suficiente para que haja a fosforilação oxidativa. 
o Adição de succinato: aumenta bastante o consumo de O2, e também 
aumenta bastante a quantidadede ATP sintetizado. 
▪ Explicação: o succinato é um intermediário do ciclo de Krebs que, 
ao se juntar ao ADP e Pi adicionados no momento anterior, é capaz 
de gerar coenzimas reduzidas que farão a cadeia transportadora de 
elétrons funcionar (processo este que consome O2) de maneira 
suficiente para gerar ATP na fosforilação oxidativa. 
o Adição de cianeto: interrompe o consumo de O2 e a síntese de ATP. 
▪ Explicação: o cianeto bloqueia a transferência de elétrons do 
citocromo C para o complexo IV, impedindo que, ao final, o O2 seja 
consumido para captar esses elétrons. Consequentemente, isso 
 
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impede que seja gerado um gradiente eletroquímico de prótons para 
que haja a fosforilação oxidativa. 
• Experimento II: mesmas condições postas no experimento I. A sequência de 
procedimentos foi: 
o Adição de succinato: aumenta sutilmente o consumo de O2, mas a síntese 
de ATP praticamente não ocorre. 
▪ Explicação: ocorre um leve funcionamento da cadeia transportadora 
a partir de um leve funcionamento do ciclo de Krebs, sem que isso 
consiga gerar um gradiente de prótons suficiente para que haja a 
fosforilação oxidativa. 
o Adição de ADP e Pi: aumenta bastante o consumo de O2, e também 
aumenta bastante a quantidade de ATP sintetizado. 
▪ Explicação: ADP e Pi, juntamente com o succinato adicionado 
anteriormente, permitem o funcionamento eficiente do ciclo de 
Krebs, que é capaz de gerar coenzimas reduzidas que farão a cadeia 
transportadora de elétrons funcionar (processo este que consome O2) 
de maneira suficiente para gerar ATP na fosforilação oxidativa. 
o Adição de venturicidina ou oligomicina: reduz um pouco o consumo de 
O2, e interrompe a geração de ATP. 
▪ Explicação: esses compostos desfazem a estrutura da ATP sintase. 
Assim, a cadeia transportadora funcionará, consumindo O2, porém 
em menor escala porque o gradiente eletroquímico não está sendo 
desfeito pela ATP sintase, o que significa que o ATP não está sendo 
gerado. 
o Adição de DNP: aumenta exponencialmente o consumo de O2, e a geração 
de ATP permanece nula. 
▪ Explicação: O DNP desfaz continuamente o gradiente eletroquímico 
que é gerado na cadeia transportadora (que consome o O2), 
impedindo que este seja desfeito pela fosforilação oxidativa, que 
passa a não ocorrer mais. 
 
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Saldo da respiração celular 
• Glicólise, no citosol, a partir de 1 glicose: 
o 2 ATP 
o 2 NADH 
• Descarboxilação do piruvato em acetil-CoA, na mitocôndria (multiplicado por 2, 
uma vez que na glicólise são produzidos 2 piruvatos a partir de 1 glicose): 
o NADH (x2) 
• Ciclo de Krebs, na mitocôndria (também multiplicado por 2): 
o 3 NADH (x2) 
o FADH2 (x2) 
o ATP (x2) 
• Cadeia transportadora de elétrons e fosforilação oxidativa (com estas etapas, cada 
NADH consegue produzir 2,5 ATP e cada FADH2 consegue produzir 1,5 ATP): 
o 2 NADH (glicólise) x2,5 = 5 ATP 
o 2 NADH (descarboxilação piruvato) x2,5 = 5 ATP 
o 6 NADH (Krebs) x2,5 = 15 ATP 
o 2 FADH2 (Krebs) x1,5 = 3 ATP 
▪ Variação: pode acontecer que, em vez de se ter 2 NADH (glicólise), 
se tenha 2 FADH2 (glicólise). Neste caso, em vez de 5 ATP, se teria 
3 ATP. Isso ocorre porque pode haver variação do mecanismo de 
lançadeiras utilizado para transferir elétrons do NADH do citosol 
para a matriz mitocondrial. 
• Somatório total de ATP gerado: 
o 2 ATP (glicólise) 
o 5 ATP (glicólise + cadeia transportadora/fosforilação) 
o 5 ATP (descarboxilação piruvato + cadeia transportadora/fosforilação) 
o 2 ATP (Krebs) 
o 18 ATP (Krebs + cadeia transportadora/fosforilação) 
o Soma total = 2 + 5 + 5 + 2 + 18 = 32 ATP 
▪ Variação: caso a troca de 2 NADH (glicólise) por 2 FADH2 
(glicólise), haverá a produção de 3 ATP em vez de 5 ATP. Assim, a 
soma total ficaria igual a 2 + 3 + 5 + 2 + 18 = 30 ATP. 
 
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Figura 55: Tabela da geração de ATP a cada etapa da respiração celular. 
 
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Gliconeogênese 
• A gliconeogênese é a biossíntese de glicose, portanto um processo anabólico. É 
vital para o organismo, pois a glicose é o único substrato energético dos neurônios 
(o cérebro sozinho demanda diariamente 120g de glicose). 
o Parte da glicose ingerida na dieta e absorvida pelo sistema digestório é 
transferida à corrente sanguínea para ser distribuída a todo o organismo, e 
parte é armazenada no fígado e nos músculos na forma de glicogênio. 
o Quando a glicose diretamente absorvida da dieta se esgota, o glicogênio 
passa a ser degradado (glicogenólise) e mais glicose é mobilizada para as 
células. Entretanto, nos períodos de jejum prolongado e exercício vigoroso, 
a glicose advinda do glicogênio não é suficiente, por isso, o organismo 
precisa produzir glicose através da gliconeogênese. 
o A gliconeogênese processa-se principalmente no fígado, apesar de também 
ocorrer na região cortical dos rins em menor escala. 
• Moléculas precursoras da gliconeogênese: qualquer composto que possa ser 
convertido em piruvato ou oxalacetato pode servir como molécula precursora para 
a gliconeogênese. 
o Restrição de compostos que formam acetil-CoA: a exceção a essa regra 
são os compostos que, para formarem oxalacetato, primeiro seriam 
convertidos em acetil-CoA para entrar no ciclo de Krebs. É o caso dos 
ácidos graxos e dos aminoácidos cetogênicos, que embora teoricamente 
poderiam produzir oxalacetato passando pelo ciclo de Krebs, eles 
demandariam oxalacetato para fazerem isso, não havendo, portanto, ganho 
de oxalacetato para produzir glicose. 
Gliconeogênese a partir de piruvato 
• Na via glicolítica, em que a glicose é convertida em piruvato, muitas reações são 
reversíveis. Estas reações reversíveis permitem que a via de conversão do piruvato 
em glicose, a gliconeogênese, compartilhe com a glicólise algumas enzimas. 
 
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Figura 56: Comparação das vias glicolítica e gliconeogênica. 
Via principal 
• De maneira análoga à glicose, que ao final produz duas moléculas de piruvato, a 
gliconeogênese demandará duas moléculas de piruvato como ponto de partida. As 
etapas equivalentes às reações irreversíveis da glicólise serão detalhadas a seguir 
(as etapas equivalentes às reações reversíveis serão apenas citadas): 
1. Carboxilação do piruvato: o piruvato (x2) entra no interior da mitocôndria, onde é 
adicionado a bicarbonato (x2) e convertido em oxalacetato (x2) 
o Ocorre gasto de 1 ATP (x2) 
o Ocorre gasto de 1 CO2 (x2) para fornecer o bicarbonato 
o Enzima envolvida: piruvato carboxilase. 
 
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o Coenzima envolvida: biotina (que normalmente atua em reações de 
carboxilação) 
2. Síntese de fosfoenolpiruvato: o oxalacetato (x2), ainda na mitocôndria, é 
convertido em fosfoenolpiruvato (x2). 
o Ocorre gasto de 1 ATP (x2) 
o Ocorre liberação de 1 CO2 (x2) 
o Enzima envolvida: PEP carboxiquinasemitocondrial. 
3. Processamento das reações reversíveis da via glicolítica no sentido inverso: 
uma vez formado o fosfoenolpiruvato, ele sai da mitocôndria para o citoplasma, 
onde processam-se então as reações reversíveis da via glicolítica no sentido 
inverso, com a participação das mesmas enzimas. Assim, tem-se, sequencialmente, 
a partir do fosfoenolpiruvato: 
a. A formação de 2-fosfoglicerato (x2) 
b. A formação de 3-fosfoglicerato (x2) 
c. A formação de 1,3-bifosfoglicerato (x2) com gasto de 1 ATP (x2) 
d. A formação de gliceraldeído 3-fosfato (x2) com gasto de 1 NADH (x2) 
e. A formação de diidroxiacetona-fosfato a partir de um único gliceraldeído 3-
fosfato 
f. A formação de frutose 1,6-bifosfato pela condensação entre a 
diidroxiacetona-fosfato e o outro gliceraldeído 3-fosfato 
4. Formação de frutose 6-fosfato: a frutose 1,6-bifosfato é convertida em frutose 6-
fosfato por hidrólise. 
a. Enzima envolvida: frutose 1,6-bifosfatase 1 
5. Formação da glicose 6-fosfato (reação reversível): a frutose 6-fosfato é 
convertida em glicose 6-fosfato, por meio da reação inversa da mesma reação 
reversível observada na via glicolítica. A enzima envolvida é a mesma, e também 
não há gasto nem geração de energia. 
6. Desfosforilação da glicose 6-fosfato: a glicose 6-fosfato sofre desfosforilação por 
hidrólise, formando glicose. 
o Enzima envolvida: glicose 6-fosfatase 
o Essa etapa permite que glicose finalmente saia do hepatócito. 
• Saldo de gasto de ATP: considerando a gliconeogênese a partir de 2 piruvatos, há 
o gasto de 11 moléculas de ATP. 
 
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Via secundária 
• Via secundária da gliconeogênese a partir do piruvato: 
o Piruvato entra na mitocôndria. 
o Piruvato forma oxalacetato. Gasto de 1 CO2. Enzima envolvida: piruvato 
carboxilase. Ainda na mitocôndria. 
▪ Na via secundária, esse CO2 é liberado para o citoplasma. 
Entretanto, na via primária, ele é liberado para a própria 
mitocôndria. 
o Oxalacetato forma malato. Gasto de 1 NADH. Ainda na mitocôndria. 
o Malato sai da mitocôndria para o citoplasma. 
o Malato forma oxalacetato novamente. Gasto de 1 NAD+. Enzima 
envolvida: malato desidrogenase citoplasmática (é isoenzima da malato 
desidrogenase mitocondrial) 
▪ Nesta etapa, o gasto de 1 NAD+ produz 1 NADH no citoplasma, o 
que é interessante para o restante da via gliconeogênica, pois 
posteriormente ela demandará o gasto de 1 NADH. Assim, o 
processo fica mais sustentável. 
▪ Na via principal da gliconeogênese a partir do piruvato, esse NADH 
no citoplasma, consumido posteriormente, advém da conversão de 
lactato em piruvato (não advém da respiração, pois ela não está 
ocorrendo, uma vez que ela depende de glicose, e a gliconeogênese 
ocorre justamente quando não há glicose). 
❖ Por isso, a via principal é interessante quando há atividade 
muscular intensa (promove a fermentação láctica) e quando 
há pouco NADH no interior da mitocôndria. 
❖ A via secundária é interessante quando há jejum e muito 
NADH no interior da mitocôndria. 
▪ Ciclo de Cori: no músculo em atividade vigorosa, o ATP é 
produzido na glicólise que se sustenta com a ocorrência de 
fermentação lática do piruvato em lactato. Este lactato cai no 
sangue, e é levado até o fígado. O hepatócito gasta ATP para 
converter lactato em piruvato e piruvato em glicose. Essa glicose, 
via de regra, vai para as células neuronais (apesar de também poder 
ser armazenada no músculo na forma de glicogênio). 
 
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o Oxalacetato forma fosfoenolpiruvato com gasto de 1 CO2, pela enzima 
PEP carboxiquinase citoplasmática. 
o Fosfoenolpiruvato sofre as mesmas reações que sofre na via principal, 
resultando em glicose. 
 
Figura 57: Esquematização das diferenças entre a via principal e a via secundária. 
Regulação da glicólise/gliconeogênese 
• As enzimas que não serão compartilhadas entre glicólise e gliconeogênese serão 
aquelas que participam de reações irreversíveis em ambas as vias. Como a 
gliconeogênese é um processo que demanda mais energia do que a glicólise é capaz 
de fornecer, essas duas vias precisam ser muito bem reguladas para não haver 
escassez de energia. E essa regulação será feita justamente sobre as enzimas das 
reações irreversíveis. 
 
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Figura 58: Regulação da glicólise/gliconeogênese. 
• Principal reação regulada: mais especificamente, a principal regulação ocorre nas 
reações irreversíveis entre frutose 6-fosfato e frutose 1,6-bifosfato das duas vias: 
o Na via glicolítica, a frutose 6-fosfato forma frutose 1,6-bifosfato, atuando a 
enzima fosfofrutoquinase 1. 
o Na via gliconeogênica, a frutose 1,6-bifosfato forma frutose 6-fosfato, 
atuando a enzima frutose 1,6-bifosfatase. 
• Regulação pela frutose 2,6-bifosfato: o elemento regulatório principal, por sua 
vez, vai partir de uma reação reversível entre frutose 6-fosfato e frutose 2,6-
bifosfato, sendo que esta última é o agente da regulação. Por sua vez, a frutose 2,6-
bifosfato também é regulada, uma vez que essa reação ocorre com a atuação de 
uma enzima bifuncional, que possui propriedades de quinase e de fosfatase. 
o A conversão de frutose 6-fosfato em frutose 2,6-bifosfato ocorre quando a 
atividade de quinase da enzima bifuncional se sobressai. Essa atividade é 
estimulada pela insulina. 
o A conversão de frutose 2,6-bifosfato em frutose 6-fosfato ocorre quando a 
atividade de fosfatase da enzima bifuncional se sobressai. Essa atividade é 
estimulada pelo glucagon. 
▪ Ação da frutose 2,6-bifosfato: ela estimula a fosfofrutoquinase 1, 
ativando a via glicolítica; e inibe a frutose 1,6-bifosfatase, inibindo a 
via gliconeogênica. 
 
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• Outros elementos regulatórios: ATP e citrato, que são capazes de inibir a 
fosfofrutoquinase 1, inibindo a via glicolítica. 
 
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Via das pentoses fosfato 
• A via das pentoses fosfato é intimamente relacionada à via glicolítica, 
compartilhando com ela muitos intermediários. 
• Esta via ocorre em qualquer tipo celular, pois tem como objetivo a produção de 
dois compostos importantes para o metabolismo: a ribose 5-fosfato (um carboidrato 
C5) e o NADPH (uma coenzima reduzida). 
o A ribose 5-fosfato é importante para a síntese de nucleotídeos. Portanto, é 
essencial para o processo de divisão celular, em que é preciso sintetizar 
novos ácidos nucleicos a partir de nucleotídeos. Assim, a via das pentoses 
fosfato ocorre em praticamente todas as células, pois, com exceção de 
neurônios maduros e hemácias, todas as células do organismo realizam a 
divisão celular. 
o NADP: molécula de NAD ligada a um fosfato. Sua forma oxidada é o 
NADP+, e sua forma reduzida é o NADPH. A via das pentoses fosfato é 
capaz de promover a redução do NADP+. Funções do NADP incluem: 
▪ Atuar como coenzima para enzimas que não utilizam NAD nem 
FAD; 
▪ Atuar como agente redutor, participando de algumas reações no 
metabolismo dos lipídios e dos nucleotídeos, como a biossíntese de 
ácidos graxos,colesterol, neurotransmissores e nucleotídeos; 
▪ Importante para a manutenção do estado redox das células. É por 
causa dessa função que as hemácias, anucleadas e com íntima 
relação com o oxigênio, realizam a via das pentoses fosfato; 
▪ Desintoxicação celular, através de dois processos: 
❖ Redução de glutationa oxidada para combater as espécies 
reativas de oxigênio (ROS); 
❖ Reação das citocromo P450 monooxigenases. Essas 
enzimas são responsáveis pelo processo de metabolização de 
drogas. Portanto, o estudo delas é vital para a produção de 
fármacos. 
• Etapas: a via das pentoses fosfato ocorre em duas etapas: 
 
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Figura 59: Esquema simplificado da fase oxidativa da via das pentoses fosfato. 
o Fase oxidativa: é a fase em que, a partir da descarboxilação da glicose 6-
fosfato em ribulose 5-fosfato, ocorre a redução de 2 NADP+ a 2 NADPH. 
Todas as reações desta fase são irreversíveis. 
 
Figura 60: Esquema simplificado da fase não oxidativa da via das pentoses fosfato. 
o Fase não oxidativa: é a fase em que a ribulose sofre isomerização e se 
converte em ribose. Essa ribose pode então ser desviada para a via de 
síntese de nucleotídeos, ou continuar na fase não oxidativa da via das 
pentoses fosfato para formar intermediários da via glicolítica. 
 
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▪ As reações da fase não oxidativa são reversíveis (exceto a 
isomerização da ribulose) Isso significa que é possível formar 
compostos para essa via a partir de intermediários da via glicolítica 
(pois são os produtos finais desta fase). Isso também significa que a 
fase não oxidativa independe da fase oxidativa para formar ribose, 
pois basta desviar os intermediários da glicólise (glicose 6-fosfato, 
frutose 6-fosfato, gliceraldeído 3-fosfato) para a via das pentoses 
fosfato. Isso vai acontecer quando houver maior necessidade de 
produção de ribose do que de NADPH. 
 
Figura 61: Interação da via das pentoses fosfato com a via glicolítica/gliconeogênica. 
• Prevalência das fases: as fases da via das pentoses fosfato vão ocorrer em 
intensidades diferenciadas dependendo das necessidades da célula: 
o Necessidades equilibradas de NADPH e ribose: prevalência igualitária da 
fase oxidativa e fase não oxidativa. 
o Maior necessidade de ribose: prevalência da fase não oxidativa a partir 
dos intermediários da glicólise. Assim, ocorrem os processos da fase não 
oxidativa no sentido inverso, para formar ribose. 
o Maior necessidade de NADPH: prevalência da fase oxidativa. Os 
intermediários da glicólise, produzidos a partir da fase não oxidativa, em 
 
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vez de seguirem pela via glicolítica, seguem pela via gliconeogênica, 
formando novamente glicose para alimentar a fase oxidativa. 
o Maior necessidade de NADPH e ATP: prevalência da fase oxidativa em 
grande quantidade; e os intermediários da glicólise, produzidos a partir da 
fase não oxidativa, seguem pela via glicolítica, formando ATP. 
Detalhamento das etapas 
 
Figura 62: Esquema detalhando as etapas da fase oxidativa. 
• Etapa I (fase oxidativa): glicose 6-fosfato se converte em 6-fosfoglucono-δ-lactona 
o Ocorre redução de 1 NADP+ a 1 NADPH 
o Enzima envolvida: glicose 6-fosfato desidrogenase 
o Para que a fase não oxidativa se processe de maneira completa 
posteriormente, é preciso utilizar três moléculas de glicose 6-fosfato. Assim, 
considera-se que esta etapa produz 3 NADPH. 
• Etapa II (fase oxidativa): 6-fosfoglucono-δ-lactona se converte em 6-
fosfogluconato 
o Enzima envolvida: lactonase 
• Etapa III (fase oxidativa): 6-fosfogluconato se converte em ribulose 5-fosfato 
o Ocorre redução de 1 NADP+ a 1 NADPH 
o Ocorre liberação de 1 CO2 
o Enzima envolvida: 6-fosfogluconato desidrogenase 
o Devido à necessidade de se utilizar três moléculas de glicose 6-fosfato na 
etapa I, considera-se que esta etapa produz 3 NADPH e 3 CO2, e que são 
produzidas, ao final 3 moléculas de ribulose 5-fosfato. 
• Etapa IV (fase não oxidativa): uma das três moléculas de ribulose 5-fosfato se 
converte em ribose 5-fosfato. 
o Enzima envolvida: ribulose 5-fosfato isomerase 
 
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o Para que a fase não oxidativa ocorra de maneira completa, esta etapa IV 
precisa ocorrer apenas uma vez. 
• Etapa V (fase não oxidativa): uma das três moléculas de ribulose 5-fosfato se 
converte em xilulose 5-fosfato. 
o Enzima envolvida: ribulose 5-fosfato epimerase 
o Para que a fase não oxidativa ocorra de maneira completa, esta etapa V 
precisa ocorrer duas vezes. Assim, é gasta a última das três moléculas de 
ribulose 5-fosfato para se produzir mais uma molécula de xilulose 5-fosfato. 
▪ O saldo da etapa IV e da etapa V, portanto, são uma molécula de 
ribose 5-fosfato e duas moléculas de xilulose 5-fosfato. 
• Etapa VI (fase não oxidativa): a ribose 5-fosfato e uma das duas moléculas de 
xilulose 5-fosfato reagem e formam sedoheptulose 7-fosfato e gliceraldeído 3-
fosfato. 
o Enzima envolvida: transquetolase 
o O gliceraldeído 3-fosfato, apesar de ser intermediário da via glicolítica, não 
pode ser desviado para esta via, pois precisa reagir com a sedoheptulose na 
próxima etapa. 
• Etapa VII (fase não oxidativa): sedoheptulose 7-fosfato e gliceraldeído 3-fosfato 
reagem e formam frutose 6-fosfato e eritrose 4-fosfato. 
o Enzima envolvida: transaldolase 
o A frutose 6-fosfato já serve para ser desviada para a via glicolítica. 
• Etapa VIII (fase não oxidativa): eritrose 4-fosfato e uma das duas moléculas de 
xilulose 5-fosfato (advinda da etapa V) reagem e formam frutose 6-fosfato e 
gliceraldeído 3-fosfato. 
o Enzima envolvida: transquetolase 
o Tanto a frutose 6-fosfato quanto o gliceraldeído 3-fosfato podem então 
serem desviados para a via glicolítica. 
 
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Figura 63: Visão geral das etapas da via das pentoses fosfato. 
Saldo da via das pentoses fosfato 
• Uma via das pentoses fosfato que ocorra de forma completa, isto é, tanto a fase 
oxidativa quanto a não oxidativa, resulta em: 
o Gasto de três moléculas de glicose 6-fosfato (C6) na etapa I. Portanto, há 
18 carbonos de entrada. 
o Produção de duas moléculas frutose 6-fosfato (C6), uma na etapa VII e 
outra na etapa VIII; e um gliceraldeído 3-fosfato (C3) na etapa VIII. 
Portanto, há 15 carbonos de saída. 
o Produção de três moléculas de gás carbônico (C1) na etapa III. Portanto, 
há 3 carbonos de saída. 
o Produção de 6 NADPH. 
 
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Formação de espécies reativas de oxigênio 
• As espécies reativas de oxigênio (ROS) são metabólitos resultantes das reações 
que ocorrem durante a cadeia transportadora de elétrons. Estas ROS são fortes 
agentes oxidantes, portanto, aumentam o nível oxidativo de uma célula. 
• A formação de ROS ocorre principalmente quando intermediários instáveis da 
cadeia transportadora de elétrons, em vez de agirem sobre seus aceptoresnormais, 
agem sobre outros compostos (como a flavina mononucleotídeo e a ubiquinona) 
gerando as ROS. 
o Os principais intermediários instáveis são a FMN* e a QH*. 
o Uma importante espécie reativa de oxigênio é o peróxido de hidrogênio 
(H2O2). 
 
Figura 64: Ação da glutationa para corrigir proteínas indevidamente oxidadas. 
• Paralelamente à geração de ROS, existe também o caso das proteínas oxidadas 
indevidamente. Proteínas nessa condição comumente possuem pontes dissulfeto 
entre suas cisteínas estabilizando sua estrutura terciária, o que em muitos casos as 
torna inativas. Para promover a redução dessas proteínas para que voltem a ficar 
ativas, o principal mecanismo é a atuação de um par de glutationas (GSH). 
o A glutationa reduzida consiste em três aminoácidos unidos entre si: 
glutamato, cisteína e glicina. Ela é capaz, então, de reduzir proteínas 
indevidamente oxidadas de volta a seu estado ativo. 
▪ A glutationa também é capaz de reduzir as ROS, impedindo que 
causem danos ao organismo. 
o No processo de redução da proteína indevidamente oxidada, ocorre a 
formação de uma ponte dissulfeto entre os átomos de enxofre da cisteína 
 
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das duas glutationas reduzidas (GSH), que então se convertem em uma 
glutationa oxidada (GSSG). 
o Para que a glutationa oxidada desfaça sua ponte dissulfeto e volte a ser 
capaz de reduzir proteínas indevidamente oxidadas, ela precisa ser reduzida 
pelo NADPH. Este processo é catalisado pela enzima glutationa redutase. 
▪ Portanto, tem-se aqui uma importância do NADPH: ao reduzir a 
glutationa oxidada, ele a torna capaz novamente de reativar 
proteínas indevidamente oxidadas. 
▪ Uma vez tendo reduzido a glutationa oxidada, o NADPH é oxidado 
a NADP+. Este NADP+ precisa ser reduzido novamente, e isso 
ocorre na fase oxidativa da via das pentoses fosfato, quando há a 
conversão de glicose 6-fosfato em 6-fosfoglucono-δ lactona 
(catalisada pela glicose 6-fosfato desidrogenase). 
 
Figura 65: Reparos estruturais promovidos pela glutationa. 
• Danos provocados pelas ROS: em um caso de produção excessiva de ROS, 
ocorre: 
o A oxidação de componentes celulares como as proteínas, gerando muitas 
proteínas indevidamente oxidadas; 
 
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o O desvio de glutationas para reduzir as ROS, que então deixam de reduzir 
as proteínas indevidamente oxidadas, que, portanto, ficam mais 
concentradas e potencializam seus danos. 
• Deficiência de glicose 6-fosfato desidrogenase (favismo): a hemácia é a célula 
do organismo que está mais sujeita ao estresse oxidativo acentuado, uma vez que 
está constantemente em contato com o oxigênio e não possui núcleo para controlar 
a expressão gênica e poder combater o estresse oxidativo de maneira mais eficiente. 
Assim, ela é altamente dependente do aparelho proteico que já existe dentro dela, e 
também especialmente do NADPH produzido a partir da via das pentoses 
fosfato, para combater esse estresse oxidativo. Por isso, este processo depende 
muito da enzima glicose 6-fosfato desidrogenase, enzima que atua na geração 
NADPH. Pessoas com deficiência dessa enzima possuem, portanto, uma 
deficiência na via das pentoses-fosfato, que acentua o nível oxidativo das hemácias, 
que já é alto. Com isso, há correlações clínicas importantes: 
o Pessoas com deficiência da fase oxidativa via das pentoses fosfato possuem 
certa resistência ao protozoário malárico, pois a deficiência da produção 
de NADPH acentua os processos oxidativos da célula, criando um ambiente 
hostil ao parasita (tanto é que drogas antimaláricas como a primaquina 
possuem como princípio ativo a intensificação de processos oxidativos das 
células). 
o Preparados histológicos das hemácias de pessoas deficientes da fase 
oxidativa da via das pentoses fosfato permitem observar, nas hemácias, os 
corpos de Heinz, que são agregados de hemoglobina oxidada. 
o Pessoas com esta deficiência não podem ingerir alimentos que acentuam os 
processos oxidativos das células, como o feijão fava, sob o risco de causar 
crises hemolíticas. Por isso, essa condição também é conhecida como 
favismo. 
 
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Metabolismo do glicogênio 
• A síntese e a degradação do glicogênio, embora sejam vias simples, possuem uma 
intrínseca regulação por sinais extracelulares. 
• O metabolismo do glicogênio ocorre nas fibras esqueléticas e nos hepatócitos, 
possuindo funções diferentes em cada uma: 
o Na fibra muscular, o glicogênio, quando degradado, gera glicose para uso 
do próprio músculo. 
o No hepatócito, o glicogênio, quando degradado, gera glicose para manter a 
glicemia, ou seja, para ser enviada ao sangue. 
• Os principais reguladores do metabolismo do glicogênio são a insulina (estimula 
síntese de glicogênio), a epinefrina (estimula degradação de glicogênio) e o 
glucagon (estimula degradação de glicogênio hepático). 
• A síntese de glicogênio, chamada de glicogênese, utiliza como substrato um 
intermediário da glicólise, a glicose 6-fosfato. Analogamente, a degradação de 
glicogênio, chamada de glicogenólise, gera como produto final moléculas de 
glicólise 6-fosfato. 
Estrutura do glicogênio 
• O glicogênio é um homopolímero de moléculas de glicose, portanto, é um 
homopolissacarídeo de glicose. Sua estrutura é muito ramificada, ou seja, ao 
longo da cadeia, há dois tipos de ligações entre moléculas de glicose (ligações 
glicosídicas): 
o Glicose ligada a apenas uma outra glicose, formando apenas ligações α-1,4, 
o Glicose ligada a duas outras glicoses, formando tanto uma ligação α-1,4 
quanto uma α-1,6. 
▪ A ligação α-1,6 representa o início de uma ramificação na 
molécula. Essas ramificações, no glicogênio, ocorrem a cada cerca 
de 8 moléculas de glicose. 
• Amido: o amido também é um homopolissacarídeo de glicose. Pode se apresentar 
como α-amilose, com uma estrutura linear, ou como amilopectina, com uma 
estrutura pouco ramificada, possuindo uma ramificação a cada cerca de 20 
moléculas de glicose. 
 
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• Celulose: a celulose também um homopolissacarídeo de glicose. Entretanto, a 
glicose presente na celulose é a β-glicose, e a glicose presente no amido e no 
glicogênio é a α-glicose. 
• Extremidade redutora do glicogênio: a glicose, isolada, é um açúcar redutor. 
Isso significa que seu carbono anomérico (carbono da estrutura da molécula da 
glicose que está associada à sua função química) é livre para atuar como agente 
redutor. 
o Na sacarose, por exemplo, o carbono anomérico da glicose está ligado a 
uma frutose. A frutose, por sua vez, não possui carbono anomérico redutor. 
Portanto, a sacarose não é um açúcar redutor. 
o No glicogênio, haverá sempre uma extremidade redutora, e todas as 
outras serão não-redutoras. Isso porque apenas a glicose inicial, a partir da 
qual será sintetizado o glicogênio, terá o carbono anomérico livre. Todas as 
moléculas de glicose ligadas a essa glicose inicial se ligarão justamente por 
seu carbono anomérico. 
▪ Consequentemente, a quantidade de extremidades não-redutoras no 
glicogênio sempre será a quantidade de ramificações do 
glicogênio mais um. 
Degradação de glicogênio• Etapa I (fosforólise do glicogênio): o glicogênio perde um carbono e gera glicose 
1-fosfato e glicogênion-1 
o Enzima envolvida: glicogênio fosforilase 
▪ Esta enzima, para remover uma glicose do glicogênio, adiciona a ela 
um fosfato. 
▪ Esta enzima é do tipo processiva: quanto mais tempo acoplada à 
molécula de glicogênio, mais glicose 1-fosfato é gerada. 
▪ A glicogênio fosforilase possui uma forma ativa (forma A) e uma 
forma inativa (forma B). 
▪ O alvo desta enzima são as extremidades não-redutoras do 
glicogênio, pois elas são mais numerosas. 
▪ Esta enzima promove a quebra de uma ligação α-1,4 a partir de 
uma extremidade não redutora do glicogênio. 
 
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o A atuação da enzima glicogênio fosforilase é interrompida quando ela 
atinge a 4ª glicose mais próxima de um ponto de ramificação (ligação α-
1,6). Neste momento, ocorre a ação da transferase, que remove 3 dessas 4 
glicoses próximas ao ponto de ramificação, e as transfere à extremidade 
não-redutora da ramificação mais próxima. 
▪ A remoção da glicose que restou ainda ligada a essa ramificação 
mais próxima ocorrerá pelo rompimento da ligação α-1,6, 
liberando-a também na forma de glicose 1-fosfato. A enzima 
envolvida nesse caso é a α-1,6 glicosidase. 
❖ Assim, tanto a transferase quanto a α-1,6 glicosidase são 
domínios de uma única enzima chamada enzimas 
desramificadora, na qual atuam juntas para remover uma 
ramificação do glicogênio. 
• Etapa II: a glicose 1-fosfato é convertida a glicose 6-fosfato. 
o Enzima envolvida: fosfoglicomutase 
Glicogênio fosforilase 
• A glicogênio fosforilase possui uma forma ativa (forma A) e uma forma inativa 
(forma B). Na forma inativa, seus sítios catalíticos não são muito abertos. Para ser 
ativada, a glicogênio fosforilase precisa ser fosforilada enzima glicogênio 
fosforilase quinase. 
• A glicogênio fosforilase quinase também precisa ser ativada, primeiro por PKA 
(ficando parcialmente ativa) e depois por íons Ca2+ (ficando totalmente ativas). 
• No músculo, os íons Ca2+ são disponibilizados pela contração muscular. No 
fígado, eles são disponibilizados pela via da fosfolipase C. 
• Ativação pela PKA (no fígado e no músculo): 
o Glucagon (fígado) ou epinefrina (fígado e músculo) do meio externo se 
liga a seu receptor 7TM; 
o Receptor 7TM ativam a proteína G, convertendo seu GDP em GTP; 
o Proteína G ativam a adenilato ciclase; 
▪ A proteína G possui atividade GTPásica intrínseca, o que significa 
que, após ativar a adenilato ciclase, ela volta a converter seu GTP 
em GDP. 
o Adenilato ciclase converte ATP em AMP cíclico; 
 
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o AMP cíclico ativa a PKA; 
▪ O AMP cíclico é desfosforilado pela fosfodiesterase. 
o PKA fosforila a glicogênio fosforilase quinase, que então fica parcialmente 
ativa. 
▪ A glicogênio fosforilase quinase (e também a própria glicogênio 
fosforilase ativa) são inibidas pela PP1. A PP1 é estimulada pela 
insulina. Por isso, a insulina inibe a degradação de glicogênio. 
• Ativação pelos íons Ca2+ na via da fosfolipase C (no fígado): 
o Hormônio se liga a receptor; 
o Receptor ativa proteína G; 
o Proteína G ativa PC; 
o PC converte PIP2 em diacilglicerol e IP3; 
o IP3 se liga ao retículo endoplasmático, fazendo com que os íons Ca2+ por ele 
armazenados sejam liberados no citoplasma; 
o Os íons Ca2+ se ligam à glicogênio fosforilase quinase parcialmente ativa, 
ativando-a definitivamente. 
Síntese de glicogênio 
• Aumentar uma molécula de glicogênio pré-existente: 
o Primeiramente, uma glicose 6-fosfato é convertida a glicose 1-fosfato pela 
fosfoglicomutase. 
o Etapa I: glicose 1-fosfato reage com UTP e forma UDP-glicose e 
pirofosfato. 
▪ Enzima envolvida: UDP glicose pirofosforilase 
▪ Nesta etapa, a glicose 1-fosfato é adicionada à UTP. Para que isso 
aconteça, é preciso remover dois fosfatos da UTP. Por isso, nesta 
etapa, há gasto de energia (pois há quebra de ligação entre fosfatos, 
da mesma forma de quando o ATP é convertido a ADP). 
o Etapa II: UDP-glicose é incorporada a um glicogênio pré-existente, 
aumentando sua estrutura em mais um resíduo de glicose, e liberando UDP. 
▪ Enzima envolvida: glicogênio sintase 
▪ O carbono redutor da glicose se liga a uma extremidade não-
redutora do glicogênio. Dessa forma, a extremidade continua sendo 
não-redutora. 
 
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▪ A glicogênio sintase também possui uma tanto forma ativa quanto 
uma inativa. Como sua atuação é a oposta da enzima glicogênio 
fosforilase, a PKA (que contribui para a ativação da enzima 
glicogênio fosforilase) é capaz de inativar a glicogênio sintase; e a 
PP1 (que inativa a glicogênio fosforilase) ativa a glicogênio sintase. 
❖ A PKA (que é ativada por glucagon e epinefrina) é também 
capaz de fosforilar a PP1 (tornando-a parcialmente inativa) e 
de fosforilar a I-1 (tornando-a ativa). A I-1, por sua vez, 
torna a PP1 totalmente inativa. 
• Síntese de uma nova molécula de glicogênio: a glicogênio sintase não consegue 
iniciar uma cadeia de glicogênio “de novo”. Ela necessita de um iniciador, ou seja, 
de um glicogênio pré-existente. A responsável por sintetizar uma nova molécula de 
glicogênio é a proteína glicogenina. 
o Etapa I: transferência da glicose da UDP-glicose para o grupo hidroxila da 
tirosina da glicogenina 
▪ Enzima envolvida: glicosil-transferase intrínseca da glicogenina 
o Etapa II: adição sequencial de mais 7 resíduos de glicose, cada um 
derivado de uma UDP-glicose 
▪ Enzima envolvida: glicogênio sintase 
Efeito da insulina sobre o metabolismo do glicogênio 
• A insulina se liga a seu receptor de membrana; 
• O receptor de insulina ativa a IRS-1; 
• O IRS-1 ativa a PI3K; 
• A PI3K fosforila o PIP2, convertendo-a em PIP3; 
• O PIP3 recruta PDK e PKB para a membrana. A PDK, com isso, fica ativa; 
• A PDK ativa é capaz de ativar a PKB; 
• A PKB é capaz de inativar a glicogênio sintase quinase. Inativa, a glicogênio 
sintase quinase não é mais capaz de inativar a glicogênio sintase. Assim, a 
glicogênio sintase fica ativa; 
• A PKB é capaz de ativar a PP1, ativando a glicogênio sintase; 
• No músculo e no tecido adiposo, a PKB promove a migração de vesículas com 
transportadores GLUT4 para a membrana; 
• A PKB também promove expressão gênica. 
 
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Regulação do metabolismo do glicogênio 
No fígado 
• Degradação do glicogênio: os hepatócitos são capazes de degradar o glicogênio 
em glicose para manter o nível glicêmico. 
o Ativação: glucagon e epinefrina (através de cAMP e Ca2+). 
o Inibição: insulina (através da PP1). Com a degradação de glicogênio 
inibida, a síntese de glicogênio fica ativa. 
▪ A insulina, entretanto, não interfere na captação de glicose pelo 
hepatócito, visto que seu transportador de glicose, a GLUT2, é 
independente de insulina. 
No músculo 
• Degradação do glicogênio: as fibras musculares são capazes de degradar o 
glicogênio em glicose para manter a atividade muscular. 
o Ativação: epinefrina (através de cAMP). 
o Inativação: insulina (através de PP1). Com a degradação de glicogênio 
inibida, a síntese de glicogênio fica ativa. Intensificandoesse processo, a 
insulina, nos músculos, é capaz de estimular a captação de glicose, uma 
vez que seu transportador, a GLUT4, é dependente de insulina. 
 
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LIPÍDIOS 
 
 
 
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Degradação de lipídios 
• Lipídios no corpo humano: 
o Lipídios de reserva: são lipídios capazes de participar do metabolismo 
energético de maneira secundária, isto é, apenas quando não há 
carboidratos, por isso, são considerados reserva. Os lipídios de reserva do 
corpo humano são os triacilgliceróis, compostos formados por um glicerol 
ligado a três ácidos graxos. 
o Lipídios de membrana: são lipídios estruturais, isto é, lipídios que 
participam da constituição da membrana plasmática. Por isso, sua 
característica marcante é seu caráter anfótero (possui partes polar e apolar). 
▪ Fosfolipídios: lipídios formados por ácidos graxos e fosfato. 
❖ Glicerofosfolipídios: glicerol ligado a dois ácidos graxos e 
um fosfato ligado a álcool. 
❖ Esfingolipídios: esfingosina ligada a um ácido graxo e um 
fosfato ligado a colina. 
▪ Glicolipídios: lipídios formados por ácidos graxos e açúcares. O 
principal glicolipídio é o esfingolipídio, formado por esfingosina 
ligada a um ácido graxo e um monossacarídeo/oligossacarídeo. 
Estes compostos são, por exemplos, os responsáveis pela base do 
sistema ABO sanguíneo. 
Triacilglicerol 
• Triacilglicerol (ou triglicerol, ou triacilglicerídeo, ou triglicerídeo, ou 
triglicéride, abreviado como TAG): lipídio formado por uma molécula de glicerol 
ligada a três moléculas de ácidos graxos. 
• Digestão de TAG: 
o Sais biliares emulsificam gorduras ingeridas e transportadas pelo sistema 
digestivo, formando micelas. 
o As micelas são pequenos agregados de TAG e outros lipídios, que são 
degradados por lipases intestinais e pancreáticas, gerando ácidos graxos e 
outros produtos finais. No caso do TAG, é produzido também o 
monoacilglicerol. 
o Os ácidos graxos e outros produtos finais são absorvidos pela mucosa 
intestinal e convertidos novamente em triacilgliceróis. 
 
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• Incorporação e transporte de TAG: 
o No enterócito, existem as apolipoproteínas, proteínas dispersas no 
citoplasma que são capazes de se ligarem aos TAG (e a ésteres de 
colesterol), formando quilomícrons. Os quilomícrons são agregados de 
lipídios encerrados no interior de uma membrana lipídica (de camada única) 
com proteínas agora chamadas de lipoproteínas, que, a depender do tipo 
mais prevalente, podem conjuntamente possuir diferentes densidades. 
o Os quilomícrons se movem para o sistema linfático e então são conduzidos 
para a corrente sanguínea, para serem levados aos tecidos. Os principais 
armazenadores de TAG são os adipócitos e os hepatócitos. Outras células 
como as fibras musculares apenas utilizam TAG como fonte energética. 
o Nos tecidos, o endotélio capilar que os nutre expressa lipases de 
lipoproteína, que libera ácidos graxos e glicerol que estavam dentro do 
quilomícrons. 
• Regulação da degradação de TAG: o principal regulador é o glucagon, que 
estimula a degradação de TAG em células que os armazenam. Assim, este é o 
primeiro ponto de regulação do metabolismo energético de lipídios. 
o O glucagon se liga a um receptor 7TM na membrana celular; 
o O receptor ativa uma proteína G, convertendo seu GDP em GTP; 
o A proteína G ativa a adenilato ciclase; 
o A adenilato ciclase converte ATP em cAMP; 
o O cAMP ativa PKA; 
o A PKA fosforila uma triacilglicerol lipase, tornando-a ativa; 
o A triacilglicerol lipase catalisa a reação de hidrólise que converte o 
triacilglicerol em ácidos graxos e glicerol. 
▪ Envio de TAG degradado: uma vez degradados os TAG em ácidos 
graxos (em células como adipócitos e hepatócitos), eles passam para 
a corrente sanguíneo, sendo transportados por albumina até os 
tecidos capazes de utilizá-lo. 
• Metabolismo de glicerol: o glicerol, que permanece no citoplasma das células 
onde o TAG foi degradado, é capaz de ser enviado para ser degradado nos 
hepatócitos, pois estes possuem a glicerol quinase. A degradação do glicerol gera 
intermediários da glicólise (para gerar piruvato) ou da gliconeogênese (para gerar 
glicose). 
 
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• Metabolismo de ácidos graxos: os ácidos graxos, nos diferentes tecidos capazes 
de metabolizá-los, são oxidados a acetil- CoA, que entra no ciclo de Krebs para 
geração de energia. 
Metabolismo energético de ácidos graxos 
• Ativação de ácidos graxos: a fase de ativação é uma fase do metabolismo 
energético dos ácidos graxos necessária para o envio deles para a mitocôndria, onde 
será gerada a energia. Portanto, é o segundo ponto de regulação do metabolismo 
energético de ácidos graxos. 
o Etapa I: conversão de ácidos graxos em acil-adenilato. 
▪ Há gasto de um 1 ATP, que gera AMP ligado ao acil-adenilato e 
pirofosfato inorgânico livre. 
o Etapa II: conversão de acil-adenilato em acil-CoA. 
▪ Nesta etapa, há a troca do AMP ligado ao acil-adenilato por CoA, 
formando acil-CoA 
o Etapa III: reação de carnitina e acil-CoA, gerando CoA e acil-carnitina. 
▪ Enzima envolvida: carnitina aciltransferase I 
▪ Essa reação permite que haja finalmente o transporte (da acil-
carnitina) para dentro da matriz mitocondrial, por meio de uma 
translocase. 
o Etapa IV: reação da acil-carnitina com CoA, restabelecendo a carnitina e a 
acil-CoA. 
▪ Enzima envolvida: carnitina aciltransferase II 
▪ A carnitina retorna ao citoplasma pela mesma translocase que a 
colocou na matriz mitocondrial, onde pode permitir o transporte de 
mais um acil-CoA. 
• β-oxidação de ácidos graxos: etapa que gera acetil-CoA para entrar no ciclo de 
Krebs, e também para reduzir coenzimas. 
o β-oxidação de ácidos graxos de número par de carbonos: cada ciclo de 
beta-oxidação gera 1 acetil-CoA e 1 acil-CoA com 2 carbonos a menos. 
Assim, o último acil-CoA gerado terá 2 carbonos – e será, na verdade, um 
acetil-CoA. 
o β-oxidação de ácidos graxos de número ímpar de carbonos: cada ciclo 
de beta-oxidação também gera 1 acetil-CoA e 1 acil-CoA com 2 carbonos a 
 
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menos. Entretanto, o último acil-CoA gerado terá 3 carbonos (propionil-
CoA), que após sucessivas reações formará succinil-CoA. 
▪ Formando succinil-CoA, existe então a única possibilidade de um 
ácido graxo gerar um intermediário do ciclo de Krebs, o que por sua 
vez pode formar glicose na gliconeogênese. 
Detalhamento das etapas da beta-oxidação de ácidos graxos de número par de 
carbonos 
• Etapa I: acil-CoA (com quantidade de carbonos igual a n) é convertido em trans-
∆2-enoil-CoA. 
o Há redução de 1 FAD a 1 FADH2 
o Enzima envolvida: acil-CoA desidrogenase 
o A trans-∆2-enoil-CoA é uma gordura do tipo trans, porém distinta da 
gordura trans que é ingerida na dieta (que é capaz de aumentar os níveis de 
LDL) 
o Esta etapa é irreversível 
• Etapa II: trans-∆2-enoil-CoA é convertida em L-hidroxiacil-CoA. 
o Nesta etapa há a incorporação de 1 H2O 
o Enzima envolvida: enoil-CoAhidratase 
o Esta etapa é reversível. 
• Etapa III: L-hidroxiacil-CoA é convertida em β-cetoacil-CoA 
o Há a redução de 1 NAD+ a 1 NADH 
o Enzima envolvida: β-hidroxiacil-CoA desidrogenase 
o Esta etapa é irreversível 
• Etapa IV: β-cetoacil-CoA reage com H-SCoa e forma acil-CoA (com quantidade 
de carbonos igual a n-2) e acetil-CoA. 
o Enzima envolvida: tiolase 
o Esta etapa é irreversível 
o O acil-CoA (n-2) demonstra que, a cada ciclo de degradação de ácidos 
graxos, há a remoção de 2 carbonos da acil-CoA (n), que estão compondo 
a acetil-CoA. Assim, no último ciclo, haverá um acil de 4 carbonos 
produzindo acetil-CoA e um acil de 2 carbonos – mas que já está ligado a 
uma CoA, ou seja, ele é uma acetil-CoA. 
 
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▪ Assim, na degradação de ácidos graxos de número par de carbonos, 
há a produção de um número de acetil-CoA igual à metade do 
número de carbonos do ácido graxo. 
Saldo da beta-oxidação de ácidos graxos 
• β-oxidação de palmitoil-CoA: o palmitoil-CoA possui 16 carbonos, portanto, 
poderão ocorrer 7 ciclos de β-oxidação. 
o Na ativação do ácido graxo: 
▪ -2 ATP 
o Diretamente após a beta-oxidação: 
▪ 7 NADH 
▪ 7 FADH2 
▪ 8 acetil-CoA 
o No ciclo de Krebs: 
▪ 3 NADH (x8 acetil-CoA) = 24 NADH 
▪ 1 FADH2 (x8 acetil-CoA) = 8 FADH2 
▪ 1 ATP (x8 acetil-CoA) = 8 ATP 
o Na cadeia transportadora de elétrons: 
▪ 7 NADH (beta-oxidação) x2,5 = 17,5 ATP 
▪ 7 FADH2 (beta-oxidação) x1,5 = 10,5 ATP 
▪ 24 NADH (Krebs) x2,5 = 60 ATP 
▪ 12 FADH2 (Krebs) x1,5 = 12 ATP 
▪ 8 ATP (Krebs) 
▪ -2 ATP (ativação) 
❖ Total = 106 ATP. Considerando-se a quantidade de 
carbonos utilizados, tem-se a proporção de 6,625 ATP para 
cada carbono. Assim, de qualquer maneira, a degradação de 
ácidos graxo é muito mais energética do que a da glicose (5 a 
5,33 ATP para cada carbono). 
Formação de corpos cetônicos 
• A formação de corpos cetônicos ocorre no fígado, em condições em que há baixa 
glicemia (ou diabetes descompensada), excesso de degradação de lipídios e 
excesso de gliconeogênese (cujo consumo de oxalacetato gera prejuízo do ciclo de 
Krebs). 
 
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• A formação de corpos cetônicos se dá da seguinte forma: 
o Etapa I: duas moléculas de acetil-CoA se conjugam em um acetoacetil-
CoA. 
o Etapa II: o acetoacetil-CoA é convertido em HMG-CoA. 
o Etapa III: o HMG-CoA é convertido em acetoacetato. 
• O acetoacetato é um corpo cetônico, e pode gerar outros dois: acetona, que é 
volatizada pelo corpo, e beta-hidroxibutirato. 
o Cetoacidose diabética: em pessoas diabéticas, a formação de corpos 
cetônicos ocorre de maneira excessiva, uma vez que elas possuem prejuízo 
no metabolismo energético da glicose, tendo que recorrer ao metabolismo 
de lipídios para obter energia. No sangue, os corpos cetônicos causam uma 
condição conhecida como cetoacidose diabética. 
• Por outro lado, os corpos cetônicos acetoacetato e beta-hidroxibutirato podem ser 
reutilizados em certos tecidos, como os músculos esqueléticos, córtex renal e o 
coração. 
o O beta-hidroxibutirato é reconvertido a acetoacetato. 
o O acetoacetato é reconvertido em acetil-CoA. 
• Os neurônios, em condições de jejum extremamente prolongado, passam a se 
adaptar e ser capaz de utilizar corpos cetônicos como fonte de energia. Isso ocorre 
porque: 
o Os corpos cetônicos, em condições de jejum prolongado, são produzidos em 
alta quantidade; 
o Em jejum prolongado, o piruvato (molécula precursora da gliconeogênese) 
é sintetizado a partir da degradação de proteínas musculares. Nos músculos, 
os aminoácidos são degradados a alanina, que é capaz de formar piruvato, 
que servirá para a gliconeogênese, disponibilizando glicose para o corpo 
nessa condição de jejum. Com os neurônios utilizando corpos cetônicos, há 
uma mitigação nessa demanda de glicose, evitando a degradação intensa 
dos músculos (sarcopenia), promovendo uma maior sobrevida do indivíduo 
em jejum prolongado. 
 
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Metabolismo do etanol 
• O metabolismo de etanol está intimamente relacionado com a síntese de lipídios. 
• O etanol é conduzido pela corrente sanguínea até o fígado. No hepatócito, ele 
precisará ser metabolizado (degradado), pois é uma substância tóxica ao organismo. 
• Etapa I: etanol é convertido em acetaldeído. 
o Há a redução de 1 NAD+ a 1 NADH 
o Enzima envolvida: álcool desidrogenase 
o Esta etapa é reversível e ocorre no citoplasma. 
• Etapa II: o acetaldeído é convertido em acetato. 
o Há a redução de 1 NAD+ a 1 NADH 
o Enzima envolvida: acetaldeído desidrogenase 
o Esta etapa é reversível e ocorre na mitocôndria 
o O acetato pode ser então convertido em acetil-CoA 
• Portanto, o etanol pode fornecer energia ao corpo – desde que consumido 
juntamente com glicose. A baixa glicemia levaria a uma maior degradação de 
lipídios, gerando ainda mais acetil-CoA. 
o Adicionalmente, o excesso de degradação de etanol gera um excesso de 
NADH, o que passa a inibir a glicólise. 
o O excesso de NADH no citoplasma também provoca o desvio do piruvato 
(formado a partir de aminoácidos, em uma condição de baixa glicemia), que 
passa a formar lactato em vez de glicose. 
o Coma alcóolico: déficit de glicose para o cérebro após consumo 
exagerado de etanol sem consumo de glicose. É tratado imediatamente com 
injeção endovenosa de glicose. 
o Já o excesso de NADH na mitocôndria: 
▪ Inibe o ciclo de Krebs, estimulando a produção de corpos 
cetônicos; 
▪ Inibe a degradação de lipídios (β-oxidação), gerando esteatose 
hepática (acúmulo de gordura no fígado). 
▪ Sobrecarrega a cadeia transportador de elétrons, lentificando a 
transferência de elétrons e aumentando a formação de espécies 
reativas de oxigênio. 
 
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Síntese de lipídios 
• A síntese de lipídeos, nos animais, ocorre em três porções celulares: citosol, 
mitocôndria e retículo endoplasmático. Para que ocorra, essa síntese é altamente 
dependente de NADPH, advindo da via das pentoses fosfato (que ocorre no 
citosol). 
• O principal fator estimulante da síntese de lipídeos é a alta glicemia. Nessas 
condições, a glicólise e o ciclo de Krebs passam a ocorrer em escala maior, 
produzindo uma grande quantidade de ATP e NADH. Ao longo do tempo, esses 
ATP e NADH em excesso passam a inibir tanto a glicólise quanto o ciclo de 
Krebs. 
o A síntese de lipídeos será essencial para gastar este ATP produzido em 
excesso e permitir a continuidade da glicólise e do ciclo de Krebs. 
• Em uma inibição do ciclo de Krebs, o principal intermediário do ciclo que sofrerá 
acúmulo será o citrato. 
o O citrato é um regulador alostérico do ciclo de Krebs, inibindo-o. Ao 
mesmo tempo, ele estimula a via das pentoses fosfato, em que a glicose é 
convertida em ribulose, processo este que gera NADPH. 
o O citrato acumulado sai para o citoplasma, onde é convertido em 
oxalacetato. O oxalacetato é convertido em malato. O malato é convertido 
em piruvato, gerando NADPH. 
o O citrato também forma acetil-CoA, que, com os NADPH produzidos nos 
dois processos acima, poderá ser utilizado para sintetizar lipídeos. 
• Para sintetizar lipídeos, é essencialuma proteína chamada ACP (proteína 
carreadora de acila), uma enzima sintase que possui CoA em sua estrutura. 
• Comparativamente: 
o Na síntese de ácidos graxos há condensação, redução com gasto de 
NADPH e desidratação. 
o Na degradação de ácidos graxos, ocorre cisão da cadeia e oxidação com 
gasto de NAD+. 
Detalhamento das etapas da síntese de ácidos graxos 
• Etapa I (primeira reação): um acetil-CoA (C2) é convertido em malonil-CoA (C2) 
o É uma reação de carboxilação, que gasta 1 ATP e 1 bicarbonato. 
 
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o Enzima envolvida: acetil-CoA carboxilase. Esta enzima é estimulada pelo 
citrato. 
o Reação irreversível 
• Etapa I (segunda reação): outro acetil-CoA se liga à ACP, formando acetil-ACP 
o Neste processo, o acetil desliga da CoA e então se liga a um resíduo de 
cisteína da ACP. 
• Etapa II: o malonil-CoA (C2) se liga à acetil-ACP, formando acetil-malonil-ACP 
(o acetil e o malonil ficam ligados à ACP em locais diferentes) 
o Enzima envolvida: sintase de ácidos graxos 
• Etapa III: o acetil desliga da ACP e se liga ao malonil ligado ao ACP. 
o Com isso, o ACP (agora com uma cadeia de 4 carbonos ligada) fica com 
um sítio disponível para uma nova adição de malonil, repetindo o ciclo para 
que mais 2 carbonos sejam adicionados. 
o No momento em que são adicionados 16 carbonos, formando o ácido 
palmítico, o processo de síntese de ácidos graxos no citoplasma é 
finalizado, com o ácido palmítico sendo enviado à mitocôndria para o 
alongamento, e ao retículo endoplasmático para o alongamento e adição de 
insaturações. 
Saldo da síntese de ácido palmítico 
• Gasto: 
o 8 acetil-CoA 
▪ 1 para se ligar ao ACP 
▪ 7 para se converterem em malonil-CoA 
o 14 NADPH 
o 7 ATP 
Regulação da síntese de ácidos graxos 
• Insulina: estimula a conversão de citrato em acetil-CoA. 
• Glucagon e epinefrina: inibem a conversão de acetil-CoA em malonil-CoA. 
• Citrato: estimula a conversão de acetil-CoA em malonil-CoA 
• Palmitoil-CoA: inibe a conversão de acetil-CoA em malonil-CoA 
 
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Modificações do ácido palmítico 
• Uma vez sintetizado o ácido palmítico, ele pode ser enviado à mitocôndria e ao 
retículo endoplasmático para sofrer alongamento e posicionamento de 
insaturações. 
o Os mamíferos são capazes de posicionar insaturações apenas nas posições 
∆4, ∆5, ∆6 e ∆9. Ácidos graxos com insaturações em outras posições, e que 
são essenciais para o metabolismo, devem ser obtidos da dieta. 
• Representação: os ácidos graxos são representados como (quantidade de carbonos) 
: (quantidade de insaturações) (posição da insaturação em relação à extremidade 
função orgânica) (posição da insaturação em relação à extremidade oposta da 
função orgânica) 
• Assim, tem-se que: 
o O ácido palmítico, produzido pelo corpo, pode ser insaturado em ácido 
palmitoleico. 
o O ácido palmítico pode ser alongado em ácido esteárico e depois 
insaturado em ácido oleico. 
o O ácido linoleico, um omega-6 obtido da dieta, reage com o ácido oleico 
para formar ácido araquidônico, que é importante para a cascata de 
processos inflamatórios. 
▪ O ácido araquidônico pode ainda ser obtido a partir de fosfolipídios 
e diacilgliceróis. 
▪ O ácido araquidônico pode ser convertido em leucotrienos e 
prostaglandinas. Para se converter nestes produtos, o ácido 
araquidônico precisa ser expelido da membrana plasmática (onde se 
localiza) por fosfolipases, e depois sofrer a ação da enzima COX. 
▪ Medicamentos anti-inflamatórios, assim, podem atuar inibindo as 
fosfolipases (corticosteroides) ou a COX (aspirina e 
indometacina). 
o O ácido α-linolênico, um omega-3 obtido da dieta, reage com o ácido 
linoleico para formar ácido eicosapentaenoico, que é importante para a 
formação da bainha de mielina dos neurônios. 
 
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Síntese de triacilgliceróis 
• No fígado e no tecido adiposo, tem-se que, na via glicolítica, a glicose é convertida 
em diidroxiacetona fosfato, e também em glicerol 3-fosfato. No fígado, também o 
glicerol pode ser convertido pela glicerol-quinase em glicerol 3-fosfato. 
• Etapa I: o glicerol 3-fosfato é convertido em monoacilglicerol 3-fosfato 
• Etapa II: o monoacilglicerol 3-fosfato é convertido em diacilglicerol 3-fosfato 
o Neste momento, o diacilglicerol 3-fosfato pode ser desviado para formar 
fosfolipídios. 
• Etapa III: o diacilglicerol 3-fosfato é convertido em diacilglicerol 
o O diacilglicerol também pode ser desviado para formar fosfolipídios. 
• Etapa IV: o diacilglicerol é convertido em triacilglicerol 
 
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Metabolismo do colesterol 
• Estrutura do quilomícron: 
o Monocamada fosfolipídica; 
o Apolipoproteínas na monocamada, que podem originar diferentes 
lipoproteínas; 
o Contidos no interior da monocamada: triacilgliceróis e ésteres de 
colesterol; 
o Colesterol distribuído pela monocamada. 
• Tipos: 
o Quilomícron: alto volume, pequena massa, baixa densidade, com maior 
proporção de triacilglicerol. Importantes para o transporte de TAG. 
o VLDL: molécula de menor densidade, com mais triacilglicerol do que as 
outras lipoproteínas. Importante para a entrega de triacilglicerol. 
o LDL: molécula com maior proporção de colesterol. Importante para a 
entrega de colesterol. 
o HDL: molécula com menor proporção de colesterol, e com o menor 
diâmetro. É a molécula com maior densidade. Importante para a remoção de 
colesterol dos tecidos de volta para o fígado. 
• Apolipoproteínas: 
o ApoA-I: presente no HDL. Responsável por ativar um transportador de 
membrana. 
o ApoC-II: presente em quilomícrons, VLDL e HDL, responsável por ativar 
lipoproteína lipase. 
o ApoC-III: presente em quilomícrons, VLDL e HDL, responsável por inibir 
lipoproteína lipase. 
• O colesterol é sintetizado no fígado e utilizado principalmente pelas glândulas 
sexuais para a produção de hormônios. 
o A dieta (consumo) de colesterol é muito pouco significativa para 
influenciar os níveis corporais de colesterol. 
o Assim, a produção e uso de colesterol é praticamente regulada por 
completo pelo corpo. A eliminação de colesterol só vai acontecer por não 
reabsorção de sais biliares (feitos a partir de colesterol) no intestino e no 
rim. 
 
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• Esquematização: 
o Das gorduras digeridas e absorvidas no intestino, são liberados 
quilomícrons para os capilares, onde podem ser levados para outros 
tecidos; 
o Da síntese no fígado, o VLDL é liberado para os capilares, onde podem ser 
levados para outros tecidos; 
o Dos capilares, resquícios de quilomícrons são levados para o fígado; 
o Dos capilares, resquícios de VLDL podem ser levados para o fígado ou 
serem convertidos em LDL (no caso de entregarem mais TAG do que 
colesterol); 
o O LDL pode ser levado para o fígado ou para outros tecidos; 
o Precursores de HDL, produzidos pelo fígado e pelo intestino, são levados 
até outros tecidos, de onde retiram lipídios e fazem o transporte reverso de 
volta para o fígado, agora como HDL.• Doença coronariana: o aumento na concentração de colesterol plasmático está 
diretamente associado a um aumento da taxa de mortalidade por doença 
coronariana. Isso ocorre porque a deposição de colesterol sobre lesões 
inflamatórias dos vasos leva à aterosclerose. 
o Indivíduos saudáveis praticamente não têm alteração de LDL plasmático 
por maior que seja seu consumo de colesterol. 
• Efeitos das gorduras da deita no metabolismo do colesterol: 
o Efeito das gorduras trans: o consumo de gorduras trans está associada ao 
aumento na concentração de LDL e à diminuição da concentração de HDL. 
Com isso, há maior risco de ocorrência de doença coronariana. 
o Ácidos graxos saturados aumentam o LDL. Aumentam o risco de doença 
coronariana, câncer de próstata e de colo. 
o Ácidos graxos monoinsaturados: diminuem LDL e HDL. Diminuem o 
risco de doença coronariana. 
o Ácidos graxos poli-insaturados omega-6: diminui LDL e HDL. 
Diminuem o risco de doença coronariana 
o Ácidos graxos poli-insaturados omega-3: pouco efeito sobre LDL e HDL. 
Diminuem o risco de doença coronariana e o risco de morte cardíaca súbita. 
 
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Síntese de colesterol 
• Todos os 27 carbonos do colesterol vêm da acetil-CoA. 
• As etapas essenciais da conversão de acetil-CoA em colesterol são: 
o Conversão de acetil-CoA em acetoacetil-CoA 
o Conversão de acetoacetil-CoA em HMG-CoA 
o Conversão de HMG-CoA em mevalonato: 
▪ Esta etapa gasta 2 NADPH 
▪ Enzima envolvida: HMG-CoA redutase. É uma enzima 
intensamente regulada, pois catalisa uma etapa muito importante da 
síntese de colesterol. Por exemplo, sofre inibição da sinvastatina. 
▪ Insulina: ativa a HMG-CoA redutase 
▪ Glucagon: inibe a HMG-CoA redutase 
▪ Metabólito do colesterol intracelular: inibe a HMG-CoA redutase 
e mediadores da conversão de LDL-colesterol em colesterol 
intracelular 
▪ Colesterol intracelular: origina o metabólito e estimula a síntese de 
si próprio em ésteres de colesterol 
▪ O colesterol e o mevalonato também inibem a síntese e a tradução 
do mRNA da HMG-CoA redutase 
o Conversão de mevalonato em isopentenil pirofosfato 
▪ Esta etapa gasta 3 ATP 
o Conversão de isopentenil pirofosfato em esqualeno 
▪ Esta etapa gasta NADPH 
o Conversão de esqualeno em colesterol 
▪ Esta etapa gasta NADPH e O2 
• O colesterol pode ser destinado à formação de membrana plasmática, 
lipoproteínas, sais biliares, hormônios esteroides e vitamina D 
o Hormônios esteroides formados a partir do colesterol: cortisol, estradiol e 
testosterona 
• Regulação da HMG-CoA redutase: 
o A HMG-CoA fica ativa quando é desfosforilada. Uma vez ativa, ela é 
capaz de converter HMG-CoA em mevalonato. 
o A HMG-CoA fica inativa quando é fosforilada. Por isso, o AMP inibe a 
enzima, e o glucagon estimula o AMP. 
 
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o Existe um fator de transcrição SREBP (produzido pelo complexo de Golgi) 
responsável por ativar a transcrição de uma região SRE do DNA, que no 
final será traduzido em HMG-CoA redutase. 
o O mevalonato sintetizado por essa enzima é convertido posteriormente em 
colesterol. Este colesterol no retículo endoplasmático é capaz de inibir a 
SREBP-SCAP. Essa proteína, quando sofre modificações no complexo de 
Golgi, vira a SREBP. Assim, com o colesterol inibindo a SREBP-SCAP, a 
SREBP também é inibida. Com isso, a síntese de HMG-CoA é inibida. 
 
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PROTEÍNAS 
 
 
 
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Metabolismo de aminoácidos 
• Os aminoácidos metabolizados no corpo provêm de duas fontes: de proteínas 
ingeridas na dieta, ou da degradação de proteínas endógenas. São as principais 
fontes de átomos de nitrogênio para os compostos que os possuem em sua estrutura. 
o Aproximadamente 400g de proteínas endógenas são degradadas por dia, a 
partir da sua meia-vida, que expressa a quantidade de tempo que ela fica 
atuante. A meia-vida de uma proteína está relacionada à sua necessidade 
para o organismo. 
▪ Por exemplo, a meia-vida da hemoglobina é de 120 dias, a mesma 
da hemácia que a contém. Isso é essencial para a função da hemácia, 
que é incapaz de produzir mais hemoglobina. 
o As proteínas podem ser marcadas para serem degradadas, isto é, sua 
degradação é sinalizada através de um mecanismo conhecido como 
ubiquitinação. A ubiquitina marca irreversivelmente uma proteína-alvo 
para ser degradada. Essa proteína é então conduzida até o proteassomo, 
onde é degradada em fragmentos peptídicos. A ubiquitina, por outro lado, 
não é degradada. 
o Por outro lado, 300g de proteínas endógenas são sintetizadas por dia a 
partir de aminoácidos. Esses aminoácidos podem ter sido obtidos da 
degradação de proteínas endógenas (aminoácidos naturais) ou da digestão 
dos 100g de proteínas da dieta por dia (aminoácidos essenciais). 
o As proteínas da dieta são digeridas por proteases (enzimas proteolíticas) no 
estômago e no intestino delgado, produzindo ou aminoácidos livres 
diretamente ou oligopeptídeos, que precisam ser ainda digeridos por 
aminopeptidases em aminoácidos livres diretamente e 
tripeptídeos/dipeptídeos, que finalmente são convertidos em aminoácidos 
livres por peptidases. Os aminoácidos livres são então conduzidos até o 
sangue. 
• Basicamente, os destinos dos aminoácidos no corpo são: 
o Serem mantidos intactos para a biossíntese de novas proteínas ou 
compostos nitrogenados; 
o Serem metabolizados, produzindo cadeias carbônicas e grupos amino. 
 
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▪ As cadeias carbônicas podem ser utilizadas para síntese de glicose, 
ácidos graxos ou para a obtenção de energia (acetil-CoA e corpos 
cetônicos) 
▪ Os grupos amino são destinados ao ciclo da ureia para permitirem a 
excreção de nitrogênio. 
• Metabolização de aminoácidos: neste processo, o aminoácido tem removido seu 
grupamento amino, ficando apenas uma cadeia (ou esqueleto) carbônico, que será 
um alfa-cetoácido. 
o O alfa-cetoácido pode entrar no ciclo de Krebs. 
o O grupamento amino removido, agora um íon amônio, pode entrar no ciclo 
da ureia. 
Remoção do grupo amino dos aminoácidos 
• No fígado: a remoção do grupo amino dos aminoácidos é uma reação de 
transaminação, que envolve o deslocamento do grupo amino de um aminoácido 
para um alfa-cetoglutarato. Essa reação é catalisada por uma aminotransferase. 
O alfa-cetoglutarato com o grupo amino vira glutamato, que entra na mitocôndria. 
O aminoácido sem o grupo amino vira um alfa-cetoácido. 
o O glutamato (que carrega o grupo amino que estava no aminoácido) 
consegue fazer transaminação, doando o grupo amino para o oxalacetato. O 
oxalacetato vira então aspartato, e o glutamato volta a ser alfa-
cetoglutarato. O aspartato é necessário para o ciclo da ureia. 
o Alternativamente, o glutamato pode ser oxidado, produzindo 
NADPH/NADH, liberando o seu grupo amino na forma de íon amônio. O 
glutamato assim volta a ser alfa-cetoglutarato. O íon amônio, tóxico para o 
organismo (embora em pequenas quantidades ajude o tamponamento do 
sangue), precisa ser eliminado soba forma de ureia. 
• Nos músculos: a transaminação dos aminoácidos se processa da mesma forma, 
entretanto, nesses órgãos, o glutamato resultante irá fazer uma transaminação 
doando o grupo amino para o piruvato (advindo da glicólise), convertendo-o em 
alanina. O glutamato volta a ser alfa-cetoglutarato. Essa reação é catalisada pela 
alanina aminotransferase. A alanina pode então ser transportada para o sangue até 
o fígado. A preferência de transporte pela alanina ocorre justamente devido à 
grande disponibilidade de piruvato nos músculos. 
 
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o No fígado, a alanina então faz o processo feito no músculo de maneira 
inversa (catalisado pela mesma enzima): a alanina doa seu grupo amino 
para o alfa-cetoglutarato, formando piruvato e glutamato, 
respectivamente. 
o O piruvato do fígado é convertido em glicose na gliconeogênese. Esta 
glicose pode ser transportada ao músculo mais uma vez; lá sofrendo 
glicólise e restabelecendo o piruvato que faz transaminação com o 
glutamato. Assim, isso fecha o ciclo de Cahil. 
o O glutamato, na mitocôndria do hepatócito, pode enfim perder seu grupo 
amino para que vire íon amônio e entre no ciclo de ureia; ou fazer 
transaminação com o oxalacetato para formar aspartato, que entra no ciclo 
da ureia também. 
• Em outros tecidos (inclusive músculos): a degradação de aminoácidos nestes 
tecidos permite que o glutamato receba dois grupos aminos, formando a 
glutamina, que é um aminoácido polar carregado positivamente (enquanto o 
glutamato é um aminoácido polar carregado negativamente). Essa glutamina é 
transportada pelo sangue até o fígado. 
o A glutamina, na mitocôndria do hepatócito, perde um grupo amino na forma 
de íon amônio (que entra no ciclo da ureia) e vira glutamato. O glutamato 
no fígado pode enfim perder seu grupo amino para que vire íon amônio e 
também entre no ciclo da ureia; ou fazer transaminação com o oxalacetato 
para formar aspartato, que entra no ciclo da ureia também. 
Ciclo da ureia 
• Conforme foi visto, dois produtos são liberados na mitocôndria para entrarem no 
ciclo de Krebs: o íon amônio (a partir de glutamato e glutamina) e o aspartato (a 
partir de glutamato). 
• O íon amônio, no interior da mitocôndria, gasta 2 ATP para reagir com HCO3- e 
virar carbamoil fosfato. Esta reação é catalisada pela carbamoil fosfato sintetase I. 
o A carbamoil fosfato, na matriz mitocondrial, onde condensa com a ornitina, 
perdendo um fosfato e virando citrulina. A citrulina então sai da 
mitocôndria para o citosol. 
• O aspartato é diretamente enviado para o citosol. 
 
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• A citrulina, uma vez no citosol, primeiro gasta ATP para virar um intermediário 
(intermediário cirtulil-AMP), perdendo um pirofosfato. Este intermediário então 
condensa com o aspartato que foi para o citosol, produzindo AMP e 
argininosuccinato. 
• O argininosuccinato é quebrado em fumarato e arginina. 
• O fumarato pode entrar diretamente no ciclo de Krebs (na mitocôndria), ou antes 
ser convertido em malato. Ambos poderão ser convertidos em oxalacetato (que 
retorna para reagir com o glutamato novamente). 
o Assim, existe uma ressíntese contínua de oxalacetato, por isso a conexão 
entre o ciclo de Krebs e o ciclo de ureia é chamada de bicicleta de Krebs. 
o Como bônus, a conversão de fumarato/malato em oxalacetato produz 
NADH. 
• A arginina sofre hidrólise formando ornitina (que retorna para a mitocôndria para 
reagir com a carbamoil fosfato novamente) e ureia. 
Balanço energético da bicicleta de Krebs 
• A parte do ciclo de Krebs que participa da bicicleta de Krebs produz 3 ATP. 
• O ciclo da ureia, que participa completamente da bicicleta de Krebs, gasta 4 ATP. 
o Portanto, o saldo é um gasto energético de 1 ATP. 
Degradação da cadeia carbônica 
• A cadeia carbônica, ou esqueleto carbônico, é o alfa-cetoácido que é resultante da 
perda do grupo amino do aminoácido. Os destinos dessa cadeia carbônica 
dependerão de qual aminoácido está sendo metabolizado: 
o Aminoácidos glicogênicos: são aqueles cuja cadeia carbônica pode 
sintetizar glicose. 
▪ Alanina, cisteína, glicina, serina, treonina, triptofano: a cadeia 
carbônica destes aminoácidos pode ser convertida em piruvato, que 
pode entrar na gliconeogênese. 
▪ Asparagina e aspartato: a cadeia carbônica destes aminoácidos pode 
ser convertida em oxalacetato, que pode entrar na gliconeogênese. 
o Aminoácidos cetogênicos: são aqueles cuja cadeia carbônica pode 
sintetizar acetil-CoA (que em excesso forma corpos cetônicos). 
▪ Isoleucina, leucina, treonina, triptofano: a cadeia carbônica destes 
aminoácidos pode ser convertida diretamente em acetil-CoA. 
 
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▪ Leucina, lisina, fenilalanina, triptofano e tirosina: a cadeia carbônica 
destes aminoácidos pode ser convertida em acetoacetil-CoA. 
❖ Albinismo: tirosina é um aminoácido que pode ser oxidado 
em DOPA, reação esta catalisada pela tirosinase. A DOPA é 
o precursor da melanina. A deficiência de tirosinase, assim, 
causa deficiência de melanina. Essa condição é conhecida 
como albinismo. 
❖ Tirosina como aminoácido natural: a fenilalanina, para 
ser metabolizada, precisa ser convertida em tirosina. A 
enzima essencial para essa reação é a fenilalanina 
hidroxilase. É devido a esse processo endógeno de formação 
de tirosina que ela é considerada aminoácido natural, 
apesar de a fenilalanina só pode ser obtida da dieta, portanto 
é um aminoácido essencial. 
❖ Fenilcetonúria: a fenilcetonúria é deficiência de 
fenilalanina hidroxilase. Provoca um acúmulo excessivo da 
fenilalanina ingerida, por isso pessoas com essa doença 
precisam restringir o consumo deste aminoácido. O 
diagnóstico dessa doença, o teste do pezinho, deve ser feito 
após um certo tempo depois de nascido, pois a mãe, através 
do leite, pode fornecer a enzima para o bebê que não a 
possua. 
Síntese de aminoácidos 
• A síntese de aminoácidos define quais serão os essenciais e os naturais: os 
naturais conseguem ser sintetizados pelo corpo, enquanto outros só são obtidos da 
dieta. 
o Entretanto, existem certos aminoácidos naturais que só conseguem ser 
sintetizados pelo corpo a partir de aminoácidos essenciais. Daí certos 
autores classificá-los como essenciais. 
o Os aminoácidos essenciais foram evolutivamente determinados de acordo 
com a exigência de cada aminoácido para ser sintetizado: aminoácidos 
muito exigentes não são sintetizados. 
 
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• A síntese de aminoácidos parte essencialmente do metabolismo de carboidratos 
para a obtenção das cadeias carbônicas, enquanto o grupamento amino advém de 
aminoácidos da dieta. 
Biossíntese a partir de aminoácidos 
• Os aminoácidos são grandes precursores de neurotransmissores. 
o O próprio glutamato é um neurotransmissor 
o O glutamato pode ainda ser convertido em GABA 
o A histidina pode ser convertida em histamina 
 
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REGULAÇÃO 
METABÓLICA 
 
 
 
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Regulação metabólica 
Níveis de regulação 
• Expressão gênica: a presença de uma enzima é fundamental para que uma via 
ocorra. Não adianta nada ter o substrato para a via se as enzimas não estiverem 
presentes. 
o Exemplo: existem tecidos que expressam proteínas para a síntese e 
degradação de lipídeos, como o fígado e o tecido adiposo. Existem tecidos 
que expressam proteínas que apenas degradam os lipídeos, como os 
músculos. E há tecidos que não expressam proteínas nem que sintetizam 
nem que degradam os lipídeos, como o cérebro e a hemácia. 
o De maneira geral, tem-se que a expressão gênica nos seguintes tecidos 
permite as seguintes funções: 
▪ Cérebro: transporta íons para manter o potencial de membrana; 
integra impulsos do corpo e arredores; manda sinais para outros 
órgãos. 
▪ Pâncreas: secreta insulina e glucagon em resposta a mudanças na 
glicemia. 
▪ Fígado: metaboliza gorduras, carboidratos e proteínas da dieta; 
sintetiza e distribui lipídeos, corpos cetônicos e glicose para outros 
tecidos; converte o excesso de nitrogênio em ureia. 
▪ Veia porta: leva nutrientes do intestino ao fígado. 
▪ Sistema linfático: transporta lipídeos do intestino para o fígado. 
▪ Intestino delgado: absorve nutrientes da dieta; transporta-os para o 
sangue ou sistema linfático. 
▪ Músculo esquelético: usa ATP para trabalho mecânico. 
▪ Tecido adiposo branco: sintetiza, armazena e mobiliza 
triacilgliceróis. 
▪ Tecido adiposo pardo: faz termogênese. 
• Controle alostérico: a presença de um regulador alostérico pode aumentar a 
velocidade de uma reação (regulador alostérico positivo) ou diminui-la (regulador 
alostérico negativo). 
o Exemplos: ATP e ADP; NAD+ e NADH; 
 
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o O controle alostérico é muito importante na regulação de vias que 
compartilham intermediários entre si, agindo sobre reações irreversíveis 
desta via. Frequentemente, os reguladores alostéricos inibem as reações 
irreversíveis da via que as produziu. 
o É importante notar que os reguladores alostéricos não impedem a ação 
enzimática: eles apenas diminuem a sua eficiência. 
• Controle hormonal: estão relacionados a modificações pós-traducionais das 
enzimas, principalmente fosforilação e desfosforilação de enzimas das mais 
diversas vias. 
o Exemplos: insulina, glucagon e leptina. 
o A produção de hormônios, por sua vez, é regulada por sinais sistêmicos 
como os níveis de glicemia. 
• Compartimentalização das vias: promove uma separação física das enzimas, 
permitindo que certas vias só aconteçam nos locais apropriados. 
o Exemplo: na mitocôndria ocorrem o ciclo de Krebs, a beta-oxidação de 
ácidos graxos, a formação de corpos cetônicos, etc. No citoplasma, ocorrem 
glicólise, via das pentoses-fosfato, síntese de ácidos graxos, etc. Isso ocorre 
porque as enzimas necessárias para todas essas vias foram apropriadamente 
alocadas dentro destes dois compartimentos. 
Regulação do metabolismo energético da glicose 
• Destinos da glicose: glicogênio (glicogênese), piruvato (glicólise) e ribose 5-
fosfato (via das pentoses fosfato). 
• A ativação da degradação do glicogênio muscular envolve os seguintes 
compostos: 
o Epinefrina (sinalizador) 
o cAMP 
o PKA ativa 
o Íon cálcio 
o Fosforilase quinase ativa 
o Fosforilase ativa 
o Inibição da síntese do glicogênio muscular (presença da glicogênio sintase 
inativa) 
 
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• A ativação da degradação do glicogênio hepático envolve os seguintes 
compostos: 
o Glucagon (sinalizador) 
o Epinefrina (sinalizador) 
o cAMP 
o PKA 
o Fosforilase quinase 
o Íon cálcio 
• A ativação da síntese do glicogênio hepático envolve os seguintes compostos: 
o Insulina (sinalizador) 
o GSK-3 inativa 
o PKA inativa 
o Fosfodiesterase ativa 
o PP-1 ativa 
o Fosforilase quinase inativa 
o Fosforilase inativa 
o GSI inativa 
• A regulação da glicólise/gliconeogênese no fígado envolve os seguintes 
compostos: 
o Hexoquinase e glicoquinase: a hexoquinase faz a fosforilação da glicose em 
todos os tecidos (exceto o fígado que possui uma isoenzima dela), 
impedindo que essa glicose saia de dentro da célula. Entretanto, a 
glicoquinase, conquanto faça a mesma ação no fígado, é antagônica à 
função do fígado de disponibilizar glicose. Por isso, a afinidade da 
hexoquinase pela glicose é muito elevada, e a glicoquinase, muito baixa. 
Assim, em baixos níveis glicêmicos, a maioria das células retém sua 
glicose, mas o fígado a libera para os demais tecidos. 
▪ Também, a hexoquinase é inibida pelo próprio produto, a glicose 
6-fosfato, uma vez que uma alta concentração dela sinaliza que ela 
não está sendo utilizada, o que é resultante de uma célula com um 
estado energético muito alto e de altos níveis glicêmicos. Assim, 
essa glicose não fica na célula, e pode ser enviada para o fígado, 
onde é fosforilada pela glicoquinase, que não é inibida pela glicose 
6-fosfato. Isso é muito importante, pois o fígado precisa utilizar essa 
 
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glicose para sintetizar glicogênio e lipídeos em uma situação de 
estado energético alto e altos níveis glicêmicos. 
▪ Adicionalmente, como resposta hormonal, há o sequestro de 
glicoquinase pelo núcleo (glucagon) e a liberação da mesma 
(insulina). 
o Regulação sobre as reações irreversíveis no fígado: 
▪ Reação entre frutose 6-fosfato frutose 1,6-bifosfato: é controlada 
principalmente pela frutose 2,6-bifosfato, que estimula a glicólise e 
inibe a via gliconeogênica. A frutose 2,6-bifosfato, por sua vez, é 
controlada por uma enzima bifuncional, que por sua vez é 
controlada por hormônios e por reguladores alostéricos: 
❖ O glucagon estimula a fosforilação da enzima bifuncional, o 
que diminui a concentração da frutose 2,6-bifosfato. 
❖ A insulina estimula a desfosforilação da enzima bifuncional, 
o que aumenta a concentração da frutose 2,6-bifosfato. 
❖ O fosfoenolpiruvato estimula a fosforilação da enzima 
bifuncional, o que diminui a concentração da frutose 2,6-
bifosfato. Isso, portanto, estimula a gliconeogênese. Uma vez 
que o fosfoenolpiruvato acumulado advém das primeiras 
fases de uma gliconeogênese, ele é capaz de dar continuidade 
a esse processo para que seja eficiente. 
▪ Reação entre glicose e glicose 6-fosfato: envolve a hexoquinase 
que, no fígado, é a glicoquinase. A glicoquinase fosforila a glicose, 
permitindo a via glicolítica. Seus reguladores 
❖ O glucagon faz com que o núcleo sequestre a glicoquinase, 
impedindo o prosseguimento da via glicolítica e, portanto, 
estimulando a via gliconeogênica. 
❖ A insulina faz com que o núcleo libere a glicoquinase para o 
citoplasma, permitindo que ocorra a glicólise. 
▪ Reação entre fosfoenolpiruvato e piruvato: envolve a enzima 
piruvato quinase, que estimula a formação de piruvato. A piruvato 
quinase tem reguladores alostéricos e hormonais: 
❖ Alanina, que inibe a piruvato quinase. A alanina está 
presente em uma situação de degradação de aminoácidos 
 
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para formar glicose. Assim, ela atua contrariamenteà via 
glicolítica. 
❖ Frutose 1,6-bifosfato, que estimula a piruvato quinase. 
❖ Glucagon: por meio da PKA, fosforila a piruvato quinase, 
inativando-a. 
❖ Insulina: por meio da PP-1, desfosforila a piruvato quinase, 
ativando-a. 
• Portanto, em uma situação de jejum, tem-se que: 
o No músculo, a epinefrina estimula a degradação de glicogênio 
(glicogenólise), formando glicose 6-fosfato, que é degradada para gerar 
energia para o músculo (glicólise). 
o No fígado, a epinefrina e o glucagon estimulam a degradação de 
glicogênio (glicogenólise), formando a glicose 6-fosfato, que não é 
degradada, mas mobilizada para o sangue, elevando a glicemia. Também 
nesta situação, a glicólise é inibida e a glicogênese é estimulada, 
convertendo o piruvato em glicose 6-fosfato, que também é mobilizada para 
o sangue. 
Regulação da via das pentoses fosfato 
• Os principais reguladores são o NADPH e o ATP: 
o Aumenta ADP: estimula glicólise, reduz síntese de ácidos graxos, diminui 
NADPH, inibe a desidrogenases da via oxidativa. 
o Aumenta ATP: inibe fosfofrutoquinase, inibe glicólise, estimula síntese de 
ácidos graxos, aumenta NADPH, estimula via das pentoses fosfato. 
• Necessidades: 
o Maior de ribose 5-fosfato do que de NADPH: situação encontrada na 
maioria dos tecidos. 
o Equilibrada de ribose 5-fosfato e NADPH 
o Maior de NADPH do que de ribose 5-fosfato