HLA e doenças autoimunes

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HLA e doenças autoimunes 
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A imunogenética diz respeito aos mecanismos genéticos relacionados aos fenômenos imunológicos. Para responder com eficácia a uma agressão por antígenos, o indivíduo deve ser capaz de distinguir entre o que lhe é "próprio" e "não próprio" (estranho) e montar uma defesa específica contra o "invasor". O sistema genético primordialmente responsável por esta distinção (resposta imune) é o complexo de histocompatibilidade principal (MHC)
Os genes de histocompatibilidade são assim chamados porque, quando descobertos, eram os principais elementos (genes principais) relacionados com a rápida rejeição de tecidos transplantados entre animais de experimentação, particularmente entre camundongos, sendo em conjunto perspectivas denominados Major Histocompatibility Complex (MHC). Assim, o MHC representa o conjunto de genes responsável por codificar as moléculas de histocompatibilidade em uma determinada espécie, sendo chamado no ser humano de sistema HLA (Human Leukocyte Antigen).
Os genes que codificam as moléculas HLA (human leukocyte antigen) são altamente polimórficos e estão localizados no braço curto do cromossomo 6, que contém mais de 220 genes codificadores de proteínas, em sua grande maioria relacionados ao sistema imune.
Todos os seres têm uma identidade e a consciência do seu “eu” – e essa particularidade também ocorre no contexto celular de nosso organismo.  Essa “consciência” celular acontece por causa dos genes do complexo do Antígeno Leucocitário Humano (HLA – Human Leukocyte Antigen). Esses genes são a razão, por exemplo, do porquê órgãos transplantados são rejeitados a menos que sejam feitos esforços para combinar os tipos de HLA entre doador e o receptor.
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Os genes HLA possuem uma variedade incrível entre indivíduos e marcam de forma única cada célula de nosso organismo, definindo precisamente quem e o que somos biologicamente.
Existem diferentes classes de HLA que analisam materiais suspeitos que podem se originar de dentro ou de fora das nossas células. A Classe I é representada por todas as células do nosso corpo e encarrega-se do material potencialmente perigoso proveniente de dentro das células, por exemplo, o câncer. Esses HLAs interagem com células imunológicas especializadas (células T citotóxicas) que podem matar células cancerígenas ou infectadas por vírus.
Já a Classe II lida com material que se origina fora de nossas células, como fragmentos de uma infecção bacteriana. Estes HLAs são geralmente expressos apenas nas células dendríticas e interagem com um subgrupo diferente de células imunes. Essas células, conhecidas como linfócito T auxiliar, são responsáveis pela direção da resposta imune, instruindo o sistema imunológico a produzir anticorpos protetores ou prejudiciais.
Pesquisador da Monash University e médico da Monash Health, o professor Richard Kitching, explica que, normalmente, o sistema imunológico é treinado para não atacar as células próprias. Ocasionalmente, essa “tolerância” imunológica falha e o resultado é uma doença autoimune dolorosa, onde o sistema imunológico passa a atacar e danificar o tecido saudável, resultando numa mudança de vida extrema.
O que ocorre na Síndrome de Goodpasture, é o contato entre os linfócitos T auxiliares e um fragmento de proteínas de colágeno provenientes de membranas basais especializadas (um tecido que fornece uma estrutura de suporte aos rins e pulmões). Esse contato resulta na produção de autoanticorpos que atacam as membranas basais saudáveis. Deixada sem tratamento, a doença causa insuficiência renal.
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A perda ou falha da autotolerância pode resultar de seleção ou regulação anormal dos linfócitos auto-reativos e por anormalidades no modo pelo qual os antígenos impróprios são apresentados ao sistema imune. Essa falha, caracterizada por expansão clonal de linfócitos auto-reativos e produção de auto-anticorpos contra antígenos autólogos de tecidos corporais normais, conduz a doenças auto-imunes. A auto-imunidade pode resultar de anormalidades primárias das células T, das células B ou de ambas.
A hipótese mais aceita para a associação do MHC com doenças é que certas moléculas de HLA apresentam um peptídeo "patogênico" ou peptídeos que podem provocar uma resposta imune deletéria por parte de linfócitos T específicos. Alternativamente, a suscetibilidade para as doenças pode ser determinada por variações na estrutura receptora das células T. 
Processos inflamatórios desencadeados pela imunidade inata podem ter um efeito de estímulo imunológico, denominado efeito adjuvante. Mediadores inflamatórios induzem a expressão de moléculas HLA de classe I e classe II pelas células do tecido lesado, permitindo que essas células funcionem como apresentadoras de antígenos. Nessa situação é possível a apresentação de auto-antígenos em um contexto fora do habitual, que pode resultar em auto-imunidade. 
Embora os genes do MCH estejam claramente envolvidos na predisposição genética para o desenvolvimento de muitas doenças reumatológicas, a herança destes genes não aumenta o risco para estas doenças em muitos indivíduos. Em parte porque vários genes precisem ocorrer numa determinada ordem para desencadear a doença; no entanto, até mesmo se indivíduos tenham herdado todos os genes relevantes, ele ou ela poderão, em muitos casos, não apresentar a doença.
A prova mais forte dessa afirmação é que dois gêmeos monozigóticos só apresentam lúpus eritematoso sistêmico (LES) e AR em 15% a 30% das vezes; ou seja, quando um gêmeo monozigótico tem AR, há apenas 15% a 30% de chance de que o seu irmão geneticamente idêntico desenvolva a doença. Isto mostra que a relação entre genética e doenças auto-imunes é complexa, apresentando a participação de outros fatores influenciadores da expressão da doença.
A perda da tolerância é, na verdade, um processo multifatorial em que tanto causas intrínsecas quanto extrínsecas participam. 
O papel da suscetibilidade individual determinada por fatores genéticos pode ser evidenciado pela associação do alelo HLA-B27 com espondilite anquilosante, doença de Reiter e artrite psoriásica e dos alelos HLA-DRB1 que apresentam o epítopo compartilhado com artrite reumatóide. A importância da reunião de fatores ambientais e genéticos pode ser avaliada, por exemplo, na doença celíaca, na qual a ingestão de glúten por um indivíduo suscetível (HLA-DQ2 e HLA-DQ8) leva à produção de auto-anticorpos e desenvolvimento da doença. 
REFERENCIAS
http://www.moreirajr.com.br/revistas.asp?id_materia=1904&fase=imprime
http://www.biometrix.com.br/hla-antigeno-leucocitario-humano-guardioes-celulares/
http://www.scielo.br/pdf/abem/v47n5/a15v47n5.pdf
http://www.moreirajr.com.br/revistas.asp?fase=r003&id_materia=4051