TUTORIA 1 MOD 1 P4

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TUTORIA 1 MOD 1 P4
Objetivo 1: Ciclo celular e pontos reguladores
CICLO CELULAR
As células eucarióticas passam por dois períodos fundamentais: a interfase e a divisão celular. 
Intérfase: período que antecede mitose e meiose (divisão)
Muitas células passam a maior parte de sua vida na interfase e, quando vão se dividir, seus componentes são então duplicados. Algumas células diferenciadas raramente se dividem, tais como as células nervosas e as musculares esqueléticas. Nestas células, a interfase estende-se por toda vida do indivíduo
3 Etapas da intérfase:
G1: produção de RNA e proteínas
S: duplicação de DNA e aparecimento de cromátides irmãs
G2: produção de RNA e intensa respiração celular, Na fase G2 a célula contém o dobro da quantidade de DNA
Antes de a célula se dividir, ela precisa crescer e atingir um tamanho adequado e, assim, cerca de 95% do ciclo são gastos na interfase. 
No entanto, o tempo da interfase é variável em cada tipo celular, de acordo com as condições fisiológicas, como idade da célula, disponibilidade de hormônios e de fatores de crescimento, temperatura, pressão osmótica, hidrostática e de oxigênio, além do ritmo circadiano de cada organismo.
Em células que não se dividem, como as musculares esqueléticas, ou que se dividem pouco, como os linfócitos, podem permanecer em G1, denominado de G0, pois estas células saem do ciclo celular. Algumas células, como as hepáticas, podem, se estimuladas, deixar o estado quiescente, retornar ao G1 e executar o ciclo de proliferação
O ponto de checagem é um estágio no ciclo celular eucarionte em que a célula examina sinais internos e externos e "decide" se irá continuar ou não a divisão celular.
Existem vários de pontos de checagem, mas os três mais importantes são:
O ponto de checagem G1​ na transição G1​/S.
O ponto de checagem G2​, na transição G2​/M.
O ponto de checagem do fuso, na transição da metáfase para anáfase
O ponto de checagem G1
​é o principal ponto de decisão para uma célula – ou seja, o primeiro ponto em que deve-se escolher entre dividir ou não. 
Uma vez que a célula passa o ponto de checagem G1 e entra na fase S, ela se torna irreversivelmente comprometida com a divisão. Ou seja, excetuando-se problemas inesperados, tais como dano no DNA ou erros de replicação, uma célula que passa pelo ponto de checagem G1 continuará pelo resto do caminho através do ciclo celular e produzirá duas células filhas.
No ponto de checagem G1 a célula checa se as condições internas e externas são favoráveis para a divisão. Aqui estão alguns dos fatores que uma célula pode avaliar:
Tamanho. A célula tem tamanho suficiente para se dividir?
Nutrientes. A célula possui reserva de energia suficiente ou nutrientes disponíveis para se dividir?
Sinais moleculares. A célula está recebendo sinais positivos (como fatores de crescimento) das suas vizinhas?
Integridade do DNA. Há algum DNA danificado?
Esses não são os únicos fatores que podem afetar a progressão através do ponto de checagem G1 e quais fatores são mais importantes dependem do tipo da célula. Por exemplo, algumas células também precisam de sinais mecânicos (tais como estarem anexadas a uma rede de suporte chamada matrix extracelular) para se dividir
Se uma célula não obtém os sinais para seguir em frente que ela precisa no ponto de checagem G_1 ,pode sair do ciclo celular e entrar em um estado de repouso chamado fase G_0 
O ponto de checagem G2
Nesta fase, a célula irá checar:
Integridade do DNA. Há algum DNA danificado?
Replicação do DNA. O DNA foi completamente copiado durante a fase S?
Se o dano é irreperável, a célula pode sofrer apoptose, ou morte celular programada. Este mecanismo de autodestruição assegura que o DNA danificado não é repassado para as células filhas e é importante para prevenir o câncer.
O ponto de checagem M é também conhecido como ponto de checagem do fuso
Aqui, a célula examina se todas as cromátides irmãs estão corretamente ligadas aos microtúbulos do fuso. Como a separação das cromátides irmãs durante a anáfase é um passo irreversível, o ciclo não irá continuar até que todos os cromossomos estejam firmemente ligados a pelo menos dois filamentos do fuso em lados opostos da célula.
A fase M do ciclo celular é subdividida em mitose, que se caracteriza pela separação do material genético e a citocinese, com divisão do citoplasma e formação de duas novas célulasfilhas independentes. 
Na mitose agem a Cdc2 e a ciclina M
Mitose/ divisão equacional
Produz duas células semelhantes, com o mesmo número de cromossomos
A mitose consta das seguintes etapas: prófase, prometáfase, metáfase, anáfase e telófase e envolve alterações celulares e moleculares importantes
Prófase: os cromossomos iniciam seu processo de condensação.
Metáfase: Nesta fase, os cromossomos atingem o grau máximo de condensação e se alinham na região equatorial da célula, formando a placa metafásica
Anáfase (ana, movimento): Nesta fase, ocorre a ruptura do equilíbrio metafásico e cada conjunto cromossômico é direcionado pelas fibras do fuso para polos opostos da célula, passando a serem chamados de cromossomos-filhos
Telófase (telos, fim): Nesta fase, há a separação dos cromossomos e formação do envelope nuclear ao redor de cada grupo cromossômico. Ocorre a reconstituição dos núcleos e a divisão citoplasmática, com formação de células-filhas
REGULADORES DO CICLO CELULAR
Ciclinas: estão entre os mais importantes reguladores do ciclo celular. Ciclinas são um grupo de proteínas relacionadas e existem quatro tipos básicos
Como os nomes sugerem, cada ciclina está associada a uma determinada fase, transição, ou conjunto de fases no ciclo celular e ajuda a conduzir os eventos dessa fase ou período
As ciclinas desencadeiam os eventos do ciclo celular associando-se a uma família de enzimas chamada quinases dependentes de ciclinas (Cdks). 
Uma Cdk sozinha fica inativa, mas a ligação com uma ciclina a ativa, tornando-a uma enzima funcional e permitindo que ela modifique proteínas alvo dentro da célula.
fator de promoção da maturação (MPF): é na verdade uma Cdk ligada a sua parceira ciclina M
Os complexos MPF adicionam marcações de fosfato a várias proteínas diferentes no envelope nuclear, resultando em seu rompimento (um evento chave do inicio da fase M)
complexo promotor de anáfase/ciclossomo(APC/C): é um complexo proteico que causa a destruição das ciclinas M a partir da anáfase, força a célula a sair da mitose e entrar em G1
*Como funciona a P53*: A p53 trabalha em vários níveis para garantir que as células não transmitam seu DNA danificado através da divisão celular
Primeiro, ela para o ciclo celular no ponto de checagem G1 desencadeando a produção de proteínas inibidoras de Cdk (CKI). As proteínas CKI se ligam aos complexos Cdk-ciclinas e bloqueiam sua atividade ( ver diagrama abaixo), ganhando tempo para o reparo do DNA. A segunda função da p53 é ativar as enzimas de reparo do DNA. Se o dano ao DNA não é reparável, a p53 vai desempenhar sua terceira e última função: ativar a morte celular programada para que o DNA danificado não seja transmitido.
Objetivo 2: agentes capazes de modificar o ciclo celular (álcool, depressão, cigarro..)
Cigarro: Os componentes do tabaco que mais contribuem para os riscos à saúde são o monóxido de carbono (elemento da fase gasosa), a nicotina e o alcatrão (substâncias das partículas da fumaça).
O fumo de cigarros é responsável por 90% dos casos de câncer de pulmão e, dos seis tipos de câncer com maior índice de mortalidade no Brasil, metade (pulmão, colo de útero e esôfago
O benzopireno do cigarro cria no corpo uma substância que se vincula quimicamente ao DNA e, assim, altera a sua estrutura. Isso afeta a divisão celular e favorece o surgimento das mutações.
Vírus associado ao câncer não são agentes carcinógenos eficientes, somente algumas das células infectadas desenvolverão as neoplasias associadas.
 A atuação de vírus como poliomavírus, HPV, se baseia na expressão de proteínas capazes de induzir a transformações celulares,visto que modificam a atuação de proteínas envolvidas na estimulação e supressão do crescimento celular. 
Um dos alvos principais é a proteína supressora de tumor 53, ela leva a parada da proliferação quando reparo no DNA é necessário. 
Todavia, oncoproteínas virais podem se ligar a p53 levando a sua degradação. Os genes transformadores virais são denominados oncogenes virais e seus correspondentes celulares são os oncogenes celulares ou proto-oncogenes. Geralmente esses genes celulares tem função de controle da proliferação. Alguns retrovirais induzem a mutagênese insercinoal. Nesse caso os tumores são induzidos após períodos prolongados de latência e a indução tumoral resulta de um efeito direto do genoma viral e não da ação de uma proteína codificada pelo vírus. Por ex.: ele pode se localizar próximo a um gene associado ao crescimento, desencadeando uma superprodição de proteínas do crescimento.
Existem casos também de imunossupressão por infecção viral que dificulta a eliminação de células tumorais.
Os vírus oncogênicos de RNA são classificados como retrovírus, exceto o HCV.
Muitas vezes, eles estão associados a co-fatores.
Vírus carcinógenos tipo 1: capazes de induzir tumores em humanos
Vírus carcinógenos tipo 2: evidências indicativas, mas não definitivas de indução tumoral.
HTLV: V-rex e v-tax -> apresenta genes de proteínas reguladoras transicionais.
HIV-1: pela imunodepressão + proteína viral TAT
HCV ( vírus da hepatite C): pelo dano hepático e inflamação
HBV ( viros hepatite B): mutagênese insercional e supressão dos genes supressores. + Ataque ao fígado que pode levar ao aumento da proliferação buscando reparar os danos.
HPV: + de 120 tipos. 16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59 são carcinógenos. 16 e 18 mais prevalentes.
Epstein-bar -> nasofaríngeo. Induz a expressão da bel-2 que antagoniza a morte celular por apoptose
Inflamação
Os mediadores químicos da inflamação, fazem jogo duplo, desempenhando papel nocivo no aparecimento e desenvolvimento das lesões cancerígenas
O excesso da produção de mediadores da inflamação produzido pelas células cancerígenas, acarretam o bloqueio do suicídio celular (apoptose) genéticamente programado;
observou que diversos pacientes pareciam ter desenvolvido câncer, no local onde anteriormente, tinham recebido um traumatismo, ou onde existia uma lesão persistente que nunca cicatrizava.
Elas produzem exageradamente as mesmas substâncias inflamatórias, que desempenham o papel natural na reparação das feridas (citocinas, prostaglandinas e leucotrienos), agindo como agentes químicos que favorecem a multiplicação celular. O câncer vai se servir dessas substâncias para induzir sua própria proliferação e tornar permeáveis as barreiras que o cercam. 
Graças à inflamação, elas vão se infiltrar nos tecidos vizinhos e penetrar no fluxo sanguíneo e linfático para disseminar e originar as metástases. O excesso dessas substâncias acarreta por sua vez, nos tecidos contíguos, o bloqueio de um processo natural, a apoptose, ou seja, o suicídio celular geneticamente programado para a proliferação anárquica dos tecidos. 
Quanto mais o tumor cresce, mais ele induz a inflamação, que por sua vez estimula o seu crescimento. Segundo MARX, (2004), isto significa dizer que quanto mais os cânceres conseguem induzir e aumentar a reação local inflamatória, maior é a agressão do tumor, e maior a sua capacidade de se propagar por longas distâncias, alcançando os vasos sanguíneos e gânglios linfáticos, semeando as metástases. 
Alta taxa proliferativa dificulta o controle do sistema imune. Diminui moléculas MHC de reconhecimento dos linfócitos T CD8 e CD4+
TNF-Beta ajuda no inicio a diminuir a inflamação e a resposta imune, posteriormente ela cessa da lugar a inflamação para facilitar a metástase.
Objetivo 3: Câncer de orofaringe, tipos e quadro clínico
Etiologia
O consumo de álcool e tabaco são os fatores etiológicos mais comuns no desenvolvimento dos cânceres de cavidade oral, orofaringe, hipofaringe e laringe, pelo menos para 90% dos casos de carcinoma espinocelular (CEC), A má higiene oral e a infecção pelo papilomavírus humano (HPV), em especial o sorotipo HPV-16
Cerca de 90% dos tumores da cabeça e pescoço HPV positivo são infectados pelo HPV-16
Desta forma, tumores HPV positivos representam um subgrupo distinto biologicamente dos tumores de cabeça e pescoço, quando comparados aos carcinomas induzidos por tabaco e álcool
Cerca de 75% dos pacientes são diagnosticados nos estádios III e IV, considerados como doença avançada locorregional, com repercussões graves em termos de prognóstico e curabilidade.
O quadro clínico dos tumores da cavidade oral e da orofaringe depende da localização e da extensão da lesão primária
Os tumores desta região podem se apresentar acima da superfície da mucosa (lesões exofíticas), infiltrar profundamente os tecidosadjacentes (lesões endofíticas) ou mesmo se apresentarcomo úlceras (lesões ulceradas). 
Na maioria das vezes, a queixa do paciente refere-se à presença do tumor na região e à dor.
Acompanham odinofagia, sangramento, dificuldade para ajustar próteses dentárias, perda dentária, aumento no volume da língua com posterior alteração na sua mobilidade, trismo e otalgia. Em casos mais avançados, perda de peso, caquexia, anemia e adenomegalia cervical estão presentes
Lesões pré-malignas:
Leucoplasias: Termo clínico que significa placa branca e é utilizado para lesões de mucosa. Há variações do uso do termo que, segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), deve ser restrito às lesões brancas da mucosa oral que não podem ser removidas por raspagem e não fazem parte do quadro de nenhuma outra doença diagnosticável, Se a lesão apresentar displasia moderada ou grave, ela deve ser removida completamente.
Eritroplasias: Esse termo, que significa “placa vermelha”, é utilizado para descrever lesões vermelhas da mucosa oral que não têm causa definida. Em geral, essas lesões são assintomáticas e ocorrem mais freqüentemente em tabagistas. A histopatologia dessas lesões revela que 60 a 90% são displasias, carcinomas in situ ou carcinomas epidermóides invasivos
Tipos:
Carcinoma de Células Escamosas. 90% dos cânceres da cavidade oral e da orofaringe são carcinomas de células escamosas. Estes cânceres começam em formas primitivas de células escamosas, que são células planas, do tipo que normalmente formam o revestimento da boca e da garganta. O estágio inicial do câncer de células escamosas é denominado carcinoma in situ, isto é, as células cancerosas estão presentes apenas no epitélio (superfície). 
Carcinoma Verrucoso. O carcinoma verrucoso é um tipo de carcinoma de células escamosas que representa menos de 5% de todos os cânceres orais. É um câncer de crescimento lento que raramente dissemina para outras partes do corpo, mas pode invadir camadas profundas do tecido adjacente.
Carcinoma de Glândulas Salivares. O câncer de glândulas salivares pode se desenvolver nas glândulas da mucosa da boca e perto da garganta. Existem vários tipos de câncer de glândulas salivares, entre eles, carcinoma adenoide cístico, carcinoma mucoepidermoide e adenocarcinoma polimorfo de baixo grau.
Linfomas. As amígdalas e a base da língua pertencem ao sistema imunológico (linfoide). Os cânceres que se iniciam nessa região são denominados linfomas.
PLUS
Célula cancerígena X célula normal
A célula cancerígena pode se multiplicar em uma placa de petri mesmo na ausência de fatores de crescimento, coisa que a célula normal não conseguiria fazer; bem como pode produzir seus próprios fatores de crescimento e enganar as células vizinhas para fazerem o mesmo
Além disso a célula cancerígena não responde ao “equilíbrio” e continuam a se multiplicar mesmo não tendo espaço no ambiente, ficando sobrepostas umas as outras; a célula normal respeita o espaço de multiplicação
Células cancerígenas podem se dividir muitas vezes mais do que células normais por expressarem a enzima telomerase responsável por reverter o desgaste da extremidade do cromossomo (o quelevaria a um envelhecimento celular); células normais passam por +- 40-60 rodadas de divisão antes de envelhecer e morrer
As células cancerosas obtêm a capacidade de migrar para outras partes do corpo, um processo chamado metástase , e de promover o crescimento de novos vasos sanguíneos, um processo chamado angiogênese (que fornece uma fonte de oxigênio e nutrientes às células tumorais). As células cancerosas também não se submetem à morte celular programada, ou apoptose, sob condições em que as células normais o fariam (por exemplo, devido a danos no DNA). Além disso, pesquisas recentes mostram que as células cancerosas podem sofrer alterações metabólicas que auxiliam um aumento do crescimento e da divisão celular
tumor benigno, uma massa de células que se dividem em excesso, mas não têm o potencial para invadir outros tecidos (desenvolver metástases)
Por que o câncer surge:
reguladores positivos podem ser superativados (tornarem-se oncogênicos), enquanto reguladores negativos, também chamados de supressores de tumor, podem ser inativados.