Aula 5 FÁRMACOS UTEROLÍTICOS E UTEROTÔNICOS

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FÁRMACOS UTEROLÍTICOS E UTEROTÔNICOS
Anatomia do Útero 
Útero é um órgão fibromuscular, ímpar, oco, em forma de pêra invertida;
Divisões anatômicas: fundo, corpo, istmo e colo do útero;
Localização: sobre a vagina, entre a bexiga urinaria e o reto.
Recebe as tubas uterinas na região mais abaulada – cranial – e continua-se, inferiormente, com a vagina, com a qual forma usualmente ângulo de 90 graus.
Motilidade do útero
Motilidade do útero: marcapassos uterinos que atuam no regulamento da contração uterina. Atividade regulada por neurotransmissores e hormônios sexuais.
Processo de contração depende do ciclo menstrual ou se a mulher apresenta-se na gravidez ou não.
IP3: favorece a contração
 
Contrações variam de acordo com ciclo estral e gestação:
Não-gravídico baixo ritmo de contração na fase folicular e alto ritmo de contração na fase lútea da menstruação;
Útero gravídico menor contração no início (fase de hipertrofia induzida por estrógeno e testosterona) e contrações mais frequentes na fase final (a partir do 7º mês). 
Parto contrações coordenadas e fortes.
Útero gravídico: níveis de contração menor; hipertrofia do endométrio por estrógeno e testosterona. Contração do útero na fase final para expulsão do feto.
Receptores beta2 adrenérgicos, através da ação da epinefrina, inibem as contrações uterinas, enquanto a norepinefrina, que age nos receptores alfa-adrenérgicos estimulam a contração.
Algumas mulheres não apresentam contração suficiente. 
Fármacos que Atuam sobre a Função Muscular Uterina
Uterolíticos ou Tocolíticos:
	Diminuem a atividade uterina - RELAXAMENTO
Agonistas de receptores beta-adrenérgicos* 
MgSO4
Bloqueadores canal de cálcio* primeira escolha
Inibidores da COX
Antagonistas dos receptores de ocitocina
Doadores de NO
Uterotônicos
	Aumentam a atividade uterina - CONTRAÇÃO	
Ocitocina – via parenteral
Alcaloide de Ergot – pode ser associado a ocitocina por ser via oral
Prostaglandinas – controle de dose; contração mais forte.
Indicações
Interrupção da gravidez;
Amadurecimento do útero
Indução ou aumento do trabalho de parto
Atonia uterina pós-parto
Gestação que excede 42 semanas
Complicações de gravidez;
Ocitocina: 
Definição: Hormônio neuro-hipofisário regula a atividade do miométrio, causando a contração uterina. 
Sua liberação é estimulada pela dilatação do colo do útero e pela sucção. 
O estrogênio induz a síntese de receptores de ocitocina e, o útero a termo é bem sensível a esse hormônio. 
As contrações são coordenadas e regulares e vão desde o fundo até a cérvice.
Administrada em infusões intravenosas, com doses inicialmente baixas. Doses muito elevadas podem levar ao sofrimento fetal e morte.
Indicações
Indução do parto e prevenção e tratamento de hemorragia
Ejeção de leite (spray nasal – 30 min)
EAS: hipotensão dose-dependente vasodilatação e taquicardia reflexa associada. Ação antidiurética nos rins. 
	Representantes:
Syptocinon (injetável e spray - antes da amamentação); Oxiton
Solução injetável
Ajudam nas contrações do útero pós-cesariana
Prevenir sangramento após retirada da criança 
Amplitude e frequência das contrações uterinas é dependente da dose.
Prostaglandinas: induzem contração da musculatura uterina;
Podem ser produzidas pelo endométrio e miométrio, principalmente na fase proliferativa do ciclo menstrual.
Efeitos: Associa-se a dismenorreia (produção aumentada de prostaglandinas – PGE2 e PGI2 – atua sobre receptores de dor) e menorragia (pode ser causado por vasodilatação aumentada e hemostasia – atuação sobre a agregação plaquetária). 
Antiagregante plaquetário – pode levar a hemorragias.
Maior sensibilidade do músculo uterino durante a gravidez;
AINEs e AIEs podem ser utilizados no tratamento de menorragia e dismenorreia.
Abortiva nas fases iniciais e intermediárias da concepção – diferencia da ocitocina;
Promovem contrações coordenadas no corpo do útero gravídico enquanto produzem relaxamento da cérvix; 
Representantes:
Dinoprostona
Análogo PGE2
Administração intracervical ou intravaginal em gel
Carboprosta
Análogo PGF2a
Adm. Intramuscular
Misoprostol: mais utilizados em hospitais
Análogo PGE2
Adm. Oral, endovenosa ou intravaginal
Agonista dos receptores de prostaglandinas no miométrio estimula contração uterina; 
Indicações:
Abortivos entre 12ª e 20ª sem. Expulsão quase total do feto, dispensando curetagem na maoria dos casos;
Indução do parto;
Esvaziamento uterino (feto morto retido)
EAS:
Dor uterina, náuseas, vômitos (50% dos casos);
Sangramento excessivo diminuição da PA.
Diarreia 
Ergometrina
Definição: fungo que cresce no centeio e contém variedade surpreendente de substâncias farmacologicamente ativas. 
Ação: útero pouco contraído ou relaxado; vasoconstritor moderado;
Início da ação muito rápido e com duração de 3 a 6 horas;
Vias – oral (mais comum), intramuscular ou intravenosa;
Meia-vida maior que ocitocina;
Age na prevenção e tratamento de hemorragia pós-parto e pós-aborto devido a atonia uterina. 
Agonista receptor alfa (contração útero)
EAS: náuseas, visão turva, dor de cabeça, vasoespasmo das artérias coronárias – angina.
Vasoconstrição – aumento da PA
Náuseas e vômitos – ativação dos receptores D2 nos quimiorreceptores da zona de gatilho.
Fármacos Uterolíticos
Fármacos que causam relaxamento uterino;
Prevenção parto prematuro antes da 37ª semana;
Prolongar a vida fetal
Facilitação da manipulação intra-uterina em procedimentos médicos;
Reversão da hiperestimulação farmacológica do útero;
Alivio dismenorreia
Tempo para síntese de surfactante;
Primeira escolha: Bloqueadores do Canal de Cálcio**
Inibem o influxo de íons Cálcio por intermédio dos canais de Ca na membrana plasmática sensíveis à voltagem ativados por despolarização, impedindo a ativação da cinase da cadeia leve da miosina e a estimulação da contração uterina.
EAs:
Bem tolerados, efeitos leves e transitórios (rubor, cefaleia, náusea e vomito), hipotensão.
Podem atravessar a placenta, mas não há evidencia que afeta o feto.
Representante – nifedipina: mais utilizada; via parenteral e oral;
Menor efeito colateral materno e melhor efeito sobre o feto.
Contraindicação:
 Pacientes com enfermidades cardíacas, hepáticas e hipotensão. 
Bloqueadores do receptor de ocitocina**
Administração parenteral
Representante: 
Atosibano: inibe competitivamente interação de ocitocina com receptor de membrana nas células uterinas – diminuem frequência de contrações uterinas;
Agonistas dos Receptores beta-adrenérgicos
Relaxam o miométrio por ativação da cascata de sinalização do AMP cíclico-PKA que fosforila e inativa a cinase de cadeia leve da miosina – enzima essencial na contração uterina.
Indicações: prevenir o trabalho de parto prematuro podem retardar o parto em 48 h – tempo que pode ser administrado glicocorticoides para a mãe para maturação pulmonar fetal
Contraindicados: mulheres com enfermidades cardíacas ou com DM não tratadas.
Representantes:
Ritodrina – único aprovado pelo FDS; administração oral, subcutânea e endovenosa; 
EAS: na mãe – palpitações, taquicardia, tremores, hiperglicemia perda da seletividade – b1 cardíacos.
No feto: taquicardia, hiperinsulinemia (causada pela hiperglicemia) e hipoglicemia (pois não tem muita reserva de glicose). 
Inibidores da Ciclo-oxigenase 
Indicações
Inibem parto prematuro;
Tratamento de dismenorreia;
Não devem ser utilizados em gestações prematuras ou naquelas que excedem 32 semanas – inibem a função plaquetária e induzem o fechamento in útero do canal arterial
Contraindicações
Hipersensibilidade aos agentes;
Alterações da coagulação
Função hepática, renal, ulceras gástricas, asmáticos sensíveis à aspirina. 
Tratamento: < 72h – curto prazo – possuem menor risco de comprometimento da circulação do feto;
Indometacina 
Óxido Nítrico
Ação: ativa o guanilato ciclase aumenta cGMP ativa PK e inibe o fluxo de cálcio;
Indicações: prevenir o trabalho de parto prematuro.
Contraindicações: pacientes hipotensos comIC, pressão intracranial aumentada e hipersensibilidade a estes agentes. 
Potente vasodilatador e relaxante muscular
Usado no tratamento de isquemia miocárdica. 
EAS: hipotensão materna*; não há evidencias de efeitos no feto. 
Representantes:
Nitroglicerina e nitroprussiato de sódio
Nitroglicerina 
Sulfato de magnésio 
Ação: competem com Ca2+ nas células musculares do miométrio;
Adm. Endovenosa
Indicações: prevenir o trabalho de parto prematuro;
Efeitos colaterais: poucos efeitos adversos;
Contraindicações: pacientes com miastenia gravis.