Antivirais

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Universidade Federal do Paraná 
Setor de Ciências da Saúde 
Curso de Farmácia 
Disciplina de Química Medicinal Farmacêutica 
 
 
Agentes Antivirais 
 
 
INTRODUÇÃO 
 
Vírus 
 
ƒ Os vírus constituem uma classe de agentes infecciosos que diferem de outros agentes causadores 
de doenças. Devido a sua constituição extremamente simples, os vírus se reproduzem dentro das 
células hospedeiras (parasitas intracelulares) às custas do sistema metabólico do hospedeiro. Os 
vírus podem atacar bactérias, plantas e animais. 
ƒ Tamanho dos vírus: 0,02 a 0,40 μm (microscópio eletrônico). 
ƒ Principais vias de transmissão: tratos respiratório, gastrointestinal e genital, pele, urina, sangue e 
placenta. 
ƒ A infecção depende do sistema imune do hospedeiro, da severidade e do tipo de vírus. 
ƒ Constituição do vírus: - ácido nucléico (DNA ou RNA) 
- capsídeo (revestimento protéico do material genético) 
- envelope (revestimento externo ao capsídeo, formado por glicoproteínas; 
nem todos os vírus possuem o envelope). 
 
 
Doenças viróticas 
 
ƒ Queratoconjuntivite herpética: infecção séria causada por vírus da herpes simples, leva ao 
escurecimento da córnea → cegueira. 
ƒ Herpes zoster: causada por vírus varicela zoster (também catapora). 
ƒ SIDA (AIDS) 
ƒ Profilaxia: vacinas 
ƒ Outras na tabela a seguir. 
 
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Ciclo de replicação viral: 
 
 
O processo de replicação é complexo e varia de acordo com o tipo de vírus. 
Estado de doença: um número suficiente de células mortas no final do processo. 
 
 
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Agentes Antivirais 
 
 
Conceito: são substâncias usadas no tratamento e profilaxia das doenças causadas por vírus. 
 
ƒ As infecções viróticas excedem todas as outras categorias de doenças: cerca de 60% das 
doenças humanas são causadas por infecções viróticas. Estes dados explicam o grande 
esforço na busca de agentes antivirais. 
ƒ Apesar de muitos esforços, não se tem muitos avanços na quimioterapia antiviral. Os principais 
problemas são o íntimo relacionamento entre os vírus e as células hospedeiras, o que faz com 
que os fármacos com atividade antiviral sejam tóxicos também para a célula hospedeira e o 
diagnóstico tardio das viroses. 
ƒ São poucos os antivirais que se encontram em uso clínico. 
 
 
1. Agentes envolvidos na inibição dos estágios da replicação viral 
 
Amantadina 
 
R R = H Adamantano
R = NH Adamantina
 (amantadina)
R = Rimantadina
NH2
CH3 
 
 
ƒ Amina tricíclica simétrica. 
ƒ Derivado sintético. 
ƒ Inibe a penetração da partícula viral na célula do hospedeiro. Também inibe os primeiros estágios 
da replicação viral, bloqueando o desencapsulamento do genoma viral. 
ƒ Bem absorvida oralmente. 
ƒ Usos: efetivo clinicamente na prevenção e tratamento de infecções por cepas de influenza A (vírus 
RNA), e em menor extensão, do vírus da rubéola e no tratamento da queratoconjuntivite herpética. 
Também usada como antiparkinsoniano. 
ƒ Baixa toxicidade nos níveis terapêuticos, mas causam diversos sintomas no SNC: nervosismo, 
irritabilidade, confusão, dor de cabeça, insônia, depressão e alucinações. 
 
Rimantadina 
 
ƒ Mais ativo contra influenza A e menos efeitos no SNC. 
ƒ Parece interferir no desencapsulamento, pela inibição da liberação de proteínas específicas. Pode 
atuar pela inibição da transcriptase reversa ou da síntese de RNA viral, mas não inibe a adsorção 
ou penetração. 
ƒ Usada na Rússia e Europa. Ainda não é aprovada pelo FDA. 
 
Tromantadina 
 
ƒ Atividade moderada contra HSV tipos 1 e 2, herpes labial e genital. 
 
 
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2. Agentes que afetam a translação dos ribossomos 
 
Metisazona 
 
N
N N
S
CH3
H
NH2
O
Metisazona
 
ƒ Tiossemicarbazona 
ƒ Usada na prevenção e tratamento da varíola (vírus de DNA). Devido a erradicação da varíola, a 
metisazona tornou-se obsoleta. 
ƒ Mecanismo de ação: inibe a síntese de RNA viral, por bloquear a transcrição DNA → RNA 
 
 
3. Agentes que interferem com a replicação do ácido nucléico 
 
Aciclovir 
 
NH
N
N
N NH2OOH
O
Aciclovir
 
ƒ Análogo sintético da desoxiguanosina no qual o grupo carboidrato é acíclico. 
ƒ Possui um mecanismo único de atividade antiviral. 
ƒ Ativo contra certas infecções do vírus da herpes (HSV-1, labial e HSV-2, genital), que induzem 
timidinoquinase específica do vírus e/ou DNA polimerases. O aciclovir inibe essas enzimas. 
ƒ O aciclovir reduze significativamente a síntese de DNA na célula infectada pelo vírus sem afetar a 
replicação de células não infectadas. 
ƒ Mecanismo: 
1. o aciclovir é convertido em aciclovir monofosfato ativo dentro da célula pela timidinoquinase 
viral. Esta reação de fosforilação ocorre mais rapidamente na célula infectada pelo vírus 
herpes (maior afinidade da timidino quinase viral pelo aciclovir). É posteriormente convertido 
em di e trifosfato pela enzima celular guanosina monofosfato quinase. A quantidade de 
aciclovir trifosfato nas células infectadas é 40 a 100 vezes maior que nas células não 
infectadas. 
2. o aciclovir trifosfato inibe a DNA polimerase viral em menor concentração que a DNA 
polimerase celular. É incorporado à cadeia de DNA viral durante a síntese de DNA. Como o 
aciclovir trifosfato não tem grupo OH em C-3’ do açúcar, termina a elongação da cadeia de 
DNA. 
3. o aciclovir é preferencialmente captado pelas células infectadas pelo vírus herpes, quando 
comparada com células não infectadas. 
 
Ganciclovir 
 
NH
N
N
N NH2OOH
O
OH
Ganciclovir
 
ƒ análogo do aciclovir (1991) 
ƒ inibe a DNA polimerase (mecanismo semelhante ao aciclovir). 
ƒ Sua fosforilação não requer timidinoquinase vírus específica. 
ƒ Mais tóxica para as células humanas (risco de vida ou perda da visão – uso limitado). 
ƒ É absorvida como pró-droga e fosforilada pelas quinases vírus induzidas. 
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ƒ Administrado via intra-venosa (pobremente absorvida via oral). 
ƒ Usado em casos de herpes e retinite por CMV (citomegalovírus), em pacientes imunossuprimidos e 
SIDA. 
 
Ribavirina 
 
O
N
N
N
NH2
O
OH OH
OH
Ribavirina
 
ƒ Antiviral de amplo espectro (vírus de RNA e vírus de DNA). 
ƒ Usos: hepatite viral, infecções herpéticas. 
ƒ Mecanismo: inibe enzimas envolvidas na biossíntese do ácido guanílico. 
 
Idoxuridina (IDU) 
 
O
OH
OH
N
N
O
I
O
H
Idoxuridina
 
ƒ Nucleosídeo contendo pirimidina halogenada e análogo da timidina. 
ƒ Mecanismo: é primeiro fosforilada pela timidinoquinase da célula do hospedeiro à forma ativa 
trifosfato. É incorporada ao DNA, levando à formação de um falso DNA. Na transcrição, proteínas 
virais defeituosas são formadas, resultando em partículas virais inefetivas. Também inibe a DNA 
polimerase viral. 
ƒ A idoxuridina trifosforilada inibe a DNA polimerase celularem menor extensão que a DNA 
polimerase do HSV, que é necessária para a síntese de DNA viral. 
ƒ Usos: queratoconjuntivite herpética e herpes labial (uso tópico). 
ƒ Apresenta muitos efeitos colaterais quando o uso é sistêmico: mutagênico, imunossupresivo. 
ƒ Pode provocar resistência. 
 
 
Trifluorotimidina 
 
O
OH
OH
N
N
O
CF3
O
H
Trifluorotimidina
 • Antimetabólito da timidina. 
• Mecanismo de ação: semelhante ao IDU. 
• Usos: Queratoconjuntivite herpética resistente ao IDU. 
 
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Citarabina (Ara - C) 
 
O
OH
OH
N
N
O
OH
NH2
Ara -C
 • Arabinofuranosilcitosina. 
• Usos: herpes zoster, encefalite herpética, queratoconjuntivite herpética. 
• Mecanismo: é incorporado ao DNA e inibe a DNA polimerase (bloqueia a utilização da 
desoxicitidina). 
• Tempo de ação curto (T ½ = 3 a 9 min). 
 
 
O
OH
OH
N
N
O
OH
NH2
Ara -C
 citidina 
desaminase
O
OH
OH
N
NH
O
OH
O
Ara - U
(inativo)
 • A atividade poderia ser aumentada pela administração concomitante de inibidor da citidina 
desaminase. 
 
Vidarabina (Ara-A) 
 
O
OH
OH
OH
N
N
N
N
NH2
Ara - A
 • Arabinofuranosiladenina. 
• Obtido a partir de culturas de Streptomyces antibioticus. 
• É metabolizado pela adenosina desaminase (plasma e células vermelhas) a arabinosil hipoxantina 
(Ara-Hx). 
• Usos: queratoconjuntivite herpética, encefalite herpética. 
• Mecanismo: inibição da DNA polimerase viral; não é incorporada ao DNA (atua nas primeiras 
etapas da síntese do DNA). 
 
O
OH
OH
OH
N
N
N
N
NH2
Ara - A
 adenosina 
desaminase
O
OH
OH
OH
N
N
N
N
H
O
Ara - Hx (fracamente ativo)
 T 1/2 = 3,5h
T 1/2 = 1h
 
 
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O
OH
OH N
N
N
NH
O
NH2
Desoxiguanosina
 
O
OH
OH N
N
CH3
O
H
O
Timidina
 
O
OH
OH N
N
NH2
O
Desoxicitidina
 
O
OH
OH N
N
N
N
NH2
Desoxiadenosina
 
 
 
 
4. Outros 
 
Fosfonoacetato de sódio 
 
P CH2COO
-
O
OH
O
-Na
+
Fosfonoacetato de sódio
Na
+
 . H2O
 • Fosfoneto sódico. 
• Usado no tratamento da queratite herpética. 
• Inibe a síntese de DNA viral por inibição da DNA polimerase e da transcriptase reversa. 
 
Interferons 
 
• Descobertos em 1957 por Isaacs e Lindenmann. 
• Protege a célula de infecções virais posteriores. 
• Inibe o crescimento viral, a multiplicação celular e a atividade imunomodulatória. 
• Especulação: interferon é um fator antiviral natural, possivelmente formado antes da produção de 
anticorpos e pode ser o mecanismo normal de resistência contra infecções virais. 
• Interferon: mistura de pequenas proteínas com peso molecular de 20.000 a 160.000. são 
glicoproteínas que exibem atividade antiviral espécie específica. 
• Três tipos: α → secretados pelos leucócitos 
β → secretados pelos fibroblastos humanos 
γ → secretados pelos linfócitos T 
• Escassos e difíceis de purificar → limitante clínico 
• Interferon α → amplo espectro, atua nas células infectadas pela ligação a receptores específicos na 
superfície das células. Inibem a transcrição e tradução do mRNA em ácido nucléico viral e 
proteínas. 
• Interferon β → obtido em 1993 por tecnologia do DNA recombinante (PCR). 
• Semelhantes aos hormônios polipeptídicos e funcionam como comunicação célula a célula para 
transmitir mensagens específicas. 
• Estratégia: uso de indutores da produção de interferon em humanos (tilorona: ativo em ratos mas 
inativo em humanos). 
O
O
N C 3
CH3
O
NCH3
CH3
H
Tilorona
 
 
• Desvantagens dos indutores da produção de interferon (impedem seu uso): febre, dores de cabeça, 
mialgias, leucopenia, náuseas, vômito, diarréia, hipotensão, alopecia, anorexia e perda de peso. 
 
 
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Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (SIDA = AIDS) 
 
 
• A SIDA é considerada a doença microbiana mais importante atualmente. 
• Inicialmente a SIDA foi definida como o desenvolvimento do estado de doença caracterizado pelo 
aparecimento de infecções oportunistas ou do sarcoma de Karposi (neoplasma) em pessoas sem 
causa conhecida de imunodeficiência. 
• Posteriormente (1981), constatou-se que esta imunodeficiência era conseqüência da diminuição de 
linfócitos T, devido à replicação do retrovírus HIV. A identificação do HIV como agente causador da 
SIDA se deu em 1984. 
• Já em 1985 descobriu-se que o AZT inibia a replicação do HIV in vitro. Em 1987 (seis anos após o 
descobrimento da AIDS e dois anos após os primeiros testes in vitro com o AZT), o AZT foi 
aprovado pelo FDA para ser usado em pacientes com infecções graves. 
• A partir do conhecimento do ciclo de replicação do vírus HIV é possível estabelecer estratégias para 
desenvolver fármacos ativos contra o vírus. 
 
 
Replicação do HIV 
 
• A replicação do HIV é um processo complexo que compreende um grande número de etapas. 
• Inicialmente, o envelope do vírus se fixa sobre a membrana celular dos linfócitos T, envolvendo a 
interação das glicoproteínas do envelope (GP120) e as glicoproteínas CD4 ou T4, da membrana 
celular. As moléculas de glicoproteínas CD4 são abundantes nos linfócitos T (os linfócitos T são 
reguladores fundamentais do sistema imunitário e quando os mesmos desaparecem os indivíduos 
tornam-se sensíveis às infecções oportunistas e às afecções malignas). 
• As glicoproteínas GP120 do envelope viral se integram à membrana celular dos linfócitos T 
infectados e se fixam às moléculas CD4 de células não infectadas, levando à fusão com formação 
de sincítias [um medicamento que bloqueasse a interação GP120 (envelope viral) com as 
moléculas CD4 (membrana celular) impediria tanto a replicação quanto a formação de sincítias, ex. 
anticorpos]. 
• Após a penetração do vírus na célula hospedeira há a liberação do RNA e da transcriptase reversa 
da capa protéica [poderia-se ter substâncias que impedissem esta liberação]. 
• Ocorre então a síntese de DNA a partir do RNA viral por ação da enzima transcriptase reversa 
[substâncias poderiam impedir a transcrição e a síntese de DNA viral, ex. AZT] e a inserção do 
DNA no cromossomo da célula infectada. 
• Posteriormente, o DNA pró-viral é transcrito em mRNA, que a maquinaria biossintética da célula 
traduz em proteínas virais [oligonucleotídeos anti-sense poderiam bloquear a tradução do mRNA 
em proteínas virais ou impedir a síntese de proteínas virais]. 
• As proteínas virais sofrem modificações adequadas, se juntam e há formação de nova partícula 
viral, que deixa a célula [substâncias poderiam impedir a modificação das proteínas ou a reunião 
dos constituintes do novo vírus, ex. inibidores de proteases]. O interferon age impedindo a reunião 
dos constituintes virais. 
• Os fármacos atualmente usados para o tratamento da SIDA (AIDS) são os inibidores de 
transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (bloqueiam a síntesedo DNA viral), os inibidores 
de transcriptase reversa não nucleosídeos e os inibidores de proteases (inibem as modificações 
das proteínas virais). Outros vêem sendo testados para introdução na terapêutica. 
• Os análogos de nucleosídeos bloqueiam a síntese de DNA viral por dois mecanismos: 1) inibem a 
transcriptase reversa e 2) impedem o alongamento da cadeia do DNA. Por serem análogos de 
nucleosídeos, eles têm afinidade pela enzima e por não apresentarem a hidroxila em C-3’, 
impedem o alongamento da cadeia. Os fármacos são ativados, isto é, transformados em trifosfato 
dentro da célula hospedeira (não são absorvidos pela célula, se usados como trifosfato). 
• A eficiência terapêutica dos análogos de nucleosídeos depende da facilidade de penetração na 
célula e da tendência à fosforilação subseqüente. 
• Os didesoxinucleosídeos têm afinidade por várias enzimas do organismo (inconveniente). 
 
 
 
 
Pour la Science, mar/1987 
 
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Mecanismo de ação dos inibidores de TC do tipo nucleosídeos: 
 
 
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1. Inibidores de transcriptase reversa (TC) do tipo nucleosídeo 
 
Zidovudina (AZT) 
 
OOH
N
CH3
O
H
O
N3
AZT
 
 
• AZT (azidotimidina) - 1987. 
• Análogo da timidina na qual um grupo azido é substituído no carbono 3’ da didesoxirribose. 
• Ativo contra vírus de RNA (retrovírus): SIDA, leucemia de células T (HTLV: human T-cell 
lymphotropic virus). 
• É convertida a mono, di e trifosfato pela timidinoquinase celular. Os fosfatos são incorporados ao 
DNA pró-viral, pois o AZT-trifosfato é usado como substrato pela transcriptase reversa (RNA → 
DNA pró-viral). Este processo previne a ligação 5’,3’-fosfodiéster, resultando na terminação da 
elongação da cadeia de DNA devido à presença do grupo azido em 3’ no AZT. 
• Inibição seletiva da DNA polimerase viral pelo trifosfato de zidovudina. 
• Inibe o HIV-1 (potente inibidor), HIV-2 e vírus Epstein-Barr. 
• Sintetizada em 1964 por Horwitz e colaboradores. 
• Efeitos colaterais: mais graves: tóxica para a medula óssea e causa anemia macrocítica, 
neutropenia e granulocitopenia; menos graves: dores de cabeça, insônia, náuseas, vômito, mialgias, 
ansiedade e confusão. 
• Sensível ao calor e luz devido ao grupo azida (armazenada em recipientes opacos a 15ºC - 25ºC). 
• Bem absorvida pelo TGI (usada em forma de cápsulas). 
• Usada na SIDA, em pacientes assintomáticos ou sintomáticos (aumenta a sobrevida e diminui as 
infecções secundárias) e na profilaxia de profissionais da área de saúde (exposição ocupacional). 
 
Didanosina (DDI) 
 
 
OOH
N
N
N
N
H
O
Didanosina (DDI)
in vivo
OOH
N
N
N
N
NH2
Didesoxiadenosina (DDA)
 • Didesoxiinosina. 
• Sofre biotransformação intracelular dando trifosfato de didesoxiadenosina, metabólito ativo, que 
inibe a transcriptase reversa, com o que a replicação do HIV é suprimida. 
• Usos: SIDA 
 
Zalcitabina (DDC) 
 
 
OOH
N
N
NH2
O
Zalcitabina (DDC)
 • Didesoxicitidina. 
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• Análogo da citidina. 
• Mecanismo: In vivo, sofre fosforilação pelas enzimas celulares a trifosfato de DDC, metabólito ativo 
que inibe a transcriptase reversa suprimindo a replicação viral. É um terminador da elongação da 
cadeia de DNA. 
• Sua potência contra o HIV in vitro é cerca de 10 vezes maior que a da zidovudina. 
• Usos: SIDA. 
 
Estavudina 
 
OOH
N
N
CH3
O
O
H
Estavudina
 
Análogo da timidina. 
 
Lamivudina 
 
O
S
OH
N
N
NH2
O
Lamivudina (3TC)
(-)-SddC
análogo do IDC
estereoisômero não natural
 
 
Abacavir (ABC) 
 
N
N
NH
N
NH
OH
NH2
Abacavir (ABC) 
 
2. Análogos de nucleotídeos 
 
N
N N
N
O
NH2
P
O
O
O
O O
O O
O
O
Tenofovir diisopropil 
 
 
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3. Inibidores de transcriptase reversa não-nucleosídeos 
 
N
H
N NN
CH3
O
Nevirapina 
O
N
H
O
Cl
F3C
Efavirenz 
N
H
N
N
N
NH
CH2CH3SO2NH
Delavirdina
 
 
 
4. Inibidores de protease 
 
N
N
N
OH
O
NH
OH
O NHC(CH3)3
Indinavir 
N
S
N NH
O
O
NH
Ph
OH
NH
Ph
O
O
S
N
Ritonavir 
 
N
NH
O
NH
O
O
NH2 OH
N
NHC(CH3)3O
H
H
Saquinavir
 
O NH
NH
N
O
OH O
CH3 CH3
NH
Ph
Ph
O
CH3
CH3
Lopinavir
 
 
NH
O
OH
N
CH3
CH3
NHO C 3
CH3
CH3
SPh H
Nelfinavir 
NH N
O O
OH
SO2
CH3
CH3
NH2
Ph
Amprenavir 
 
5. Estimulantes da produção de interferon 
 
Imiquimod
N
N
N
CH3
CH3
NH2
 
 
Novas estratégias no combate ao HIV (ainda em estudos): 
 
a) Inibidores da fusão ou entrada 
b) Inibidores de integrase 
c) Inibidores da transcrição 
 
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Terapia combinada (100 vezes mais poderoso que o AZT sozinho): 
 
2 inibidores de transcriptase reversa do tipo nucleosídeo/nucleotídeo + 1 inibidor de transcriptase reversa do 
tipo não-nucleosídeo. 
Ex: zidovudina (AZT) + lamivudina (3TC) + efavirenz 
 
Ou 
 
2 inibidores de transcriptase reversa do tipo nucleosídeo/nucleotídeo + 1 inibidor de protease. 
Ex: zidovudina (AZT) + lamivudina (3TC) + ritonavir 
 
 
Bibliografia 
 
KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER, J. H. Química Farmacêutica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 
1988. Cap. 35, p. 649. 
MARTIN, A. R. Antiviral agents. In: DELGADO, J. N.; REMERS, W. A (ed.) Wilson and Gisvold’s textbook of 
organic medicinal and pharmaceutical chemistry. 10th ed. Philadelphia: Lippincott Willians & Wilkins, 
1998. Cap. 11, p. 327. 
MOHAN, P. Anti-AIDS agents. In: FOYE, W. O. et al. Principles of medicinal chemistry. 4th ed. Media: 
Williams e Wilkins, 1995. Cap. 39, p. 862. 
SETHI, M. L. Antiviral agents. In: FOYE, W. O. et al. Principles of medicinal chemistry. 4th ed. Media: 
Williams e Wilkins, 1995. Cap. 38, p. 846. 
SOUZA, M. V. N.; ALMEIDA, M. V. Drogas anti-VIH: passado, presente e perspectivas futuras. Química 
Nova, v. 26, n. 3, 2003. 
 
	 
	Agentes Antivirais 
	INTRODUÇÃO 
	1. Agentes envolvidos na inibição dos estágios da replicação viral 
	Rimantadina 
	Tromantadina 
	 2. Agentes que afetam a translação dos ribossomos 
	Metisazona 
	3. Agentes que interferem com a replicação do ácido nucléico 
	Aciclovir 
	Ganciclovir 
	Ribavirina 
	 
	 
	 
	4. Outros 
	Fosfonoacetato de sódio 
	Interferons 
	Replicação do HIV 
	Didanosina (DDI) 
	Estavudina 
	 
	 
	4. Inibidores de protease