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Aula Modelagem Molecular 3   Quimica Farmacêutica

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6/5/2018
Modelagem Molecular - Quimica Farmacêutica
Aula 3
Biososterismo:
 Refe re-se a substânc ias ou subunidades 
e s t r u t u r a i s d e c om p o s t o s b i o a t i v o s q u e 
apresentam vo lumes molecu lares, formas, 
distribuições eletrônicas e propriedades físico-
quimicas semelhantes, capazes principalmente de 
apresentarem propriedades biológicas similares.
6/5/2018
QUESTÃO 1
1- Os compostos 20, 29 e 32 apresentados abaixo, são 
citados como inibidores de COX-2, em diferentes niveis de 
potência. Em decorrência dos efeitos colaterais associados 
a es ta c las se de agen tes , f o ram desenvo l v idos 
recentemente alguns derivados, exemplif icados no 
composto 32, capazes de liberarem NO. Ao ser liberado 
nos vasos, o NO acarreta vasodilatação o que, segundo os 
desenvolvedores desses compostos, reduziria o risco de 
infarto associado aos agentes COX-2 seletivos. Baseado 
nestas premissas, responda as questões colocadas abaixo.
6/5/2018
QUESTÃO 1 - Pergunta A
Baseado no que você sabe sobre os mecanismo responsável 
pelos efeitos pró-trombóticos dos agentes COX-2 seletivos e dos 
mediadores fisiológicos envolvidos nesse processo, você diria que 
os compostos análogos ao 32, liberadores de NO podem 
realmente reduzir a incidência de infarto associada ao uso de 
inibidores da COX-2?
A Cox-2 é a principal produtora 
de PGI-2. 
O inibidores seletivos Cox-2 não 
reduzem a produção de TXA-2
Promoção de uma cascata de 
eventos potencia lmente pró-
trombóticos.
QUESTÃO 1 - Resposta A
A presença de agregados plaquetários em vasos em 
vasoconstricção tem maior possibilidade de obstrução do 
fluxo sanguíneo, causando deficiência de oxigenação 
levando à infartos do miocárdio. Então a substância 32 
com capacidade vasodilatadora diminui acidentes 
vasculares.
QUESTÃO 1 - Pergunta B
Qual grupamento do composto 31 deve ocupar a mesma 
região do sítio da COX-2 que o oxigênio carbonílico do 
composto 20? E do outro átomo de Oxigênio do grupo 
éster? As interações realizadas por cada um destes 
átomos de oxigênio é reproduzida pelos grupos em 4 
você mencionou? 
QUESTÃO 1 - Resposta B
O cloro do composto 31 ocupa a mesma posição que o 
oxigênio (O-2) carbonílico do composto 20 ( Oxigênio 1). A 
ligação de hidrogênio potencialmente realizável por este 
átomo não é mimetizada pelo átomo de cloro (Cl-). O outro 
atomo de oxigênio 2 (O-2) é substituído por um nitrogênio 
igualmente aceptor de ligação de hidrogênio.
QUESTÃO 1 - Pergunta C
A partir destas considerações, qual dos dois átomos de 
oxigênio do anel central da figura 20 você consideraria 
como mais importante para interação com sítio receptor? 
Justifique 
QUESTÃO 1 - Resposta C
A partir da constatação de que a substituição do Oxigênio 1 
por um átomo de Cl - que não mimetiza sua interação de 
hidrogênio com o receptor, mas, não representa perda de 
atividade da molécula, é possível atribuir ao Oxigênio 2 
maior importância para a interação desta molécula com o 
receptor.
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QUESTÃO 1 - Pergunta D
Você estabeleceria alguma relação bioisostérica 
envolvendo o anel central dos compostos 20, 29 e 30? 
Justifique, interpretando as prováveis interações dos 
referidos compostos com sítio receptor. 
QUESTÃO 1 - Resposta D
Os anéis são bioisosteros não-clássicos, uma vez que 
exercem a mesma função in vivo, ou seja, além de servirem 
de separador para os demais anéis da molécula, podem 
realizar interação por ligação de hidrogênio uma vez que 
todos possuem aceptor para esse tipo de ligação (O, CF3 e 
N)
QUESTÃO 2
Os derivados 37-51, apresentados abaixo, são inibidores 
do receptor canabinoide CB1 e foram recentemente 
descritos na literatura. Suas atividades, representadas 
em valores de Ki (lembrete, quanto menor o valor, maior 
a af inidade do composto por seu receptor alvo), 
demonstram a importância do grupamento R para 
referida atividade. Analisando cuidadosamente os 
compostos e suas estruturas, responda as seguintes 
perguntas:
QUESTÃO 3 - Pergunta A
Comparando os pares de compostos 42 e 45 e 41 e 46 
qual o efeito gerado nestes compostos pela adição de 
um grupo metila na cadeia lateral (aumentando de C4H9 
para C5H11)? E se acrescentássemos um grupo metila 
adicional nestes compostos, levando sua cadeia lateral 
para C6H1 3 , qual a at ividade esperada para tais 
derivados? 
QUESTÃO 3 - Resposta A
A ad ição de grupamentos met i l a nos compos tos 
apresentados leva a uma aumento nos valores de Ki, 
demonstrando redução na afinidade destes compostos pelo 
receptor canabinoide. Levando em consideração esta 
queda de Ki, é provável que o aumento da cadeia carbônica 
com a adição de mais grupo metila, leve a um aumento 
maior nos valores de Ki e maior queda da atividade inibitória.
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QUESTÃO 3 - Pergunta B
O derivados 38-43, são inibidores do receptor canabinóide CB1 e 
suas atividades, representadas em valores de Ki (lembrete: 
quanto menor o valor, maior a afinidade do composto por seu 
receptor alvo), demonstram a importância do grupamento R para 
a referida atividade. Analisando cuidadosamente os compostos 
38-43 e suas estruturas, como você justificaria a mudança de 
atividade nas moléculas como função da modif icação no 
grupamento R? Este processo é linear? Dica: anéis de 5 
membros são mais flexíveis que anéis de 4 membros.
 
QUESTÃO 3 - Resposta B
O aumento do tamanho da ramificação da cadeia carbônica em R 
inicialmente melhora a afinidade da molécula pelo receptor provavelmente 
pela melhoria da interação hidrofóbica com o receptor canabinóide (5 a 8). 
Porém quando esta ramificação torna-se muito volumosa inicia-se um 
processo de impedimento estérico. A flexibilidade do anel de 5 membros 
possibilita-o contornar tal impedimento, porém do anel de 6 membros 
impossibilitam tal acomodação. Portanto a relação entre o aumento da
ramificação e afinidade pelo receptor não é um processo linear.
QUESTÃO 4
Os compostos 52 e 53, apresentados abaixo, são inibidores de 
uma determinada cinase, apresentando atividades equivalentes. 
Levando em consideração que o composto 53 pode apresentar 
duas conformações principais ao redor do ângulo de diedro 
represen tado com uma se ta (53a e 53b) , qua l des tas 
conformações você consideraria como a mais provável bioativa? 
Justifique, levando em consideração a similaridade estrutural 
entre 52 e 53.
QUESTÃO 4
A conformação bioativa provavelmente é a representada pelo 
confôrmero (53a), visto que esta conformação permite que a 
carbonila esteja voltada para a mesma região para onde se 
encontra a carbolina do composto ativo 52 permitindo receber uma 
provável ligação de hidrogênio.
QUESTÃO 5 - Pergunta 
O SC-558 foi um prototipo no desenvolvimento do 
celecoxib, e é o único composto da familia dos coxibes 
cuja estrutura 3D foi determinada em complexo com a 
COX-2. A part i r da estrutura destes compostos, 
apresentados abaixo, você enunciaria alguma relação 
biosostérica entre estas moléculas. Justifique.
 
QUESTÃO 5
O átomo de bromo pode ser considerado um bioisóstero 
clássico do grupamento CH3 segundo o enunciado por 
Grimm (regra do hidreto).