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6/5/2018 Modelagem Molecular - Quimica Farmacêutica Aula 3 Biososterismo: Refe re-se a substânc ias ou subunidades e s t r u t u r a i s d e c om p o s t o s b i o a t i v o s q u e apresentam vo lumes molecu lares, formas, distribuições eletrônicas e propriedades físico- quimicas semelhantes, capazes principalmente de apresentarem propriedades biológicas similares. 6/5/2018 QUESTÃO 1 1- Os compostos 20, 29 e 32 apresentados abaixo, são citados como inibidores de COX-2, em diferentes niveis de potência. Em decorrência dos efeitos colaterais associados a es ta c las se de agen tes , f o ram desenvo l v idos recentemente alguns derivados, exemplif icados no composto 32, capazes de liberarem NO. Ao ser liberado nos vasos, o NO acarreta vasodilatação o que, segundo os desenvolvedores desses compostos, reduziria o risco de infarto associado aos agentes COX-2 seletivos. Baseado nestas premissas, responda as questões colocadas abaixo. 6/5/2018 QUESTÃO 1 - Pergunta A Baseado no que você sabe sobre os mecanismo responsável pelos efeitos pró-trombóticos dos agentes COX-2 seletivos e dos mediadores fisiológicos envolvidos nesse processo, você diria que os compostos análogos ao 32, liberadores de NO podem realmente reduzir a incidência de infarto associada ao uso de inibidores da COX-2? A Cox-2 é a principal produtora de PGI-2. O inibidores seletivos Cox-2 não reduzem a produção de TXA-2 Promoção de uma cascata de eventos potencia lmente pró- trombóticos. QUESTÃO 1 - Resposta A A presença de agregados plaquetários em vasos em vasoconstricção tem maior possibilidade de obstrução do fluxo sanguíneo, causando deficiência de oxigenação levando à infartos do miocárdio. Então a substância 32 com capacidade vasodilatadora diminui acidentes vasculares. QUESTÃO 1 - Pergunta B Qual grupamento do composto 31 deve ocupar a mesma região do sítio da COX-2 que o oxigênio carbonílico do composto 20? E do outro átomo de Oxigênio do grupo éster? As interações realizadas por cada um destes átomos de oxigênio é reproduzida pelos grupos em 4 você mencionou? QUESTÃO 1 - Resposta B O cloro do composto 31 ocupa a mesma posição que o oxigênio (O-2) carbonílico do composto 20 ( Oxigênio 1). A ligação de hidrogênio potencialmente realizável por este átomo não é mimetizada pelo átomo de cloro (Cl-). O outro atomo de oxigênio 2 (O-2) é substituído por um nitrogênio igualmente aceptor de ligação de hidrogênio. QUESTÃO 1 - Pergunta C A partir destas considerações, qual dos dois átomos de oxigênio do anel central da figura 20 você consideraria como mais importante para interação com sítio receptor? Justifique QUESTÃO 1 - Resposta C A partir da constatação de que a substituição do Oxigênio 1 por um átomo de Cl - que não mimetiza sua interação de hidrogênio com o receptor, mas, não representa perda de atividade da molécula, é possível atribuir ao Oxigênio 2 maior importância para a interação desta molécula com o receptor. 6/5/2018 QUESTÃO 1 - Pergunta D Você estabeleceria alguma relação bioisostérica envolvendo o anel central dos compostos 20, 29 e 30? Justifique, interpretando as prováveis interações dos referidos compostos com sítio receptor. QUESTÃO 1 - Resposta D Os anéis são bioisosteros não-clássicos, uma vez que exercem a mesma função in vivo, ou seja, além de servirem de separador para os demais anéis da molécula, podem realizar interação por ligação de hidrogênio uma vez que todos possuem aceptor para esse tipo de ligação (O, CF3 e N) QUESTÃO 2 Os derivados 37-51, apresentados abaixo, são inibidores do receptor canabinoide CB1 e foram recentemente descritos na literatura. Suas atividades, representadas em valores de Ki (lembrete, quanto menor o valor, maior a af inidade do composto por seu receptor alvo), demonstram a importância do grupamento R para referida atividade. Analisando cuidadosamente os compostos e suas estruturas, responda as seguintes perguntas: QUESTÃO 3 - Pergunta A Comparando os pares de compostos 42 e 45 e 41 e 46 qual o efeito gerado nestes compostos pela adição de um grupo metila na cadeia lateral (aumentando de C4H9 para C5H11)? E se acrescentássemos um grupo metila adicional nestes compostos, levando sua cadeia lateral para C6H1 3 , qual a at ividade esperada para tais derivados? QUESTÃO 3 - Resposta A A ad ição de grupamentos met i l a nos compos tos apresentados leva a uma aumento nos valores de Ki, demonstrando redução na afinidade destes compostos pelo receptor canabinoide. Levando em consideração esta queda de Ki, é provável que o aumento da cadeia carbônica com a adição de mais grupo metila, leve a um aumento maior nos valores de Ki e maior queda da atividade inibitória. 6/5/2018 QUESTÃO 3 - Pergunta B O derivados 38-43, são inibidores do receptor canabinóide CB1 e suas atividades, representadas em valores de Ki (lembrete: quanto menor o valor, maior a afinidade do composto por seu receptor alvo), demonstram a importância do grupamento R para a referida atividade. Analisando cuidadosamente os compostos 38-43 e suas estruturas, como você justificaria a mudança de atividade nas moléculas como função da modif icação no grupamento R? Este processo é linear? Dica: anéis de 5 membros são mais flexíveis que anéis de 4 membros. QUESTÃO 3 - Resposta B O aumento do tamanho da ramificação da cadeia carbônica em R inicialmente melhora a afinidade da molécula pelo receptor provavelmente pela melhoria da interação hidrofóbica com o receptor canabinóide (5 a 8). Porém quando esta ramificação torna-se muito volumosa inicia-se um processo de impedimento estérico. A flexibilidade do anel de 5 membros possibilita-o contornar tal impedimento, porém do anel de 6 membros impossibilitam tal acomodação. Portanto a relação entre o aumento da ramificação e afinidade pelo receptor não é um processo linear. QUESTÃO 4 Os compostos 52 e 53, apresentados abaixo, são inibidores de uma determinada cinase, apresentando atividades equivalentes. Levando em consideração que o composto 53 pode apresentar duas conformações principais ao redor do ângulo de diedro represen tado com uma se ta (53a e 53b) , qua l des tas conformações você consideraria como a mais provável bioativa? Justifique, levando em consideração a similaridade estrutural entre 52 e 53. QUESTÃO 4 A conformação bioativa provavelmente é a representada pelo confôrmero (53a), visto que esta conformação permite que a carbonila esteja voltada para a mesma região para onde se encontra a carbolina do composto ativo 52 permitindo receber uma provável ligação de hidrogênio. QUESTÃO 5 - Pergunta O SC-558 foi um prototipo no desenvolvimento do celecoxib, e é o único composto da familia dos coxibes cuja estrutura 3D foi determinada em complexo com a COX-2. A part i r da estrutura destes compostos, apresentados abaixo, você enunciaria alguma relação biosostérica entre estas moléculas. Justifique. QUESTÃO 5 O átomo de bromo pode ser considerado um bioisóstero clássico do grupamento CH3 segundo o enunciado por Grimm (regra do hidreto).
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