Doenças Genéticas resumo

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LETÍCIA LEÃO ALVARENGA ATM 2021/A
Doenças genéticas 
MUTAÇÕES 
 São alterações permanentes no DNA. As que acontecem nas células germinativas são 
transmitidas para os descendentes e podem gerar doenças hereditárias. As que surgem em células 
somáticas não causam doenças hereditárias,m as são importantes para a gênese de cânceres e 
malformações congênitas. 
Mutações pontuais 
 São mudanças de apenas um nucleotídeo. Se o aminoácido substituído causar uma pequena 
mudança na função da proteína, é chamada de CONSERVADORA. Por outro lado, se ocorrer 
substituição de aminoácido por outro muito diferente, é chamado de NÃO CONSERVADORA. 
• Missense: mutações que alteram a sequência das proteínas codificadoras (ex: anemia 
falciforme) 
• Nonsense: mutação que substitui um códon que codifica um aminoácido por um códon 
de parada. 
Mutações em sequências não codificadoras 
 São deleções e mutações pontuais em sequências reguladoras de DNA, sejam elas 
promotoras ou não. Nesses casos, pode haver uma redução total ou parcial da leitura dos genes. 
Acontece em alguns casos de anemias 
hereditárias. 
 
Deleções e Inserções 
 Podem alterar a fase de leitura da fita de 
DNA. Se a quantidade de bases alteradas for 
múltiplos de três a proteína resultante será 
anormal. Acontece na FIBROSE CÍSTICA. 
DOENÇAS MENDELIANAS 
 Resultam de mutações expressas em genes únicos de grande efeito. 
Padrão de Transmissão de Doenças Monogênicas 
1. Doenças Autossômicas Dominantes 
- Se manifestam em indivíduos heterozigotos 
- Afetam igualmente ambos os sexos 
- Alguns pacientes não tem pais afetados por causa de mutações que surgem no óvulo ou no 
SPTZ 
- Muitas doenças podem se manifestar tardiamente 
- As características clínicas podem ser modificadas por variações na penetrância e na 
expressividade. Por exemplo, as manifestações da neurofibromatose tipo I variam de manchas 
pardas na pele até múltiplos tumores de pele e deformações esqueléticas. 
- Mutações em genes que codificam enzimas não manifestam um padrão autossômico 
dominante de herança. Todavia, as proteínas não enzimáticas são afetadas, como é o caso da 
lipoproteína de baixa densidade (LDL) - HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR - e proteínas 
estruturais como colágeno e elementos do citoesqueleto da membrana de glóbulos vermelhos. 
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2. Doenças Autossômicas Recessivas 
- Afetam igualmente os sexos 
- As doenças costumam se manifestar mais cedo na vida 
- Heterozigoto assintomático: um indivíduo com uma nova mutação não manifesta os sintomas 
da doença e podem passar várias gerações até que os descendentes dessa pessoa se casem com 
outros heterozigotos e produzam uma prole afetada. 
- Muitos dos genes mutados codificam enzimas. 
3. Doenças Recessivas Ligadas ao X 
- Quase todas são recessivas 
- Homens com mutações que afetam genes ligados ao Y normalmente são inférteis, portanto, não 
há herança ligada ao Y 
- Por causa da inativação aleatória de um dos cromossomos X na mulher, as heterozigotas tem uma 
proporção variável de células nas quais o cromossomo X mutante está ativo. O X normal pode ser 
inativado em algumas células, caracterizando uma expressão PARCIAL da doença. 
BASES BIOQUÍMICAS E MOLECULARES 
 
I. Defeitos Enzimáticos e suas consequências 
 Mutações podem causar a síntese de uma enzima defeituosa com atividade reduzida ou 
causar a síntese de uma quantidade reduzida de uma enzima normal. A consequência disso é um 
bloqueio metabólico. Podem ter 3 acontecimentos principais: 
- acúmulo de substrato (por exemplo, na galactosemia, a deficiência de galactose-1-fosfato 
uridiltransferase provoca o acémulo de galactose e consequente lesão no tecido. O acúmulo 
excessivo de substrato complexos dentro dos lisossomo, como resultado da deficiência de enzimas 
de degradação, é responsável pelas doenças de armazenamento lisossômico. 
- Defeiro enzimático pode causar bloqueio metanolico e redução da quantidade de produto 
final (é o que acontece no albinismo, se tem a redução da quantidade de melanina) 
- Falha em inativar um substrato tóxico ao tecido (deficiência em alfa-antitripsina, o que causa 
enfisema pulmonar) 
II. Defeitos em receptores de membrana e sistemas de transporte 
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 Na hipercolesterolemia familiar há uma redução na síntese ou na função dos receptores de 
LDL, o que faz com que o LDL não seja apropriadamente transportado para dentro da célula, o que 
gera uma síntese excessiva de colesterol por mecanismos intermediários complexos. 
 Na fibrose cística, o sistema de transporte de íons cloreto em glândulas exócrinas, glândulas 
sudoríparas, pulmões e pâncreas está comprometido. 
III. Alterações na estrutura, função ou quantidade de proteínas não-enzimáticas 
 Defeitos genéticos que resultam em alterações de proteínas não enzimáticas frequentemente 
têm efeitos secundários amplos, como na anemia falciforme. 
IV. Mutações que causam reações incomuns a drogas 
 Certas deficiências enzimáticas determinadas geneticamente são reveladas somente após a 
exposição do indivíduo afetado a certas drogas. 
DOENÇAS ASSOCIADAS A DEFEITOS EM PROTEÍNAS ESTRUTURAIS 
 SÍNDROME DE MARFAN 
 Definição: É uma doença dos tecidos conjuntivos manifestada principalmente por alterações 
no esqueleto, olhos e sistema cardiovascular. A maior parte dos casos são familiares e transmitidos 
por herança autossômica dominante. Os casos restantes são esporádicos e surgem a partir de novas 
mutações. 
 Patogenia: É causada por um defeito na fibrilina, principal componente das microfibrilas 
encontradas na matriz extracelular. Essas fibrilas fornecem um suporte sobre o qual a tropoelastina 
é depositada para a formação de fibras elásticas. Embora as microfibrilas estejam amplamente 
distribuídas pelo corpo, são particularmente abundantes na aorta, ligamentos e nas zônulas ciliares 
do cristalino (tecidos que são afetados nessa doença). 
 Anatomia Patológica: As características 
m a i s m a r c a n t e s s ã o a s A N O M A L I A S 
ESQUELÉTICAS . O paciente é a l to , com 
extremidades longas e dedos longos e delgados. Os 
ligamentos das articulações nas mãos e nos pés são 
frouxos (o que permite a hiperextensão). Pode ter 
deformações espinais, como cifose e escoliose. 
Tórax é deformado como um peito de pombo ou 
apresentando um pectus excavatum. Alteração 
ocular como o deslocamento bilateral. Lesões 
cardiovasculares, como o prolapso da válvula 
mitral e a dilatação da aorta ascendente (devido à 
necrose cística da camada média e que pode levar a 
uma dissecção aórtica). 
 Aspectos Clínicos: As lesões valvulares, 
juntamente com o aumento do comprimento das cordas tendíneas provocam regurgitação mitral, 
podendo afetar as valvas tricúspides e raramente as válvulas aórticas. A maioria das mortes se dão 
pela ruptura de dissecções aórticas, seguida por disfunção cardíaca. Por causa da variação da 
expressão clínica, o diagnóstico clínico se baseia no acometimento de dois dos quatros sistemas 
(esqueléticos, cardiovascular, ocular e pele). 
 SÍNDROMES DE ENLER-DANLOS (EDS) 
 Definição: São um grupo de doenças caracterizadas por defeitos na síntese ou na estrutura 
do colágeno. O modo de herança abrange padrões autossômicos dominantes e recessivos, pois são 
bastante heterogêneas. 
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 Anatomia Patológica: As fibras colágenas anormais carecem de resistencia apropriada à 
tensão, por isso a PELE É HIPEREXTENSÍVEL e as ARTICULAÇÕES HIPERMÓVEIS. A pele é 
extraordinariamente extensível, extremamente frágil e vulnerável a traumas. 
 Aspectos Clínicos: O defeito básico no tecido conjuntivo pode causar sérias complicações 
internas, como rupturas do cólon e das grandes artérias (EDS vascular), fragilidade ocular com 
rupturade córnea e deslocamento de retina (EDS cifoescoliótica) e hérnia diafragmática (EDS 
clássica). 
 
DOENÇAS ASSOCIADAS A DEFEITOS EM PROTEÍNAS RECEPTORAS 
 HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR 
 Definição: É uma doença resultante de uma mutação no gene que codifica o receptor de 
LDL, proteína envolvida no transporte e metabolismo do colesterol. É uma doença autossômica 
dominante. 
 Patogenia: A mutação compromete o transporte e o catabolismo intracelular de LDL, 
levando ao jacúmulo de colesterol LDL no plasma. Além disso, a ausência de receptores de LDL nos 
hepatócitos compromete o transporte de IDL para o fígado, de maneira que uma proporção maior 
de IDL plasmático é convertida em LDL. 
 Aspectos clínicos: Xantomas tendinosos e aterosclerose prematuros (em indivíduos 
heterozigotos). Nos homozigotos, xantomas na pele, aterosclerose prematura em vasos sanguíneos 
coronarianos, cerebrais e periféricos e infarto no miocárdio. 
 FIBROSE CÍSTICA 
 Definição: Um distúrbio do transporte epitelial que afeta a secreção de líquido nas 
glândulas exócrinas e o revestimento epitelial dos tratos respiratório, gastrointestinal e reprodutivo. 
Doença autossômica recessiva 
 Patogenia: Função anormal de uma proteína do canal de cloreto epitelial codificada pelo 
gene regulador de condutância transmembrana (CFTR). Mutações nesse gene tornam as 
membranas epiteliais relativamente impermeáveis aos íons cloreto. O impacto desse defeito é 
específico em cada tecido. 
 Morfologia: Alterações pulmonares 
provenientes de obstrução e infecção das passagens 
de ar secundárias às secreções de muco viscoso das 
glândulas submucosas da árvore respiratória. 
Anormalidades pancreáticas, causando acúmulo de 
muco nos ductos (podendo até obstruí-los) e 
dilatação ou atrofia das glândulas exócrinas. 
 Aspectos Clínicos: Secreções mucosas 
atipicamente viscosas que bloqueiam as vias 
respiratórias e os ductos pancreáticos são 
responsáveis pelas duas manifestações mais 
importantes: infecções pulmonares recorrentes e 
crônicas e insuficiência pancreática. Embora as 
g l â n d u l a s s u d o r í p a r a s e x ó c r i n a s s e j a m 
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estruturalmente normais, tem-se um nível elevado de cloreto de sódio no suor (“suor salgado”). 
DOENÇAS CAUSADAS POR MUTAÇÕES EM GENES CODIFICADORES DE PROTEÍNAS 
ENZIMÁTICAS 
 FENILCETONÚRIA 
 Definição: É uma desordem autossômica recessiva causada por uma deficiência grave da 
enzima fenilalanina hidroxilase (PAH). 
 Patogenia: A anormalidade bioquímica é uma incapacidade de converter a fenilalanina em 
tirosina. Quando o metabolismo da fenilalanina é bloqueado por causa da enzima PAH, vias 
alternativas entram em jogo, produzindo vários intermediários que são excretados em grandes 
quantidades na urina e no suor. 
 Aspectos Clínicos: Danos neurológicos, hipopigmentação cutânea (causada pela ausência 
concomitante de tirosina, que é percursor da melanina), eczemas e do forte na urina (de 
camundongo). 
GALACTOSEMIA 
 Definição: É uma desordem autossômica recessiva do metabolismo da lactose, resultando 
na acumulação de galactose-1-fosfato nos tecidos. 
 Patogenia: O acúmulo de galactose-1-fosfato pode inibir as enzimas responsáveis pelo 
controle glicêmico, o que causa hipoglicemia. 
 Aspectos Clínicos: Alterações digestivas (diarreia e/ou vômitos), hepáticas (icterícia e 
hepatomegalia), oculares (catarata), complicações neurológicas (perda de células neurais), renais, 
hematológicas e hormonais. 
DOENÇAS ASSOCIADAS A DEFEITOS ENZIMÁTICOS 
 DOENÇAS DE ARMAZENAMENTO LISOSSÔMICO 
 São geradas pela deficiência de enzimas e pela falta de qualquer proteína essencial para a 
função normal dos lisossomos. São autossômicas recessivas. 
I. Doença de Tay-Sachs 
 Definição: causada pela incapacidade de catabolizar os gângliosídeos Gm2. 
 Patogenia: As gangliosidoses são caracterizadas pelo acúmulo de gangliosídeos, 
principalmente no cérebro, como resultado da deficiência de uma enzima lisossômica catabólica. O 
cérebro é o órgão mais afetado, por estar mais envolvido no metabolismo dos gangliosídeos. 
 Morfologia: As células acometidas parecem tumefactas e às vezes espumosas. Configurações 
espraiadas nos lisossomo compostas de camadas de membranas como uma cebola. 
 Aspectos Clínicos: cegueira e comprometimento neurológico. 
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II. Doença de Gaucher 
 Definição: Mutação no gene que codifica a glicocerebrosidase. 
 Patogenia: Acúmulo maciço de glicocerebrosídeos nas células fagocíticas, principalmente no 
baço, fígado, medula e são chamadas de células de Gaucher. É causada pelo ônus do depósito de 
material e pela ativação de macrófagos. 
 Morfologia: Os fagócitos aumentam em virtude do acúmulo de lisossomo distendidos e 
adquirem aparência citoplásmica patognomônica caracterizada como “papel de seda amassado”. 
Não há presença de vacuolização. As células de Gaucher são encontradas no fígado, baço, linfonodo 
e medula óssea. 
 Aspectos Clínicos: Comprometimento ósseo, hepatoesplenomegalia e ausência de 
acometimento ao SNC. 
 
 DOENÇAS DO ARMAZENAMENTO DO GLICOGÊNIO (GLICOGENOSES) 
 Definição: Deficiência hereditária de uma das enzimas envolvidas na síntese ou na 
degradação sequencial do glicogênio. 
 Patogenia: O glicogênio pode se acumular no fígado e nos músculos, causando as doenças 
Von Gierke e Mc Ardle respectivamente. A deficiência de ácido maltase (Doença de Pompe) está 
associada ao depósito de glicogênio em todos os órgãos. 
 Aspectos Clínicos: Hepatomegalia e hipoglicemia (forma hepática); fraqueza, cãibras após 
exercício e níveis de lactato que não sobem após o exercício (forma miopática). Cardiomegalia (DP) 
Células 
do 
miocárdio 
normais e 
na 
Doença 
de 
Pompe.
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 Por que as doenças de armazenamento lisossomico e glicosenoses são recessivas? 
porque essas doenças que envolvem enzimas, se tiver um alelo normal consegue produzir uma 
quantidade de substrato normal que permite uma vida normal. Precisa ter uma produção zero dessa 
enzima para manifestar a doença (ter a presença dos dois alelos). 
DOENÇAS CROMOSSÔMICAS 
CARIÓTIPO NORMAL 
 A neoplasia, por definição, tem envolvimento genético. A célula neoplásica tem o poder de 
se proliferar infinitamente. Não é qualquer mutação que forma uma neoplasia, mas sabe-se que a 
neoplasia vem de uma mutação. 
ANOMALIAS ESTRUTURAIS DOS CROMOSSOMOS 
 
 SÍNDROME DE DOWN 
 É a trissomia mais comum e é a principal causa de retardo mental. Os pais da criança tem 
cariótipo normal e a principal causa da trissomia é a não disjunção meiótica. A idade materna tem 
grande influência sobre a incidência da síndrome, sugerindo que a não disjunção ocorra no óvulo. 
Todavia, a idade materna não tem importância em casos de síndrome de Down por translação ou 
mosaicismo (não disjunção durante o início da embriogênese). 
 Achados Clínicos: perfil facial achatado, fissuras palpebrais oblíquas e pregas epicânticas. 
Muitos têm doenças congênitas cardíacas (os defeitos dos coxins endocárdicos são mais comuns, 
como forame interatrial, defeitos no septo atrial, malformações na válvula atrioventricular e 
defeitos no septo ventricular). Possuem respostas imunes anormais que os predispõem a infecções 
sérias, particularmente dos pulmões e à autoimunidade tireoideana. 
 OUTRAS TRISSOMIAS 
 Síndrome de Edwards (18) — crianças com estatura menor, crânios alongados 
anteroposteriormente. 
 Síndrome de Patau (13) — tem alterações faciais mais prevalentes (lábios leporinos e fissura 
palatina, por exemplo). 
 Ambas compartilham muitas características cariotípicas e clínicas com a Síndrome de Down. 
A maior parte dos casos é por não disjunção meiótica e tem relação com a idade materna. As três 
síndromes têmmalformações internas cardíacas e depois o rim e as vias urinárias. 
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DOENÇAS CITOGENÉTICAS ENVOLVENDO CROMOSSOMOS SEXUAIS 
 SÍNDROME DE KLINEFELTER 
 Hipogonadismo masculino que se desenvolve quando existem pelo menos dois cromossomos X e 
um ou mais cromossomos Y. A maioria dos pacientes tem um cariótipo 47, XXY que resulta da não 
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disjunção dos cromossomos sexuais durante a meiose. O cromossomo X extra pode ser de origem 
materna ou paterna. 
 Achados Clínicos: hipogonadismo, aumento no comprimento entre a sola dos pés e o osso 
púbico (criando uma aparência de corpo alongado). Menos pelos faciais, corporais e pubianos. 
Ginecomastia, tamanho reduzido dos testículos ou até atrofia testicular. Baixos níveis séricos de 
testosterona e altos níveis urinários de gonadotrofina. Raramente são férteis. Pode estar associada a 
retardo mental (correlacionada ao numero de cromossomos X extras). 
 SÍNDROME DE TURNER 
 Hipogonadismo primário em mulheres resultante da monotonia parcial ou completa do 
braço curto do cromossomo X. 
 Achados Clínicos: retardo do crescimento significativo, levando a uma baixa estatura. 
Inchaço nucal (pescoço alado), linha de implante capilar posterior baixa; cubitus valgus (alteração 
do ângulo normal do cotovelo, com deslocação do antebraço para fora). Malformações congênitas 
como rim em ferradura, valva aórtico bicúspide e coarctação da aorta. Amenorréia primária, não 
desenvolvem características sexuais secundárias normais, pouco desenvolvimento das mamas e 
pouco pelo pubiano. 
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DOENÇAS CAUSADAS POR ALTERAÇÕES NAS REGIÕES “IMPRINTADAS" 
 Existem diferenças funcionais entre as cópias maternas e paternas de alguns genes. Essas 
diferenças são oriundas de um processo epigenético denominado IMPRINTING GENÔMICO, no qual 
certos genes são “inativados” diferencialmente durante a gametogênese paterna e materna. 
 A síndrome de Prader-Willi é caracterizada por retardo mental, baixa estatura, hipotonia, 
obesidade (tem uma necessidade involuntária e constante de comer), mãos e pés pequenos e 
hipogonadismo. Afeta o cromossomo 15 de origem paterna. Já a Síndrome de Angelman, tem a 
mesma deleção mas de origem materna. Os pacientes com essa Síndrome também tem retardo 
mental, apresentam marcha atáxica, convulsões e riso inapropriado. 
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