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FACULDADE DE CIÊNCIAS DA SAÚDE DE UNAÍ – FACISA Curso de Farmácia Daniele Gonçalves Helenice Silvério Isabella K. Oliveira Juliana Araújo Kamilla Araújo Pessoa Laura Jordana ANTIDEPRESSIVOS: Inibidores da monoaminoxidase Unaí-MG 2018 2 Daniele Gonçalves Helenice Silvério Isabella K. Juliana Araújo Kamilla Araújo Pessoa Laura Jordana ANTIDEPRESSIVOS: Inibidores da monoaminoxidase Trabalho apresentado à disciplina de Química Farmacêutica do curso de Farmácia da Faculdade de Ciências da Saúde de Unaí – FACISA. Prof. Marina Lima Unaí-MG 2018 3 Sumário 1. INTRODUÇÃO .................................................................................................................................. 4 2. DEPRESSÃO ...................................................................................................................................... 5 3. HISTÓRIA ......................................................................................................................................... 6 4. TEORIA DAS MONOAMINAS ............................................................................................................ 6 5. CLASSIFICAÇÃO ................................................................................................................................ 7 6. INIBIDORES DA MONOAMINOXIDASE (MAO) ................................................................................. 7 7. ESTRUTURA QUÍMICA ..................................................................................................................... 8 8. FARMACOCINÉTICA ....................................................................................................................... 10 9. FARMACODINÂMICA ..................................................................................................................... 11 10. EFEITOS COLATERAIS E TOXICIDADE ......................................................................................... 12 10.1 IMAO IRREVERSÍVEIS ................................................................................................................. 12 10.2 IMAO REVERSÍVEIS .................................................................................................................... 13 11. INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA E ALIMENTÍCIA ........................................................................ 13 12. REFERÊNCIAS BIBLIOGRAFICAS ................................................................................................. 15 4 1. INTRODUÇÃO Os antidepressivos são medicamentos que agem diretamente no sistema nervoso central, aumentando a quantidade de neurotransmissores que melhoram o humor. Os antidepressivos foram descobertos na década de 50 e são utilizados até hoje na prática clínica no tratamento de transtornos depressivos. Os antidepressivos são divididos nas seguintes classes: antidepressivos tricíclicos, os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRs), inibidores da recaptação ou aumento da atividade da serotonina e da noradrenalina e os inibidores da monoaminoxidase (IMAOs). Cada classe contém o seu mecanismo de ação, os efeitos colaterais que pode ocorrer, podendo variar de acordo com a dose e com o organismo de cada pessoa. Neste trabalho, abordaremos com ênfase os antidepressivos da classe IMAOs – inibidores da monoaminoxidase – apresentando os seus inibidores, mecanismo de ação, farmacocinética e farmacodinâmica, efeitos colaterais, interações medicamentosas. 5 2. DEPRESSÃO A depressão é considerada um dos distúrbios afetivos mais comuns, sendo distúrbios que afetam o humor. Podem variar de um achaque mais leve, quase que normal, á uma depressão grave, psicótica. A depressão é considerada no mundo inteiro a maior causa dos suicídios, além das incapacidades, mortes prematuras e probabilidade de morrer por outras causas (RANG et al., 2007). Segundo Rang et al. (2007), os sintomas da depressão podem ser divididos em: sintomas emocionais (infelicidade, apatia, pessimismo, autoestima baixa, sentimento de feiura, indecisão e perda de motivação) e os sintomas biológicos (retardo do pensamento e da ação, perda de libido, perda de apetite e distúrbios do sono). Existem tipos diferentes de depressão, a depressão unipolar ou transtorno depressivo, distúrbio afetivo bipolar ou Transtorno bipolar e as distimias (SILVA, 2010). Na depressão unipolar as alterações de humor são sempre na mesma direção. Este tipo de depressão é dividido em não-familial e familial. A depressão não-familial e é responsável por 75% dos casos e são causadas por estresses da vida, podendo ser acompanhada de ansiedade e agitação. O outro caso apresenta uma característica familiar, não estão relacionadas aos estresses da vida e possuem sintomas diferentes (RANG et al., 2007). No distúrbio afetivo bipolar, a depressão sofre alternâncias com a mania. A mania é exatamente o oposto, exuberância, entusiasmo, autoconfiança excessiva, sendo interligados com impaciência, irritabilidade e agressividade. Possui uma forte tendência hereditária (RANG et al., 2007). A distimia são caracterizadas pelas insistentes alterações do humor. A primeira com pelo menos 2 anos de duração varia com a depressão leve e crônica. A segunda e caracterizada por episódios de hipomania e depressão leve, sendo intercalados por tempos curtos (SILVA, 2010). Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), existem mais de 300 milhões de pessoas no mundo com o transtorno da depressão, mais de 800 mil pessoas morrem por suicídio a cada ano devido a esse transtorno, sendo considerada a segunda principal causa de morte entre pessoas com idade entre 15 e 29 anos. 6 3. HISTÓRIA Até a década de 30 não havia disponível no mercado, tratamento para depressão. Em 1951 a isoniazida, derivada da iproniazida, eram usados como agentes tuberculostaticos, mas foram observados que apresentavam uma melhora no humor dos pacientes. Já em 1952, Zeller e alguns colegas descobriram o mecanismo de ação da iproniazida, ela era capaz de inibir a MAO (monoaminoxidase) (KOROKOLVAS; BURCKHALTER, 1982). Após esta descoberta estimulou a síntese e testes farmacológicos com muitos outros derivados hidrazinicos, alguns são utilizados hoje como antidepressivos. Também estimulou a procura de mais inibidores da MAO com estruturas diferentes, o que resultou ao enriquecimento do arsenal terapêutico, com a tranilcipromina, como antidepressivo, e pargilina, como anti- hipertensivo (KOROKOLVAS; BURCKHALTER, 1982) Um pouco mais tarde, por volta de 1957, foi descoberto outra classe de antidepressivos, os compostos tricíclicos. O primeiro a ser sintetizado foi a imipramina, que demonstrou uma boa atividade como antidepressivo. Em 1958 foi introduzida no mercado, na Europa e Estados Unidos (KOROKOLVAS; BURCKHALTER, 1982) 4. TEORIA DAS MONOAMINAS A descoberta dos primeiros IMAO, foi um ponto importante para as possíveis teorias de explicar o surgimento dos transtornos do humor. Atualmente uma das teorias mais aceitas para explicar esse transtorno e a teoria das monoaminas ou hipótese monoaminérgicas. Como já citado, a descoberta dos antidepressivos foiuma peça chave para esta teoria. Os antidepressivos tricíclicos inibem a receptação da noradrenalina e serotonina, bem como os IMAO que inibem as enzimas que degradam essas monoaminas, todos eles com o mesmo propósito, de normalizar a disponibilidade dessas monoaminas na fenda sináptica. Embora essa teoria ainda carece de estudos, suas hipóteses têm ajudado bastante na pratica clínica, com ajuda na escolha do antidepressivo ideal para cada transtorno. O individuo sadio quando apresenta decaimento dessas monoaminas na fenda sináptica, normalmente ele apresenta um decaimento do seu humor causando depressão. Assim se explica esta teoria. 7 5. CLASSIFICAÇÃO Existem muitos compostos introduzidos no mercado, responsáveis pelo tratamento da depressão, são eles: compostos tricíclicos, inibidores da MAO, sais de lítio e estrôncio e agentes antidepressivos diversos (KOROKOLVAS; BURCKHALTER, 1982) 6. INIBIDORES DA MONOAMINOXIDASE (MAO) A monoaminoxidase é responsável fisiologicamente de desaminar oxidativamente aminas primárias e secundarias a aldeídos, amônio e peróxido de hidrogênio. A estrutura desta enzima varia de acordo com o órgão ou tecido, ela não é apenas uma enzima, são um grupo de enzimas denominado isoenzimas. Um exemplo é no cérebro humano, lá se encontram pelo menos cinco tipos de formas moleculares da MAO com especificidades diferentes (KOROKOLVAS; BURCKHALTER, 1982) Os inibidores da MAO podem ser encontrados em diferentes tipos de classes químicas: carbonilas, piridinas, ciclopropilaminas, indolalquilaminas, hidrazinas, hidrazidas e outras. A semelhança pode ser verificada nas suas propriedades de impedir a desaminação oxidativa das aminas biogênicas. Essas aminas biogênicas podem ser representadas pela, serotonina, epinefrina, triptamina, tiramina, dopamina e levarterenol. Com a inibição desta enzima ocorre uma concentração maior dessas aminas no organismo (KOROKOLVAS; BURCKHALTER, 1982) Existem muitos compostos que inibem a MAO, mas os mais usados são: derivados das hidrazinas (Fenelzina e a Isocarboxazida), as não hidrazinas (Tranicilpromina, Selegilina e a Moclobemida) (KATZUNG; TREVOR, 2014). As hidrazinas e a tranicilpromina não são seletivas e podem se ligar a MAO-A quanto a MAO-B e ligam de forma irreversível, enquanto aos outros podem ser mais seletivos ou reversíveis (KATZUNG; TREVOR, 2014) Essa classe de antidepressivos não são medicamentos de primeira escolha, possuem uma menor eficácia, muitos efeitos colaterais graves, interações medicamentosas e alimentares 8 potencialmente letais, por isso não são muito utilizadas (KOROKOLVAS; BURCKHALTER, 1982) Entretanto esses medicamentos são utilizados no tratamento da depressão que não responde ao uso de outros antidepressivos e tem sido usado desde antes em tratamentos de ansiedade e transtorno de pânico. A selegilina é utilizada também no tratamento de Parkinson (KATZUNG; TREVOR, 2014) 7. ESTRUTURA QUÍMICA Os inibidores da MAO possuem um grupo heterogêneo em comum, mas a propriedades deles são a mesma, impedir a ação da MAO. Os derivados da hidrazina, como por exemplo a isocarboxazida, e os derivados não hidrazinicos, como a tranicilpromina, são IMAOs de primeira geração (SILVA, 2010). Os quadros 1 e 2 mostram as estruturas químicas dos principais inibidores da MAO de primeira geração, e o quadro 3 mostram os IMAO reversíveis. As estruturas da fenelzina e da tranicilpromina são semelhantes a estrutura da anfetamina, possuindo semelhança na sua ação farmacológica também, aumentam a concentração de dopamina e noradrenalina, consequentemente estimulando o cérebro (SADOCK; SADOCK SUSSMAN, 2018). 9 Quadro 1 Os IMAO Hidrazínicos Fonte: (SILVA, 2010). Quadro 2 Os IMAO não Hidrazínicos Fonte: (SILVA, 2010). 10 Quadro 3 Os IMAO Reversíveis Fonte: (SILVA, 2010). 8. FARMACOCINÉTICA Os inibidores da MAO podem ser metabolizados por diferentes vias, contudo o metabolismo de primeira passagem pode diminuir a biodisponibilidade destes fármacos na corrente sanguínea. São bem absorvidos pelo trato gastrintestinal (KATZUNG; TREVOR, 2014) Com relação aos efeitos do metabolismo de primeira passagem e a inibição que esses fármacos possuem sobre as monoaminoxidase do intestino, estão sendo descobertas outas vias para administração. Um exemplo é a selegina que está disponível tanto transdérmica quanto sublingual, ocasionando assim a diminuição das interações medicamentosas e a possibilidade do aumento da sua biodisponibilidade na corrente sanguínea (KATZUNG; TREVOR, 2014) O início de ação dos IMAOS é de 7 a 10 dias com a dosagem adequada para cada paciente, mas seu efeito terapêutico total pode variar de 4 a 8 semanas. O pico de concentração plasmática é de 1 a 3 horas para tranicilpromina, de 3 a 5 horas para isocarboxazida e de 2 a 4 horas para fenelzina (MORENO; MORENO; SOARES, 1999). 11 As monoaminas demoram cerca de 10 dias para se recuperarem, pois, os IMAOS irreversíveis conseguem inibi-las permanentemente cerca de 5 a10 dias. Logo após duas semanas as monoaminas voltam a ser produzidas novamente, mas o paciente ainda correra o risco de ter uma crise hipertensiva, devido as altas concentrações de aminas no organismo advindas da dieta e de medicamentos aminérgicos (MORENO; MORENO; SOARES, 1999). Já outros fármacos como a moclobemida, inibem de forma seletiva e reversível, sendo 24 horas o tempo de inibição da monoaminoxidase, assim não será necessário esperar duas semanas para elas serem produzidas e assim outros antidepressivos poderão ser prescritos (MORENO; MORENO; SOARES, 1999). 9. FARMACODINÂMICA Os IMAOS ainda não foram bem estudados por isso o seu mecanismo de ação ainda não é totalmente explicado e definido (MORENO; MORENO; SOARES, 1999). Essas enzimas, MAO, são encontradas na membrana externa da mitocôndria onde suas ações são sobre as monoaminas (noradrenalina, serotonina, dopamina, adrenalina e tiramina). Os IMAOs agem no sistema nervoso central (SNC), sistema nervoso simpático, fígado e gastrintestinal (SADOCK; SADOCK: SUSSMAN, 2018). Os inibidores da MAO debilitam a ação destas nos neurônios, ocasionando assim um aumento dessas monoaminas nas fendas sinápticas. Existem dois tipos de monoaminoxidase. A MAO-A é encontrada principalmente nos neurônios de dopamina e norepinefrina, seus substratos são a norepinefrina, epinefrina, e a serotonina. Ocorrem no cérebro, intestino, placenta e fígado. A MAO-B é encontrada nos neurônios serotoninérgicos e histaminérgicos. Atua sobre as tiraminas, feniletilamina e a benzilamina. Ocorre no cérebro, fígado e plaquetas (KATZUNG; TREVOR, 2014) Os inibidores da MAO são classificados quanto ao tipo de sua especificidade, se agem sobre a MAO-A ou MAO-B e se os seus efeitos são irreversíveis ou reversíveis. São exemplos de IMAOs não seletivos irreversíveis, a fenelzina e a tranilcipromina. A moclobemida, medicamento não disponível nos EUA, é seletivo da MAO-A e seu efeito é reversível. A selegilina agem especificamente na MAO-B e são irreversíveis em dosagens menores. Nesta 12 dosagem menor possui ação no tratamento da doença de Parkinson, mas em dosagens maiores passa a ser um IMAO não seletivo como os outros (KATZUNG; TREVOR, 2014). O quadro 4 apresenta os principais IMAO e suas características quanto a seletividade e reversibilidade. Quadro 4 Principais IMAO e suas Características Fonte: (SILVA, 2010). 10. EFEITOS COLATERAIS E TOXICIDADE Um dos efeitos mais comuns que levam a desistênciado tratamento consiste na hipotensão ortostática e ganho de peso (KATZUNG; TREVOR, 2014) 10.1 IMAO IRREVERSÍVEIS Em relação a utilização dos IMAOs, se administrados em altas concentrações pode ocorrer o aparecimento de muitos efeitos adversos, certamente relacionados à inibição da MAO. (SILVA, 2010). Entre os possíveis efeitos adversos advindos dos IMAOs clássicos temos: ligados ao Sistema Nervoso Central (falta de sono, nervosismo, inquietação, perigo quanto a tendências suicidas e também pode acontecer da depressão se voltar para hipomania e mania) e ao Sistema Nervoso Autônomo (boca seca, contenção da urina, constipação, dificuldade sexual e hipotensão ortostática). (SILVA, 2010). 13 Quanto as respostas tóxicas do uso de IMAO irreversível existe o efeito queijo, é causado devido à elevação da quantidade plasmática de tiramina caracterizado pelo consumo de comidas que possuem esse tipo de anima, entre essas comidas está o queijo. É uma síndrome hipertensiva que pode chegar a ponto de ser fatal, porém, geralmente é rápida e não causa danos permanentes. (SILVA, 2010). 10.2 IMAO REVERSÍVEIS Dos IMAOs reversíveis somente um é encontrado no Brasil, é a moclobemida. Uma vantagem desse medicamento é que há pouca ocorrência do aparecimento de efeitos adversos, porém, quando se apresentam são semelhantes aos vistos nos IMAOs clássicos, como a perda de sono, nervosismo, inquietação e hipomania, mas são bem menos frequentes nesse caso. (SILVA, 2010). Quadro 5 Toxicidade e efeitos adversos dos IMAO clássicos Fonte: (SILVA, 2010). 11. INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA E ALIMENTÍCIA Interação medicamentosa é um acontecimento clinico caracterizado por alguma alteração de um fármaco na presença de outro. A interferência pode acontecer entre medicamentos- medicamentos, medicamentos-alimentos, medicamentos-drogas (HAMMES, et al.,2008). 14 Os usuários dos antidepressivos, cujo mecanismo de ação se baseia em inibir a monaminooxidade (MAO) de forma permanente, devem adotar uma alimentação dietética pobre em tiramina e aminoácidos precursores de catecolaminas. Comidas como queijos envelhecidos, salames, mortadelas devem ser evitados. Cervejas e vinhos também não são recomendados o uso. Os alimentos com grandes concentrações de tiramina devem ser conjurados porque a monoamina é a responsável pela a metabolização das tiraminas presentes nos alimentos, no entanto com a ação dos IMAOs a tiramina é acumulada (MORENO; MORENO; SOARES, 1999). O uso indevido dos alimentos restringidos pode causar crise hipertensiva possivelmente fatal (MORENO; MORENO; SOARES, 1999). Os antidepressivos inibidores da monaminooxidade (IMAOs), podem se interagir com diversas classes de medicamentos, sendo elas: Anticolinérgicos: essa classe atua inibindo a acetilcolina. Os IMAOs podem potencializar o seu efeito (MORENO; MORENO; SOARES, 1999). Antidepressivos: quando a associação de antidepressivos é indicada, é de suma importância que algumas cautelas sejam adotadas, como o inicio de uso em conjunto e uma dosagem pequena de início. A amitriptilina e a nortripitilina possuem um risco menor de interação, enquanto a imipramina, clomipramina possuem um risco considerável (MORENO; MORENO; SOARES, 1999). Anti-hipertensivos: pode ocorrer uma diminuição dos efeitos anti-hipertensivos (MORENO; MORENO; SOARES, 1999). Álcool: o uso de bebidas alcoólicas ricas em tiramina (cervejas, vinhos) durante a administração de um inibidor da monaminooxidade pode causar uma crise hipertensiva (MORENO; MORENO; SOARES, 1999). Agentes hipoglicemiantes: ocorrem chances de haver uma potencialização dos efeitos hipoglicemiantes de insulina no sangue (MORENO; MORENO; SOARES, 1999). Aminas simpatomiméticas: pode provocar hipertensão, hipertermia, crises convulsivas, coma (MORENO; MORENO; SOARES, 1999). 15 12. REFERÊNCIAS BIBLIOGRAFICAS HAMMES, Jean André et al. Prevalência de potenciais interações medicamentosas droga- droga em unidades de terapia intensiva. Rev Bras Ter Intensiva, v. 20, n. 4, p. 349-54, 2008. KATZUNG, Bertram G.; TREVOR, Anthony J. Farmacologia Básica e Clínica-12. McGraw Hill Brasil, 2014. KOROLKOVAS, Andrejus; BURCKHALTER, Joseph H. Química farmacêutica. Guanabara Dois, 1982. MORENO, Ricardo Alberto; MORENO, Doris Hupfeld; SOARES, Márcia Britto de Macedo. Psicofarmacologia de antidepressivos. Revista Brasileira de Psiquiatria, v. 21, p. 24-40, 1999. OMS. Folha informativa atualizada em março de 2018. https://www.paho.org/bra/index .php?option=com_content&view=article&id=5635:folha-informativa-depressao&Itemid=822. Acessada em 26/09. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 6ª edição. Rio de Janeiro: Guabanara, Koogan AS, 2007. SADOCK, Benjamin J.; SADOCK, Virginia A.; SUSSMAN, Norman. Manual de farmacologia psiquiátrica de Kaplan & Sadock-6. Artmed Editora, 2018. SILVA, Penildon. Farmacologia. 8 ª edição. Rio de Janeiro: Guanabara koogan, 2010.