Contraceptivos

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ANÁLOGOS HORMONAIS – CONTRACEPÇÃO
O desenvolvimento de contraceptivos seguros e eficazes para mulheres revolucionou as práticas sexuais. As duas classes de contraceptivos orais amplamente utilizados são as associações de estrógeno/progestina e a contracepção com progestina apenas.
Contracepção com Associações de Estrógeno-Progestina
A contracepção com associações de estrógeno-progestina suprime a secreção de GnRH, de LH e de FSH e o desenvolvimento folicular, inibindo consequentemente a ovulação. A associação de um estrógeno e de uma progestina constitui a maneira mais potente conhecida de suprimir a secreção de GnRH, de LH e de FSH. A co-administração de estrógeno e de progestina também pode inibir a gravidez através de vários mecanismos secundários, incluindo alterações no peristaltismo das tubas, na receptividade endometrial e na secreção de muco cervical. Essas últimas ações poderiam, em seu conjunto, inibir o transporte apropriado do óvulo e dos espermatozoides, mesmo se tivesse ocorrido a ovulação. Esses mecanismos, em combinação, explicam a eficácia de >99% da contracepção oral de combinação.
O estrógeno utilizado nos contraceptivos com associações de estrógeno-progestina consiste em etinil estradiol ou mestranol. O uso de estrógenos “sem oposição” promove o crescimento endometrial, e os estudos preliminares dos anticoncepcionais com predomínio de estrógeno estabeleceram que esses agentes aumentam o risco de câncer endometrial. Devido a esse achado, o estrógeno é sempre administrado concomitantemente com uma progestina para limitar a extensão do crescimento endometrial.
São utilizadas numerosas progestinas nos contraceptivos de estrógeno-progestina, e todas são potentes agonistas dos receptores de progesterona. A progestina ideal deveria possuir apenas atividade nos receptores de progesterona; entretanto, quase todas as progestinas atualmente disponíveis também exibem alguma reatividade cruzada androgênica. As progestinas variam quanto à sua atividade androgênica. Numa base molar, o norgestrel e o levonorgestrel são os que apresentam maior atividade androgênica, enquanto a noretindrona e o acetato de noretindrona possuem atividade androgênica mais baixa. As denominadas progestinas de terceira geração – etinodiol, norgestimato, gestodeno e desogestrel – exibem reatividade cruzada ainda menor com os receptores de andrógeno. A drospirenona é uma progestina sintética que também possui atividade antiandrogênica.
Os contraceptivos com associações de estrógeno-progestina estão disponíveis em três sistemas de liberação: anel vaginal, adesivos transdérmicos e comprimidos orais. O anel vaginal consiste em um cilindro de silicone contendo etinil estradiol e uma progestina, o etonogestrel. Os esteroides são liberados com cinética de ordem zero. O anel é aplicado na vagina, onde permanece por 21 dias. A seguir, é removido, e, 7 dias depois, coloca-se um novo anel. Durante os 7 dias após a remoção do anel vaginal, pode ocorrer menstruação. O anticoncepcional transdérmico consiste em uma matriz que libera continuamente etinil estradiol e uma progestina sintética, a norelgestromina. O adesivo transdérmico é trocado semanalmente, durante 3 semanas. Na quarta semana, o adesivo não é utilizado, e pode ocorrer menstruação.
Os esquemas clássicos de anticoncepcionais orais combinados consistem em sua administração durante 21 dias, seguidos de 7 dias de pílula placebo. O período de 7 dias com placebo remove a estimulação hormonal exógena, simulando a involução fisiológica do corpo lúteo que ocorre no final de um ciclo menstrual normal. A ausência de estrógeno e de progestina induz a descamação do endométrio, resultando em menstruação. Como a administração de progestina durante todo o ciclo inibe o crescimento proliferativo do endométrio, a maioria das mulheres tem períodos menstruais menos intensos quando fazem uso de anticoncepcionais orais combinados, e, com frequência, o ciclo menstrual torna-se mais regular. A formulação do ciclo 21-7 teve por objetivo simular um ciclo de 28 dias; todavia, é relativamente arbitrário. Dispõe-se de uma formulação com ciclo mais longo de etinil estradiol e levonorgestrel, em que a associação é administrada durante 84 dias, seguidos de 7 dias de placebo. Essa formulação, que possui eficácia contraceptiva igual, reduz para quatro o número total de ciclos menstruais por ano. Dispõe-se também de formulações que contêm 24 pílulas de hormônios diários, com 4 dias de placebo. Uma vantagem dessa formulação é que a ovulação não tende a ocorrer se a mulher esquecer de iniciar o novo ciclo durante 3 ou 4 dias.
As formulações de anticoncepcionais orais combinados consistem em esquemas hormonais monofásico, bifásico ou trifásico. A formulação padrão, que é utilizada pela maioria das mulheres, consiste numa dose constante (monofásica) de estrógeno e de progestina durante 21 dias. As preparações bifásicas mantêm uma dose constante de estrógeno durante todo o ciclo, enquanto a quantidade de progestina é inicialmente baixa, porém aumenta durante a segunda metade do ciclo. As formulações trifásicas incorporam um aumento da progestina na segunda metade do ciclo e um aumento da dose de estrógeno na metade do ciclo, com a finalidade de evitar a ocorrência de sangramento inesperado. A principal vantagem da administração bifásica ou trifásica é a de que a quantidade total de progestina administrada a cada mês é reduzida. Com efeito, a tendência geral nesses últimos anos tem sido diminuir as quantidades de estrógeno e progestina ao menor nível necessário para inibir a ovulação. Entretanto, não existe nenhuma diferença claramente estabelecida nos efeitos adversos ou na eficácia clínica da terapia monofásica, em comparação com a bifásica ou a trifásica. Em geral, prefere-se a menor dose efetiva de etinil estradiol, visto que se acredita que o estrógeno em baixa dose tem a capacidade de reduzir o risco de trombose venosa profunda.
Vários estudos foram conduzidos para avaliar os efeitos adversos do uso prolongado de contraceptivos. Esses estudos mostraram que a incidência de trombose venosa profunda e de embolia pulmonar aumentam com a contracepção oral combinada; todavia, essas complicações ocorrem tão raramente que o número absoluto de eventos adversos é baixo. Os estudos conduzidos não conseguiram demonstrar nenhum aumento (ou redução) na incidência de câncer de mama. O uso de anticoncepcionais orais está associado a um aumento na incidência de doença da vesícula biliar, visto que os estrógenos aumentam a concentração biliar de colesterol em relação com a dos sais biliares, e a consequente redução na solubilidade do colesterol promove a formação de cálculos vesiculares. Os anticoncepcionais orais não devem ser administrados a mulheres com mais de 35 anos de idade que fumam, visto que a administração de contraceptivos a essa população está associada a um aumento na incidência de eventos cardiovasculares trombóticos.
Estudos recentes enfocaram mais os benefícios do que os efeitos adversos dos anticoncepcionais orais. Os modernos anticoncepcionais orais combinados reduzem a incidência de câncer endometrial, provavelmente pelo fato de a administração concomitante de progestina inibir o crescimento endometrial. Além disso, a administração exógena de uma associação de estrógeno/progestina diminui a incidência de câncer ovariano, provavelmente ao diminuir os níveis circulantes de gonadotropinas. De modo global, o consenso é o de que os anticoncepcionais possuem efeitos clínicos mais benéficos de que prejudiciais.
Contracepção só com Progestinas
Em situações nas quais o estrógeno pode estar contra-indicado pode-se justificar o uso contínuo de progestinas orais em baixas doses. Nos EUA, os dois anticoncepcionais orais só com progestina disponíveis, comumente designados como “minipílula”, são o norgestrel e a noretindrona.
A contracepção oral só com progestinas impede a ocorrência de ovulação 70 a 80% das vezes, provavelmente porque as progestinas alteram a frequência dos pulsos de GnRH ediminuem a responsividade da adeno-hipófise ao GnRH. A despeito da frequência relativamente alta de ovulação, essa forma de contracepção tem uma eficácia de 96 a 98%, sugerindo que certos mecanismos secundários também atuam, como alterações no muco cervical, na receptividade do endométrio e no peristaltismo das tubas. Como a progesterona inibe a proliferação do endométrio e promove a sua secreção, é também possível que um ovo seja incapaz de se implantar em um endométrio continuamente exposto à progestina. As mulheres que tomam esses fármacos tipicamente não menstruam, porém é comum a ocorrência de sangramento inesperado e de períodos menstruais irregulares e de pouca intensidade durante o primeiro ano de administração.
Os contraceptivos só com progestinas também estão disponíveis em formas injetáveis e implantes. O acetato de medroxiprogesterona (formulado em 104 mg para injeção subcutânea ou 150 mg para injeção intramuscular) pode ser administrado por via parenteral a cada 3 meses. Essa forma de dosagem mostra-se particularmente efetiva para mulheres que têm dificuldade em se lembrar de tomar um medicamento diariamente (pílula) ou semanalmente (adesivo transdérmico). Dispõe-se também de um implante de silicone que libera etonogestrel; essa forma mostra-se efetiva por um período de 3 anos. O implante é tipicamente inserido na face dorsal do antebraço.
Contracepção de Emergência (da Manhã Seguinte)
A contracepção de emergência refere-se à administração de medicações para impedir a gravidez após falha de um contraceptivo de barreira (ruptura de preservativo) ou uma relação sexual desprotegida recente (incluindo estupro). Historicamente, os comprimidos de estrógeno-progestina eram administrados para contracepção de emergência. Estudos clínicos recentes demonstraram que o contraceptivo de emergência mais eficaz com menos efeitos adversos é o levonorgestrel oral de 0,75 mg, administrado o mais rápido possível após a exposição e repetido dentro de 12 horas. O esquema é mais efetivo se for administrado dentro de 120 horas após a exposição. O levonorgestrel é uma potente progestina capaz de bloquear o surto de LH, interrompendo a ovulação normal, e de produzir alterações endometriais que impedem a implantação.