Farmacologia da Coagulação

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Resumo P3
COAGULAÇÃO SANGUÍNEA E FÁRMACOS ANTICOAGULANTES, FIBRIONOLÍTICOS E ANTIPLAQUETÁRIOS
	Quando há formação de trombos intravasculares, a rápida ativação de um sistema fibrinolítico restaura a fluidez. Em homeostasia há um equilíbrio entre coagulação e fibrinólise para impedir tanto a trombose quanto as hemorragias. A alteração desse equilíbrio da coagulação leva a trombose. A predisposição à trombose gira em torno de fatores explicitados na tríade de Virchow:
TROMBO: Agregado de plaquetas, fibrina e células vermelhas presas (coágulo intravascular)
Os fármacos antitrombóticos usados para tratar trombose incluem antiplaquetários que inibem a ativação ou agregação plaquetária, anticoagulantes, que atenuam a formação da fibrina e agentes fibrinolíticos, que degradam a fibrina.
TODOS OS FÁRMACOS ANTITROMBÓTICOS AUMENTAM O RISCO DE SANGRAMENTO
VISÃO GERAL DA HEMOSTASIA: FUNÇÃO DAS PLAQUETAS, COAGULAÇÃO SANGUÍNEA E FIBRINÓLISE
	Frente a uma situação de hemorragia o organismo lança mão de mecanismos hemostáticos como, por exemplo, aumento da pressão tecidual e vasoconstrição (faz o estancamento de sangue e vasoconstrição evitando extravasamento), tampão plaquetário (faz o vedamento de brechas que irão surgir no vaso entre o endotélio e o interstício) e a coagulação (forma fibrina estável).
TAMPÃO PLAQUETÁRIO
	Após a lesão, cargas negativas do colágeno são expostas e as plaquetas aderem ás macromoléculas nas regiões subendotelias do vaso onde são ativadas. Aquelas que se encontram aderidas liberam substâncias que recrutam e ativam plaquetas próximas, agregando-as e formando o tampão hemostático primário.
	A lesão expõe o fator tecidual (FT) iniciando o sistema de coagulação. Com a agregação de plaquetas há potencialização da ativação do sistema de coagulação que, pela cascata dependente de fosfolipase C, faz o aumento do cálcio intracelular responsável por liberar fatores armazenados nos grânulos ALFA (fibrinogênio e fator V) e densos (ATP, ADP e serotonina) que aumenta a geração de trombina (fator IIa). A trombina converte o fibrinogênio à fibrina que reforça o agregado plaquetário e o prende na parede do vaso, ela também estimula as plaquetas a liberar fatores parácrinos como óxido nítrico, prostaglandina, ADP, FvW e ativa as plaquetas pelo receptor PAR-1.
A TROMBINA É A PRINCIPAL PROTEASE CATALÍTICA DA CASCATA DE COAGULAÇÃO; TAMBÉM AMPLIFICA A ATIVAÇÃO E AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA 
O OBJETIVO FINAL DA CASCATA DE COAGULAÇÃO É FORMAR A FIBRINA ESTÁVEL
ADESÃO E AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA
	Adesão e agregação plaquetárias: A GPIa/IIa e a GPIb são receptores da plaqueta que se ligam ao colágeno e ao fator de von Willebrand (FvW), causando adesão das plaquetas ao subendotélio de um vaso lesado. PAR1 e PAR4 são receptores ativados por protease, que respondem à trombina (IIa); P2Y1 e P2Y12 são receptores de ADP; quando estimulados por agonistas, ativam a proteína de ligação do fibrinogênio GPIIb/IIIa e a ciclo-oxigenase-1 (COX-1), promovendo agregação e secreção plaquetárias. O tromboxano A2 (TxA2) é o principal produto da COX-1 envolvido na ativação plaquetária. A prostaglandina I2 (PGI2), sintetizada pelas células endoteliais inibe a ativação de plaquetas.
Principais reações da coagulação: A figura mostra as interações entre as proteínas das vias de coagulação “extrínseca” (fator tecidual e fator VII), “intrínseca” (fatores IX e WIII) e “comum” (fatores X, V e II). Os retângulos contém zimogênios do fator de coagulação (algarismos romanos), e as formas ovais representam proteases ativas. Fator Tecidual (FT ou tromboplastina tecidual). Os fatores de coagulação ativados são seguidos pela letra “a”. II, protrombina; IIa, trombina.
Fibrinólise: As células endoteliais secretam o ativador do plasminogênio tecidual (t-PA) nos locais de lesão. O t-PA liga-se à fibrina e converte o plasminogênio em plasmina, responsável pela digestão da fibrina. Os inibidores do ativador do plasminogênio 1e 2 inativam o t-PA; a α-antiplasmina (α2-AP) inativa a plasmina.
A TROMBINA CONVERTE O FIBRINOGÊNIO EM MONÔMEROS DE FIBRINA E A PLASMINA DISSOLVE A FIBRINA
PAPEL DA VITAMINA K NA COAGULAÇÃO
	A síntese dos fatores de coagulação II, VII, IX e X e das proteínas anticoagulantes C e S ocorre em grande parte no fígado, entretanto, eles são biologicamente inativos, a não ser que 9-13 dos resíduos de glutamato aminoterminais sejam carboxilados, formando os resíduos de Gla de ligação de Ca2+. A vitamina K reduzida serve como co-fator para γ-glutamil carboxilase, que catalisa o processo de γ-carboxilação, convertendo os pró-zimogênios a zimogênios capazes de se ligar as Ca2+ e interagir com superfícies de fosfolipídios aniônicos.
	A vitamina K é utilizada terapeuticamente para corrigir a tendência ao sangramento ou a hemorragia associadas a sua deficiência, que pode ser gerada a partir de ingestão, absorção ou utilização inadequadas da vitamina ou do uso de um antagonista da mesma. 
AGENTES COMUMENTE USADOS NO CONTROLE DA FLUIDEZ DO SANGUE
	HEPARINA E SEUS DERIVADOS: anticoagulante parenteral que ativa um inibidor natural das proteases coagulantes.
	ANTICOAGULANTES CUMARÍNICOS: bloqueiam diversas etapas na cascata de coagulação
	AGENTES FIBRINOLÍTICOS: degradam o trombo
	AGENTES ANTIPLAQUETÁRIOS: inclui o acido acetilsalicílico, as tienopiridinas e os inibidores da glicoproteína (GP) IIb/IIIa.	
ANTICOAGULANTES PARENTERAIS
Heparina e seus derivados: A heparina e seus derivados de baixo peso molecular (HBPMs) e o fondaparinux (análogo sintético de uma sequência natural de pentassacarídeos encontrados na heparina) não tem atividade anticoagulante intrínseca. Esses agentes se ligam à antitrombina e aceleram a taxa na qual ela inibe várias proteases da coagulação. A antitrombina é sintetizada no fígado que circula no plasma; ela inibe os fatores de coagulação ativados nas vias intrínseca e comum. 
	Ao se ligar a antitrombina a heparina gera uma mudança conformacional que acelera a taxa de inibição do fator Xa em pelo menos duas ordens de magnitude, mas não tem efeito na taxa de inibição da trombina. Para potencializar a taxa de inibição da trombina pela antitrombina a heparina serve como um modelo catalítico, ao qual o inibidor e a protease se ligam.
EFEITOS FARMACOLÓGICOS DIVERSOS
	A heparina em altas doses pode interferir na agregação plaquetária e, portanto, prolongar o tempo de sangramento. Por outro lado, HBPMs e fondaparinux tem pouco efeito nas plaquetas. Não se sabe até que ponto o efeito da heparina contribuí para as complicações hemorrágicas. A heparina “depura” o plasma lipêmico ao induzir a liberação da lipoproteína lipase na circulação. A lipase hidrolisa os triglicerídeos a glicerol e ácidos graxos livres. Pode ocorrer depuração do plasma lipemico, em concentrações de heparina abaixo das necessárias, para produzir um efeito anticoagulante 
PODE OCORRER HIPERLIPEMIA DE REBOTE APÓS A INTERRUPÇÃO DA ADMINISTRAÇÃO DE HEPARINA. 
USO CLÍNICO: A heparina e derivados podem ser usados no tratamento inicial da trombose venosa e da embolia pulmonar, graças ao seu rápido início de ação. Geralmente administra-se concomitantemente um antagonista da vitamina K, como a varfarina, e a heparina ou derivado é mantido durante pelo menos 5 dias para permitir que a varfarina exerça todo seu efeito terapêutico. A heparina ou o fondaparinux podem ser usados no tratamento inicial de pacientes com angina instável ou infarto agudo do miocárdio. Devido às vantagens farmacocinéticas dos HBPMs e fondaparinux, que permitem administração subcutânea 1 ou 2 vezes ao dia em doses ajustadas pelo peso sem monitoramento, estes vem substituindo as infusões intravenosas contínuas de heparina.
HEPARINA, FONDAPARINUX E HBPMs NÃO ATRAVESSAM A BARREIRA PLACENTÁRIA . SÃO OS FÁRMACOS DE ESCOLHA NA GRAVIDEZ.. 
ABSORÇÃO E FARMACOCINÉTICA: Não são absorvidos através da mucosa GI e, portanto, devem ser administrados por via parenteral. A heparina é administrada na formade infusão intravenosa contínua, infusão intermitente a cada 4-6 h ou injeção subcutânea a cada 8-12h. Tem ação imediata quando administrada por via intravenosa. Em contraste observa-se uma considerável variação na sua biodisponibilidade quando administrada por via subcutânea, e o início de ação é retardado em 1-2h; HBPMs e fondaparinux são absorvidos mais uniformemente após injeção subcutânea.
TOXIDADE E EFEITOS ADVERSOS: O principal efeito adverso da heparina é o sangramento. Ocorre sangramento significativo em 1-5% dos pacientes tratados com heparina intravenosa para tromboembolia venosa. A incidência de sangramento é ligeiramente menor em pacientes tratados com HBPM para essa indicação.O SANGRAMENTO PROVOCADO PELA HEPARINA NORMALMENTE PODE SER CONTROLADO PELA ADMINISTRAÇÃO DE UM ANTAGONISTA (Ex: SULFATO DE PROTAMINA )
OUTROS ANTICOAGULANTES PARENTERAIS
	Leupiridina: Derivado da hirudina; inibidor direto da trombina
	Desirudina: Derivado recombinante da hirudina; usada na profilaxia de pacientes com TVP após cirurgia eletiva de substituição de quadril. Deve ser utilizada com cuidado em pacientes com função renal reduzida.
	Bivaluridina: Inibe diretamente a trombina por um mecanismo semelhante ao da leupiridina; administrada por via intravenosa e usada como alternativa da heparina em pacientes submetidos a angioplastia coronariana ou cirurgia de revascularização.
	Argatrobana: composto sintético que liga-se irreversivelmente ao local catalítico da trombina.
	Alfadrotecogina: forma recombinante da proteína C ativada humana, que inibe a coagulação por meio da inativação proteolítica dos fatores Va e VIIIa. Além disso possui efeitos anti-inflamatórios.
	Antitrombina: forma recombinante da antitrombina humana produzida a partir do leite de cabras geneticamente modificadas. Aprovada como anticoagulante para pessoas com deficiência hereditária da antitrombina submetidos a procedimentos cirúrgicos.
ANTICOAGULANTES ORAIS
	Os anticoagulantes orais são antagonistas da vitamina K. Essa substância deve ser regenerada a partir do epóxido para carboxilação e síntese de proteínas biologicamente competentes. A enzima que catalisa esse processo (VKOR) é inibida por doses terapêuticas de varfarina. A vitamina K também pode ser convertida na hidroquinona correspondente por uma segunda redutase, a DT-diaforase. Está ultima enzima requer altas concentrações de de vit.K e é menos sensível aos agentes cumarínicos (fármacos derivados da varfarina).
VARFARINA: administrada via oral no geral e liga-se fortemente a albumina; tem pico de concentração no sangue rápido, porém, leva cerca de 2 dias para exibir seus efeitos terapêuticos. Metabolizada por uma CYP altamente polimórfica de forma que seu tempo de meia-vida é de difícil previsão.
NÃO DEVE SER ADMINISTRADA DURANTE A GESTAÇÃO POR ATRAVESSAR A BARREIRA PLACENTÁRIA E TER EFEITOS TERATOGÊNICOS.
POSOLOGIA: a dose habitual para adultos é de 25mg/dia, durante 2-4 dias seguida de 1-10mg/dia, conforme indicado pela medida da relação normalizada internacional. Os polimorfismos genéticos comuns dão aos pacientes maior ou menor sensibilidade a varfarina. A varfarina pode ser administrada por via intravenosa sem modificação da dose, não se recomenda injeção intramuscular devido ao risco de formação de hematoma.
	DEVE-SE ADMINISTRAR UMA DOSE INICIAL MAIS BAIXA EM PACIENTES COM RISCO MAIOR DE SANGRAMENTO, INCLUINDO INDIVÍDUOS IDOSOS.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS E OUTRAS: Qualquer condição ou substancia que altere a captação ou metabolismo do anticoagulante oral ou da vit.K, a síntese ou depuração de qualquer fator ou célula envolvidos na hemostasia ou fibrinólise e a integridade de qualquer superfície epitelial é potencialmente perigosa.
	OS PACIENTES DEVEM SER ORIENTADOS A RELATAR A ADIÇÃO OU RETIRADA DE QUALQUER MEDICAÇÃO (INCLUINDO AS SEM PRESCRIÇÃO).
TOXIDADE E EFEITOS ADVERSOS: O sangramento é o principal efeito adverso da varfarina. O risco aumenta com a intensidade e a duração da terapia anticoagulante, o uso de outras medicações que interferem na hemostasia e a presença de uma fonte anatômica potencial de sangramento.