HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

Prévia do material em texto

Explicação da imagem de genotico X fenótipo:
no caso de polimorfismos do gene LDL-R, o genotipo apresenta mais interação com o fenotipo, pois o paciente pode tem uma alteração genetica sem ter a proteina formada sendo muito expressada e contendo pouco fenotipo. 
ja as mutações tem pouca influencia do fenotipo visto que acontecem a maioria nas proteínas e elas ja expressão de qualquer forma tem interação com o entorno causando o fenotipo ja previsto. 
GENOTIPO H+/H+
----------
é uma doença genética do metabolismo das lipoproteínas
O fenótipo clínico de HF é geralmente decorrente de defeitos no gene LDLR, que codifica o receptor de LDL (LDL-R) (OMIM# 143890)2, sede de mais de 1.600 mutações descritas até o momento; pode também ser secundário a defeitos no gene APOB, que codifica a apolipoproteína B-100 (Apo B-100) (OMIM# 144010)3, onde a Apo B-100 defeituosa possui menor afinidade pelo LDL-R; ou ainda, quando existe catabolismo acelerado do LDL-R, devido a mutações com ganho de função no gene pró-proteína convertase subutilisina/ kexina tipo 9 (PCSK-9), que codifica a proteína NARC-1 (OMIM# 603776)4, que participa do catabolismo do LDL-R.
A HF possui penetrância de quase 100%, o que significa que a metade dos descendentes em primeiro grau de um indivíduo afetado serão portadores do defeito genético e irão apresentar níveis elevados de LDL-c desde o nascimento e ao longo de suas vidas, sendo homens e mulheres igualmente afetados. Os heterozigotos possuem metade dos receptores de LDL funcionantes.
elucidaram a complexa via da síntese endógena do colesterol e identificaram o defeito na internalização da LDL ligada ao seu receptor.
Em 1983, esse gene foi clonado e mapeado no braço curto do cromossomo 1911, sendo denominado então gene do receptor da lipoproteína de baixa densidade, ou gene LDLR em 198912.
Mutações no gene LDLR reduzem o número ou comprometem a função dos LDL-R na superfície dos hepatócitos, resultando em elevações significativas dos níveis de LDL-c e ocasionando a deposição de colesterol nos tecidos
Entre as formas dominantes, Khachadurian1 observou uma relação dose-efeito com o número de alelos mutados e diferenciou as formas heterozigóticas das homozigóticas em indivíduos de origem libanesa acometidos por HF, pelo grau das manifestações clínicas.
Na hipercolesterolemia familiar ocorrem defeitos genéticos afetando o receptor da LDL e que resultam em diminuição da endocitose da lipoproteína17. A existência da endocitose da LDL mediada por receptor e os defeitos que resultam em deficiência da função dos receptores e em hipercolesterolemia foram descritas por Brown e Goldstein9 na década de 1970. As várias centenas de polimorfismos no gene do receptor podem afetar tanto a estrutura do receptor que liga a apo B100 da LDL quanto outros domínios da proteína e até mesmo a recirculação dos receptores que normalmente são reciclados após a endocitose, voltando à membrana celular. Defeitos na apo B100, bem mais raros do que os do receptor da LDL (LDL-R), também são causa de hipercolesterolemia grave, mas a designação hipercolesterolemia familiar refere-se aos defeitos do receptor3.
 Há também casos de hipercolesterolemia familiar em razão de mutações com ganho de função no gene pró-proteína convertase subutilisina/ kexina tipo 9 (PCSK-9)4, que codifica a proteína NARC-14, que participa do catabolismo do LDL-R
Os estudos de Müller7, na Noruega, e Khachadurian1, do Líbano, na década de 1960, foram pioneiros para o estabelecimento da hipercolesterolemia familiar como doença de caráter autossômico monozigótico e dominante. Na forma heterozigótica, metade dos receptores está comprometida e a outra metade é normal, enquanto na forma homozigótica todos os receptores estão afetados.
sabe-se que a colesterolemia sofre a influência de fatores não só ligados à idade, sexo, hábitos de vida, uso de alguns medicamentos, determinadas doenças, mas também a fatores genéticos6. Dentre os últimos, destacam-se as mutações (modificações estruturais na seqüência do DNA – ácido desoxirribonucléico – que envolvem alterações em um único ou múltiplos nucleotídeos) e polimorfismos (mutações freqüentes nas quais o alelo mutado se apresenta com freqüência superior a 1%) que podem alterar a estrutura e função de proteínas envolvidas na síntese, homeostase e no metabolismo do colesterol, como as apolipoproteínas, receptores e enzimas. Entre as mutações e polimorfismos relacionados à elevação da colesterolemia, citam-se os que ocorrem nos genes da apolipoproteína B (APOB), da apolipoproteína E (APOE), da enzima conversora da angiotensina I (ECA) e, principalmente, dos genes do receptor de LDL (RLDL) e da HMG-CoA redutase7-12
Alterações no gene da apolipoproteína B
O gene da apolipoproteína B (APOB) está situado no cromossomo 2. Nele já foram descritas algumas mutações e vários polimorfismos. As principais mutações são: R3500Q (troca de arginina pela glutamina), R3500W (troca de arginina pelo triptofano), R3531C (troca de arginina por cisteína), Q3405E (troca de glutamina por glutamato) e R3480P (troca de arginina por prolina). Recentemente, foram descritas as mutações N3516K (troca de asparagina por lisina) e T3492I (troca de treonina por isoleucina). Essas alterações interferem na conformação do domínio de ligação da apo B com o receptor B/E, reduzindo a afinidade da LDL (lipoproteína de baixa densidade) por esse receptor, elevando assim os níveis circulantes de LDL. Provocam uma forma de dislipidemia conhecida como apo B-100 defeituosa familiar13-19.
Alterações no gene da apolipoproteína E
O gene da apolipoproteína E (APOE) localiza-se no cromossomo 19 e codifica uma proteína de 299 aminoácidos. A apo E desempenha importante papel no catabolismo das lipoproteínas ricas em TG e no transporte reverso do colesterol, atuando principalmente como mediador do receptor de LDL. A afinidade pelo receptor depende do polimorfismo HhaI (exon 4) no gene APOE. Os 3 alelos (2, 3 e 4) determinam a formação de 6 genótipos: E2E2, E2E3, E2E4, E3E3, E3E4 e E4E4.
Alterações no gene do receptor de LDL (RLDL)
O gene do RLDL localiza-se no cromossomo 19 e codifica uma proteína de 839 aminoácidos
Polimorfismos - Já foram identificados mais de 45 polimorfismos no gene do RLDL, destacando-se RsaI (extremidade 5'), StuI (exon 2), MaeIII (exon 4), TaqI (intron 4), SphI (intron 6), StuI (exon 8), HhaI (exon 11), HincII (exon 12), AvaII (exon 13), MspI (exon 15), PvuII (intron 15), MspI e NcoI (exon 18) e PstI (extremidade 3')40
Mutações - Atualmente, mais de 900 mutações foram encontradas no gene RLDL, afetando todos os domínios da proteína e associados ao fenótipo da hipercolesterolemia familiar. Elas podem ser classificadas em 5 tipos funcionais: tipo 1 – causam deficiência na síntese do receptor; tipo 2 (mais comum) – aquelas que originam proteínas incapazes de serem transportadas entre o retículo endoplasmático e o Complexo de Golgi (2a) ou produzem proteínas capazes de serem transportadas mas em quantidades muito baixas (2b); tipo 3 – originam proteínas que alcançam a superfície da célula, mas não têm capacidade de ligação; tipo 4 – raras, produzem receptores que podem ligar LDL, mas não são interiorizadas; tipo 5 – produzem receptores que têm a capacidade de ligação à LDL, são internalizados, mas não liberam as LDL nos endossomos, impedindo a reciclagem dos receptores48
/A expressão clínica das mutações no gene RLDL é variável e pode ser atribuída a: 1) diferentes efeitos das mutações sobre a afinidade de ligação do RLDL pelas partículas contendo apo B-100 ou apo E; 2) efeito funcional da mutação; 3) presença de um outro gene herdado também de forma autossômica dominante, que suprime os efeitos das mutações do gene RLDL sobre os níveis de LDL-c; 4) presença de polimorfismos genéticos49-52.
A identificação e caracterização do gene RLDL em pacientes com diagnóstico clínico e laboratorial de hipercolesterolemia familiar e que não apresentavam nenhum grau de parentesco nem mutação para o gene da apo B(R3500Q e R3531C) foi iniciada, em nosso meio, por Salazar e cols55. A triagem foi feita no intuito de detectar mutações nos 18 exons e região promotora do gene RLDL, pelas técnicas de PCR – SSCP e sequenciamento direto do DNA56. Entretanto, a metodologia empregada não é suficiente para detectar grandes deleções ou mutações em regiões não codificantes ou regulatórias do gene RLDL21.