Fenilcetonúria e Tirosinase: Metabolismo e Funções

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FENILCETONÚRIA E TIROSINASE
Prof. Malena Gadelha
FENILCETONÚRIA 
A fenilcetonúria (PKU) é um erro inato do metabolismo, de
herança autossômica recessiva, causada pela deficiência da
enzima hepática fenilalanina hidroxilase ou de seu co-fator
tetraidrobiopterina, levando ao acúmulo de fenilalanina
nos líquidos corporais.
FENILCETONÚRIA 
A fenilcetonúria (PKU) é causada por mutações no gene
fenilalanina hidroxilase (PAH), que está localizado no
cromossoma 12.
Apresenta mais de 500 mutações diferentes.
FENILCETONÚRIA 
A fenilalanina é um aminoácido essencial.
A fenilalanina alimentar não usada para a síntese de
proteínas é normalmente decomposta pela via da tirosina.
Não podendo seguir o caminho natural, a fenilalanina se
acumula nos tecidos e dá origem a alguns derivados, entre
eles, o ácido fenilpirúvico, que aparece em grandes
quantidades na urina.
FENILCETONÚRIA 
FENILCETONÚRIA 
Três formas de apresentação metabólica são
reconhecidas e classificadas:
-Fenilcetonúria clássica – quando a atividade da enzima fenilalanina
hidroxilase é praticamente inexistente (atividade inferior a 1%) e,
consequentemente, os níveis plasmáticos encontrados de fenilalanina são
superiores a 20mg/dl;
-Fenilcetonúria leve – quando a atividade da enzima fenilalanina
hidroxilase é de 1 a 3% e os níveis plasmáticos de fenilalanina encontram-
se entre 10 e 20mg/dl;
- Hiperfenilalaninemia transitória ou permanente – quando a atividade
enzimática é superior a 3% e os níveis de fenilalanina encontram-se entre
4 e 10mg/dl; esta situação é considerada benigma não ocasionando
qualquer sintomatologia clínica.
FENILCETONÚRIA 
- A Fenilcetonúria Clássica (PKU) é o mais comum, a incidência
no Brasil é de 1:12.000 nascidos vivos.
- O tratamento é essencialmente dietético e consiste,
basicamente, em uma dieta com baixo teor de fenilalanina
(PHE).
- A mutação do gene fenilalanina hidroxilase (PAH) (98%)
- Alterações no cofator (2%)
FENILCETONÚRIA 
• Triagem Neonatal – TESTE DO PEZINHO
- É realizada a dosagem quantitativa de fenilalanina (diagnóstico
precoce).
-Para que este teste possa ser confiável, é necessário que o
recém-nascido tenha pelo menos 48 horas de vida e tenha
recebido alimentação protéica (leite materno). Caso contrário há
risco de resultado falso-negativo.
FENILCETONÚRIA 
FENILCETONÚRIA 
Sinais e Sintomas
FENILCETONÚRIA 
Dieta continua até 6-8 anos de idade (quando 
se completa a mielinização do SNC)
FENILCETONÚRIA 
Tetra-hidrobiopterina (BH4), administrada 
farmacologicamente como sapropterina
(DCI), ou ainda dapropterina
FENILCETONÚRIA 
Principais dificuldades:
o Nível socioeconomico e cultural 
o Disponibilidade de tempo para as consultas 
FENILCETONÚRIA 
FENILCETONÚRIA 
FENILCETONÚRIA 
Sinais e evolução da criança:
FENILCETONÚRIA 
Consequências do não tratamento:
Deficiência da Tirosinase
Tirosina
Citocromo P450
-São proteínas celulares integradas na membrana mitocondrial
que contem um grupo Hemo.
- Apresenta pigmento que absorve luz a um comprimento de
onda de 450 nm.
-São as enzimas eu mais se destacam entre o grupo das
catalíticas.
- Apresenta isoenzimas com classes simultâneas catalíticas e
estruturais, porém com características genéticas diferentes.
Citocromo P450
-Na maior parte do organismo os seres humanos possuem
isoenzimas citocromo P450, porém se encontra em maior
concentração no fígado.
- Localização do Citocromo P450: na membrana do Retículo
Endoplasmático Liso
Citocromo P450
- Principal função: metabolismo de xenobióticos, além de ter a
capacidade de sintetizar substâncias endógenas.
- Nossos tecidos são diariamente expostos a xenobióticos
substâncias estranhas que não são encontradas naturalmente no
corpo (Os fármacos são, em sua maioria, xenobióticos).
- Os processos pelos quais os fármacos são alterados por reações
bioquímicas no corpo são designados, em seu conjunto, como
metabolismo ou biotransformação dos fármacos. Convertendo-os
em formas passíveis de excreção renal.
Citocromo P450
✓ Tipos principais de biotransformação:
✓ reações de fase I (reações de oxidação/redução )
✓fase II (reações de conjugação/hidrólise)
- Locais de metabolismo do fármaco: principal fígado
(efeito de primeira passagem).
- Os fármacos administrados por via oral (VO) são
absorvidos pelo trato GI e, a seguir, liberados no fígado
através da veia porta (efeito de primeira passagem).
Citocromo P450
Citocromo P450
✓ Muitos produtos farmacêuticos são lipofílicos, o que
permite ao fármaco atravessar as membranas celulares,
como aquelas encontradas na mucosa intestinal ou no
tecido-alvo.
✓Infelizmente, a mesma propriedade química que aumenta
a biodisponibilidade dos fármacos também pode dificultar a
sua excreção renal, visto que a depuração pelo rim exige
que esses fármacos se tornem mais hidrofílicos
Citocromo P450
✓ Reações de oxidação transformam o fármaco em
metabólitos mais hidrofílicos pela adição ou exposição de
grupos funcionais polares, como grupos hidroxila (-OH), tiol
(-SH) ou amina (-NH2) – TIPO I
✓Essas enzimas estão envolvidas no metabolismo de cerca
de 75% de todos os fármacos atualmente utilizados.
Tipo 1: Reação
inativante do
fármaco, perder a
função biológica para
poder ser eliminado.
Citocromo P450
✓ Reações de conjugação e de hidrólise proporcionam um
segundo conjunto de mecanismos destinados a modificar
os compostos para sua excreção. Processo de conjugação
torna o fármaco mais polar – TIPO II.
✓As enzimas de conjugação e de hidrólise localizam-se
tanto no citosol quanto no retículo endoplasmático dos
hepatócitos.
Tipo 2: são conjugados
com moléculas
hidrossolúveis para que
possam ser eliminados
pelos rins.
Citocromo P450
Citocromo P450
Citocromo P450