Radiofármacos-MDP

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Prof. Daniel de Souza, Msc
daniel_souza@uniritter.edu.br
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Termos empregados e suas definições
Radioisótopos: elementos com o mesmo n° de prótons, dos quais pelo menos um é radioativo
Radionuclídeo: proposto em 1947 como mais apropriado, uma vez que a radiação é proveniente do núcleo do átomo
Radiotraçador: substância que permite acompanhar um processo químico ou biológico e que emite radiação gama
Radiofármaco: medicamento composto por preparado farmacêutico marcado com um radionuclídeo
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Radiotraçadores em humanos
Para medir a velocidade de circulação do sangue, em 1925 Blumgart injetou em si próprio um composto conhecido como rádio C - 214 Bi e 214Pb
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Princípio da Captação Seletiva
A partir de 1937 - estudos do metabolismo da tireóide com 128I e posteriormente com 131I
A tireóide é o único órgão que extrai e estoca o íon iodo circulante  seu estudo deu origem ao conceito de Captação Seletiva
Captação por simples troca – mesmas propriedades bioquímicas do iodo não radioativo
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Conceito de Contraste em Medicina Nuclear	
Diferença de captação de um radiofármaco entre duas estruturas vizinhas
E.g. Injeção do complexo 99mTc MDP para estudo ósseo - Contraste do órgão: contraste entre osso e tecidos moles  melhora a qualidade da imagem
 -Contraste da lesão: contraste entre lesão óssea e osso circunvizinho  melhora a detecção da lesão
Na Radiologia  o contraste se estabelece pela diferença de absorção de radiação Na Medicina Nuclear  o contraste se estabelece pela diferença de emissão de radiação
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Dois tipos de contraste
Hipercaptante, quente ou positivo
Hipocaptante, frio ou negativo 
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Nuclídeos e Cintilografia do Esqueleto
Isótopos radioativos de cálcio e fósforo não são utilizáveis
 - 45Ca e 49Ca liberam energia gama muito intensa  exigem blindagem extremamente pesada - 45Ca e 49Ca tem meia vida longa  162 dias e 8,7 meses - 32P emite radiação beta que não pode ser detectada fora do corpo
Outra possibilidade: troca heteroiônica – troca do cálcio nativo por íons radioativos de outros elementos com comportamento bioquímico similar
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Nuclídeos e Cintilografia do Esqueleto
As primeiras cintilografias ósseas por troca heteroiônica utilizaram isótopos de estrôncio ( 85Sr e 87Sr). No entanto, ainda não eram bons radiotraçadores
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Tecnécio
Não apresenta nuclídeos estáveis, sendo raro na natureza
Descoberto em 1937 em uma amostra de molibdênio que fora bombardeada com núcleos de deutério
Nome proveniente da palavra grega technetos, que significa “artificial”
Em 1958 foi inventado o gerador de tecnécio, possibilitando seu uso distante das fontes de molibdênio
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Por que o Tecnécio é um bom radiotraçador?
Obtido com pureza radionuclídica
Emissor puro de radiação gama
Radiação de energia suficiente para ser captada (140 Kev)
A energia da radiação não demanda blindagens pesadas
Meia vida de 6,05 horas  suficientemente prolongada para permitir o exame e curta para reduzir a irradiação do paciente
Baixo custo
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Tecnécio na Cintilografia do Esqueleto
O tecnécio é obtido na forma de pertecnetato de sódio, que não se incorpora no esqueleto
Em 1972, Subramanian e McAfee descobriram que o 99mTc pode se ligar a polifosfatos orgânicos formando quelatos, como o 99mTc MDP
99mTc MDP se fixa na superfície óssea por adsorção química, formando ligações covalentes
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Farmacocinética do 99mTc MDP
Em condições fisiológicas, 60% da dose é incorporada nos ossos e 40% é eliminada prontamente pelos rins
24 horas após a administração, a radiação proveniente do radiofármaco ligado ao osso já não interfere com outros procedimentos que necessitem de 99mTc
Na fase vascular (fase de fluxo) o radiofármaco tem concentração máxima no sistema arterial, microcirculação e retorno venoso – dura entre 2 e 3 minutos
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Farmacocinética do 99mTc MDP
Na fase intersticial, o 99mTc MDP começa a passar para o espaço extravascular e a concentração entre os compartimentos vascular e extravascular se equilibram  fase de equilíbrio
Captação X Fixação
Fatores que influenciam na fixação do radiofármaco no esqueleto: oferta e ligação
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Farmacocinética do 99mTc MDP
Oferta: quantidade de radiofármaco circulante disponível depende da vascularização do osso -Aumento da circulação óssea: Paget e metástases -Diminuição: necroses ósseas
Ligação: o quelato se acumula na camada de formação ativa de mineralização do osso ( 2/3 nos cristais de hidroxiapatita e 1/3 no fosfato de cálcio)
Quanto atividade osteogênica, concentração do 99mTc MDP
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Farmacocinética do 99mTc MDP
A ligação do radiofármaco ao osso ainda depende da quantidade e da qualidade dos cristais -o aumento da quantidade de novos cristais ( e da ligação) é estimulado por fatores como:
 estresse físico peso corporal processos inflamatórios maioria dos processos neoplásicos hormônios reguladores do cálcio (calcitonina) 
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Farmacocinética do 99mTc MDP
A diminuição da quantidade de novos cristais ( e da ligação) ocorre quando predomina a atividade osteoclástica - Distúrbios metabólicos (hiperparatireoidismo) -Infecções virulentas -Neoplasias com predomínio de atividade osteoclástica (mieloma múltiplo)
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Farmacocinética do 99mTc MDP
Qualidade dos cristais -grau de maturidade dos cristais: cristais imaturos apresentam maior superfície relativa, permitindo ligação do radiofármaco em maior número
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Farmacocinética do 99mTc MDP
Qualidade dos cristais -localização: zona de ossificação, rica em cristais imaturos, localizada próxima ao osteóide
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Farmacocinética do 99mTc MDP
Excreção do radiofármaco: -se inicia cerca de 2 minutos após a administração -pico da atividade renal em 20 minutos -”Superscan” – tecido ósseo hipercaptante faz com que pouco radiofármaco seja excretado “imagens renais evanescentes” ou “rins ausentes”
 -Superscan no adulto em geral indica processo patológico, porém na criança pode indicar hipercaptação fisiológica nas placas de crescimento
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Farmacocinética do 99mTc MDP
Superscan
Indivíduo com câncer de próstata e múltiplas metástases ósseas
Exame em criança saudável exibindo hipercaptação nos centros de ossificação 
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 Gerador de Tecnécio-99m	
MEDICINA NUCLEAR
Exemplo de um gerador de 99mTc
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Comportamento Biológico	
MEDICINA NUCLEAR
Quantidade e tempo de permanência do elemento radioativo no corpo (meia vida). 
Fatores que devem ser considerados na seleção de um radionuclídeo:
 são os tipos de radiação emitida;
a energia e abundância de raios gama;
e a sua meia vida.
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Formação da Imagem
MEDICINA NUCLEAR
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MEDICINA NUCLEAR
Distribuição predominante do órgão que se deseja estudar; 
Resolução baixa comparada com CT ou ressonância;
Valor diagnóstico muito alto fornece informações funcionais;
Formação da Imagem
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MEDICINA NUCLEAR
Câmara Gama
Desenvolvida por HAL ANGER década de 60;
É um equipamento usado na Medicina Nuclear:
PET e SPECT, para detectar e localizar a origem espacial de raios gama emitidos pelos radiofármacos.
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MEDICINA NUCLEAR
Câmara Gama
Imagens em vários planos; 
Cristal de cintilação (NaI) de 25 à 40 cm; 
Fotomultiplicadores com informações sobre as coordenadas (x,y); 
Colimadores;
Saída: Filme ou monitor; 
Possibilita imagens dinâmicas.
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MEDICINA NUCLEAR
 Protótipo da câmara para radiação gama
Técnica
uma substância com um isótopo radioativo é administrado no paciente;
 a radiação emitida é utilizada para localizar a quantidade de substância recolhida pelo tecido.
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colimador
Cristal cintilador
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A partícula, ao atravessar o material cintilador, colide com electrões atômicos 
através do Efeito Foto Eléctrico ou Espalhamento de ComptonO electrão é promovido para um nível de energia superior 
deixando uma vaga no seu estado natural
Após um curto período de tempo o electrão da orbital acima decai
para o estado de energia inferior emitindo radiação
MEDICINA NUCLEAR
Princípio do Funcionamento Câmara Gama
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MEDICINA NUCLEAR
Princípio do Funcionamento Câmara Gama
colimador
Cristal cintilador
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MEDICINA NUCLEAR
1 Detector
2 Detectores à 180º
2 Detectores com ângulo variável
SPECT – Single Photon Emission Computed Tomography
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MEDICINA NUCLEAR
Detecta com precisão quando determinada parte do corpo apresenta alteração de metabolismo. 
A máquina obtém uma série de imagens e as agrupa, criando uma figura tridimensional na tela do computador.
PET (Positron Emissor Tomography)
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MEDICINA NUCLEAR
Seu princípio é o uso de um radiofármaco chamado FDG, ou fluoro-deoxi-glicose, marcado com o flúor-18 (FDG-18F), que é semelhante à glicose. 
 O FDG-18F é captado por células que têm grande consumo de glicose por ter maior atividade metabólica.
PET (Positron Emissor Tomography)
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MEDICINA NUCLEAR
PET (Positron Emissor Tomography)
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MEDICINA NUCLEAR
Como a radiação gama emitida dentro do cérebro é simétrica, o par de detectores posicionados a 180 graus um do outro simultaneamente poderão sentir os raios.
PET (Positron Emissor Tomography)
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MEDICINA NUCLEAR
PET (Positron Emissor Tomography)
Um seção do cérebro obtida pelo PET
Orientação da fatia
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MEDICINA NUCLEAR
PET (Positron Emissor Tomography)
A atividade dos receptores de DOPA no cérebro
Uma reconstrução 3d das imagens do PET
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MEDICINA NUCLEAR
PET (Positron Emissor Tomography)
Imagens cerebrais utilizando o 18F-FDG obtidas com o PET.
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MEDICINA NUCLEAR
PET (Positron Emissor Tomography)
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MEDICINA NUCLEAR
PET (Positron Emissor Tomography)
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MEDICINA NUCLEAR
O que o PET pode fazer
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MEDICINA NUCLEAR
O que o PET pode fazer
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MEDICINA NUCLEAR
O que o PET pode fazer
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MEDICINA NUCLEAR
Principais Aplicações SPECT/PET
Neurologia – demências, epilepsias, parkinson...
Farmacologia – testes de novos fármacos
Cardiologia - obstruções
Oncologia – desenvolvimento de tumores
Nefrologia – distúrbios renais
Angiologia – doenças vasculares
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MEDICINA NUCLEAR
Vantagens SPECT/PET
Vantagens
Não necessita de intervenção cirúrgica; 
Resultado rápido;
Confiabilidade;
Pode identificar problemas futuros (análise metabólica).
Minimamente invasivo.
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MEDICINA NUCLEAR
Desvantagens SPECT/PET
Desvantagens
Ingestão ou inalação de radiofármacos;
Custo dos exames;
Preço do equipamento;
Infra estrutura necessária.
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MEDICINA NUCLEAR
Cintilografia
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MEDICINA NUCLEAR
Tipos de Exames
Cintilografia de perfusão miocárdica 
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MEDICINA NUCLEAR
Tipos de Exames
Cintilografia Óssea
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MEDICINA NUCLEAR
Tipos de Exames
Cintilografia de perfusão cerebral 
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MEDICINA NUCLEAR
Tipos de Exames
Cintilografia renal dinâmica com diurético
Cintilografia renal estática 
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MEDICINA NUCLEAR
Tipos de Exames
Cintilografia pulmonar (inalação/perfusão)
Cintilografia para pesquisa de Refluxo gastro-esofágico
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Referencias
Rodrigo Pina Monitor de Medicina Nuclear e Imagem Molecular Universidade Federal Fluminense
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IPEN – Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares.
O que é um gerador de tecnécio? R. É um sistema onde o Tc-99m está em equilíbrio com seu pai radioativo, o Mo-99 (66h), e por um processo químico de eluição é possível separar o Tc-99m. 
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Dependendo do órgão a ser analisado, existe uma...
½ vida: Definido como o tempo para que metade da radiação presente seja liberada.
2) Os principais...
Para observarmos um órgão é necessário localizar um radionuclídeo seletivamente no órgão.
Os elementos radioativos injetados nos pacientes não prejudicam, pois são misturados a drogas específicas onde o órgão aceita-o como algo que está habituado a trabalhar.
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A formação da imagem define-se:
Uma imagem de Medicina Nuclear é o mapa da distribuição do composto marcado com material radioativo dentro do paciente.
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Foi desenvolvida por Hal Anger em 1956.
O sistema mais comum de obtenção de imagens utilizado em medicina nuclear diagnóstica é câmara gama ou câmara de cintilação.
É um equipamento usado na Medicina Nuclear de modo geral no PET e SPECT, para detectar e localizar a origem espacial de raios gama emitidos pelos radiofármacos.
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2) Cristal NaI cintila ou emite luz visível proporcional à quantidade de fótons de raios gama recebida; 
3) Fotomultiplicador transforma quantidade de luz em pulso elétrico amplificado; 
São tubos de vidro sob vácuo, contendo um fotocátodo(negativo), recoberto por material que absorve a luz e emite elétrons, que são acelerados em direção a um ânodo (positivo). Que quando ocorre uma cintilação dentro do cristal a luz é dividida entre os fotomultiplicadores, o tamanho dos pulsos dão a posição da cintilação.
4) Uso de colimadores “filtra” radiação espalhada.
O propósito de um colimador para câmara Gama é projetar uma imagem da distribuição radioativa no cintilador. 
5) As câmaras gama também são utilizadas para estudos dinâmicos, porque podem ser tiradas imagem em um curto intervalo de tempo, e grava-las em série, monstrando a distribuição do material radioativo no tempo. 
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Modalidade de imagem que combina a técnica da medicina nuclear convencional e métodos da tomografia computadorizada (CT), onde os dados de imagens projetados são adquiridos de diferentes ângulos em torno do paciente.
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Trata-se do PET-Scan, iniciais do inglês Positron Emission Tomography (tomografia por emissão de pósitrons). 
 O aparelho 
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2) Dessa forma, o 
	A partir daí, os médicos podem fazer recortes nas imagens e selecionar partes do corpo para realizar observações mais detalhadas. “O exame antecipa o diagnóstico e ajuda a acompanhar com mais precisão o estágio das doenças”, Máquinas como o PET-Scan simplificam os procedimentos médicos. “O equipamento tem a vantagem de descobrir, de antemão, se o tumor é maligno sem precisar fazer exames invasivos”, comenta.
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FDG( ) é uma molécula normal de glicose, o combustível básico de energia das células, ligado artificialmente a um átomo de fluor radioativo.
O átomo de fluor na molécula FDG sofre um decaimento radioativo, emitindo um positron ( este é uma espécie de elétron, com uma carga elétrica positiva, portanto trata-se de anti-matéria) Quando o positron colide com o elétron ocorre uma aniquilação anti-matéria, liberando um jorro de energia, em forma de dois raios gama, orientados em direção oposta (180 graus uma da outra). Isto então será mostrado pelo aparelho PET. Por isso que o PET se chama Positron Emission Tomography.
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Essa característica do PET dá uma maior resolução de imagem que qualquer outro método em medicina nuclear. 
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O computador mostra uma imagem que é semelhante a uma seção ou fatia passando pelo cérebro. A fatia pode seguir uma orientação horizontal (chamada seção transversal), como é mostrada aqui, ou uma orientação vertical (chamada seção coronal) .
O número de pulsos de radiação contados pelo computador em um intervalo fixo de tempo é mostrado na tela de video com um pontinho, cuja intensidade é mostrada em níveis de cinza (tonalidades de cinza). O preto significa atividade nula (contagem zero), e o branco puro significa o nível mais alto de contagem. A mesma imagem pode ser exibida em falsa cor, que permite obter um contraste melhor das regiões "quentes". A escala de falsa cor converte cada nível de cinza em um tom de cor em um arco-iris, sendo o vermelho representando a contagem mais alta, depois vindo o amarelo, depois o verde, e assim por diante. Azul, violeta e preto representamos níveis mais baixos de atividade. 
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Um dos truques usados para mostrar atividade específica no cérebro é usar radiofármacos que se ligam quimicamente a certos neuronios. Neste exemplo, um radiofármaco que tem uma certa afinidade por células contendo o transmissor DOPA, concentra em uma área do cérebro chamada núcleos basais, que são responsáveis pelo controle do movimento. Essas células são danificadas na doença de Parkinson , de modo que elas têm concentração mais baixa de DOPA. Assim, o PET é um excelente método para quantificar a função cerebral em pessoas com essa doença. 
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À esquerda imagem de um cérebro normal e à direita um paciente drogado com cocaína.
O equipamento ideal para utilizar o 18F-FDG é o PET (Positron Emissor Tomography). 
O exame com 18F-FDG é útil no diagnóstico de tumores cerebrais.
Semelhantemente, alguns medicamentos ou drogas aceleram ou inibem a atividade cerebral e esse efeito pode ser avaliado com o 18F-FDG. Até mesmo as emoções geram atividades seletivas no cérebro que podem ser localizadas com o uso do 18F-FDG. Veja na figura abaixo um exemplo da imagem do cérebro normal e sob o efeito da droga cocaína.
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Elas foram tomadas em duas diferentes condições. Na primeira (imagem superior) , o indivíduo estava ouvindo um texto, de modo a aprender uma nova tarefa de linguagem. O mapa de cores mostra as regiões do cérebro que foram ativadas pôr essa tarefa, em outras palavras, onde existiam células trabalhando mais do que seu estado de repouso, com um metabolismo mais alto (usando mais energia e mais fluxo sangüíneo). o tomógrafo PET mostra o grau de atividade na forma de uma escala com diversos tons de cor, como um arco iris. Regiões amarelas e vermelhas são "mais quentes", ou seja, elas indicam uma atividades celular mais alta. Regiões azuis e pretas mostram atividade diminuída ou não existente. Enquanto está obtendo esta imagem, o paciente ainda não tinha praticado o suficiente, a tarefa de aprendizado de linguagem. A atividade cerebral mais alta é mostrada numa área chamada lobo temporal, responsável pela percepção auditiva , e também em outra área chamada Córtex Pré Frontal, responsável pelo entendimento da linguagem 
A segunda condição (imagem inferior), o mesmo indivíduo agora aprendeu a tarefa de linguagem e a está renunciando. Você pode facilmente ver no mapa colorido que duas regiões diferentes do cérebro foram ativadas em cada condição. Agora a atividades está concentrada na área do Córtex que é responsável pelo controle motor da voz, a chamada área de Broca, assim chamada pôr ela foi descoberta pôr um médico francês chamado Pierre Paul Broca, no final do século passado. Assim, o mapa funcional obtido com o PET corresponde intimamente ao que nós sabemos a respeito da Neuroanatomia Funcional do cérebro, quando descoberta pôr outros métodos. A diferença aqui é que nós podemos na realidade obter uma imagem em tempo real da função cerebral. 
A imagem do PET pode ser usada para uma ampla gama de estudos experimentais e clínicos do cérebro. Uma verdadeira explosão de uma nova pesquisa sobre as funções do cérebro que foi causada pôr uma maior disponibilizada de equipamentos PET ao redor do mundo (eles são muito caros, custam vários milhões de dólares cada, e tem alto custo de operação). Atualmente, no começo de 1997 existe mais de 140 instalações PET ao redor do mundo. 
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Na seqüência da imagem, a máquina PET foi usada para fazer uma imagem do cérebro mostrando onde existe uma concentração mais alta do DOPA (a região em formas de rins em verde e em vermelho que são partes das glândulas basais). A imagem superior mostra o cérebro normal, a imagem intermediária mostra a imagem de um paciente com Parkinson (você pode ver como a concentração de DOPA no cérebro diminuiu), e a terceira mostra o cérebro no mesmo paciente após receber um implante de tecido secretante de DOPA (a concentração é quase normal novamente). Isto é uma técnica fabulosa, tornando possível uma nova janela para o cérebro. 
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Finalmente, mais dois exemplos da capacidade do PET:
Essas imagens, mostram o aumento da atividade cerebral que acompanha o crescimento do cérebro, no mesmo paciente, na idade de 01 até 12 meses. Isto pode ser usado, por exemplo, para detectar problemas de desenvolvimento em crianças, muito mais cedo do que outros testes conseguiriam. 
Esta imagem mostra um tumor cerebral. O PET é muito útil não apenas para detectar um tumor quando ele está em um estágio inicial de crescimento, fazendo com que o tratamento seja mais efetivo em radicá-lo, mas também para detectar o seu tipo, grau de malignidade ,reespalhamento, pelo corpo, sem a necessidade de abrir o cérebro do paciente para fazer uma biópsia arriscada. 
 O PET agora está sendo usado pôr médicos para dar informações valiosas sobre muitas doenças neurológicas  
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Esta é uma metodologia da medicina nuclear que iniciou há aproximadamente 30 anos e que recentemente tem tido grande destaque por sua importância nas áreas de oncologia, neurologia e cardiologia.
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Colocando essas diferentes visões como quadros de um filme, o computador PET pode mostrar isso como uma rotação animada. 
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Cintilografia de perfusão miocárdica 
Realizado em duas fases (stress e repouso), avalia a circulação do sangue através das coronárias. Desta forma é possível detectar de forma indireta a presença de alterações nas coronárias
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Cintilografia óssea 
É um método de diagnóstico que estuda o metabolismo ósseo através da injeção do marcador radioativo. Poucas horas após a injeção do traçador é realizada uma imagem de corpo inteiro (fotografia) e algumas imagens localizadas quando há indicação. 
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Cintilografia de perfusão cerebral 
Através deste exame é possível avaliar o fluxo sanguíneo cerebral e cerebelar normais e suas alterações após a injeção do traçador na veia do paciente. 
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Cintilografia renal dinâmica com diurético 
A cintilografia renal dinâmica é uma forma de avaliar o funcionamento dos rins desde a formação da urina até a sua chegada na bexiga urinária. O traçador é injetado na veia do paciente e imediatamente inicia-se uma longa sequência de fotos.
Cintilografia renal estática
Após a injeção do traçador, o paciente precisa aguardar algumas horas (pelo menos 4 horas) para que o exame seja realizado. Útil na avaliação da função renal e presença de cicatrizes, após quadros de infecção renal.
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Cintilografia pulmonar (inalação/perfusão) 
Com a utilização de traçadores específicos, este método permite avaliar a circulação aérea durante a respiração e a circulação sanguínea demonstrando o padrão normal ou suas possíveis alterações. 
Cintilografia para pesquisa de Refluxo gastro-esofágico
Consiste na ingestão de um traçador específico diluído em leite (para crianças) e avaliação de uma condição anômala que é o retorno do alimento do estômago para o esôfago.