Farmacologia dos antidiabéticos

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HABILIDADES IV – FARMACOLOGIA
ANTIDIABÉTICOS ORAIS
		MARCELLE REIS – TURMA XXXIII
MONITORIA – Clara Roriz 
MARCELLE REIS – TURMA XXXIII
SABER SE O MEDICAMENTO É SENSIBILIZADOR OU SECRETAGOGO
Se for sensibilizador: 
- Melhora as ações da insulina
- Uso: resistência insulínica 
- Pacientes: DM II 
- PACIENTE IRÁ APRESENTAR UM HOMA IR ALTO!! (Tem resistência)
 Se for secretagogo:
- Aumenta secreção da insulina 
- UTILIZADO EM PACIENTES COM HOMA BETA BAIXO (tem dificuldade de secretar)
BIGUANIDAS
SENSIBILIZADOR 
MECANISMO DE AÇÃO
Ativam a AMPK, bloqueando a degradação de ácidos graxos e inibindo a gliconeogênese e glicogenólise hepáticas
Melhora a ação da insulina
SENSIBILIZA 
Aumento da utilização da glicose no músculo esquelético e fígado
NÃO CAUSA HIPOGLICEMIA
Tipos de biguanidas:
Fenformina
Parou-se de utilizá-la por causar muita acidose láctica 
Metformina 
NÃO CAUSA HIPOGLICEMIA 
Efeitos adversos: gosto metálico, hiporexia, náuseas, desconforto abdominal, diarreia 
REDUÇÃO DA CONCENTRAÇÃO DE VITAMINA B12
Pode se ter ainda acidose lática, ocorrendo em pacientes que já possuem fatores: insuficiência renal, hepatopatia, abuso de álcool, insuficiência cardíaca, acidose láctica prévia, redução da perfusão tecidual e instabilidade hemodinâmica, uso de contraste radiográficos, cirurgias 
Interação com a cimetidina(inibidor H2) – reduz depuração da metformina 
REDUZ/MANTEM PESO 
EVITAR EM PACIENTES COM DOENÇA RENAL CRÔNICA (sua depuração é renal) 
Extra: De acordo com o UKPDS (estudo britânico) tem benefícios cardiovasculares 
Excreção renal (tubular) !!
SULFONILURÉIAS E GLINIDAS
SECRETAGOGO
O efeito extrapancreático predominante parece ser a redução na produção de glicose hepática. A Glibenclamida diminui a glicose sangüínea inicialmente estimulando a liberação de Insulina pelo pâncreas, num efeito dependente do funcionamento das células beta. Entretanto, o mecanismo pelo qual as sulfoniluréias produzem efeitos benéficos prolongados na tolerância à glicose, não é explicado apenas pela ação pancreática, a sensibilidade aumentada à insulina sendo provável pela melhora a longo prazo
Exemplos: 1 geração – clorpropamida, acetohexamida, tolazanida e tolbutamida 
2 geração – Glibenclamida, glipizida, gliclazida, glimepirida, repaglinida, nateglinida 
Precisa-se de uma dose menor para desenvolver o mesmo efeito das de 1 geração
IMPORTANTE: 
CAUSA HIPOGLICEMIA 
Associada a condições com períodos após exercício, omissão de refeições, dose elevada de medicação, agentes de ação prolongada, desnutrição, alcoolismo, comprometimento da função renal e hepática, doenças gastrointestinais, náuseas, reações de fotossensibilidade, elevação das enzimas hepáticas
Excreção: renal e biliar 
Interações medicamentosas: salicilatos (analgesia e artrite reumatoide), sulfonamidas (antibióticos), fibratos (hipertrigliceridemia), warfarina (anticoagulante),
- Clorpropamida (1 geração) pode causar reação de rubor e calor após ingestão de álcool (pela inibição do metabolismo do acetaldeído) E hiponatremia (pela acentuação da ação do hormônio antidiurético)
ALTA MEIA VIDA (36H): HIPOGLICEMIA!!
EXCREÇÃO RENAL EXCLUSIVA – atenção para doença renal!
PODE SE TER GANHO DE PESO (paciente come mais para evitar a hipoglicemia) 
EVITAR A QUALQUER CUSTO DROGAS COM AÇÃO PROLONGADA EM IDOSOS -> perigo da hipoglicemia 
TIAZOLIDINEDIONAS OU GLITAZONAS
SENSIBILIZADOR
Protótipo: Pioglitazona 
Mecanismo de ação: ativar o receptor PPAR-λ, receptor nuclear que ao ser ativado vai aumentar a transcrição de genes que melhoram as ações da insulina
Diminui lipose
Aumenta captação celular de glicose
 Diminui gliconeogenese 
HOMA IR ALTO!!
Há melhora da secreção insulínica (melhora a função hepática, não se sabe como)
Outros fármacos:
Troglitazona – causa hepatoxicidade
Rosiglitazona – causa toxicidade cardiovascular 
Excreção: renal e fecal, com metabolização a nível hepático 
Interações medicamentosas: 
Indutores da CYP2C8
• Carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina
• Inibidores da CYP2C8
• Alazanavir, genfibrozila, ritonavir
• Substratos da CYP2C8
• Amiodarona, paclitaxel, repaglinida
• CYP3A4: indutores: carbamazepina, fenobarbital, rifampicina,
efavirenz
• inibidores: ritonavir, eritromicina, cetoconazol
Considerar que a pioglitazona é...
◦ Substrato da CYP2C8
◦ Inibidora da CYP2C8
◦ Indutora da CYP3A4
NÃO AUMENTA A RESISTÊNCIA A INSULINA
HÁ RETARDO NO PICO SE JUNTO COM ALIMENTO
Efeitos adversos: 
GANHO DE PESO!! – aumento do tecido adiposo subcutâneo 
Por retenção hídrica, proliferação de novos adipócitos (através do aumento da transcrição da proteína adiponectina) e aumento do apetite
Retenção hídrica levando a edema periférico, devido a reabsorção de sódio e água: TOMAR CUIDADO COM PACIENTE COM ICC!!!
Cardiovasculares: efeitos anti-inflamatórios, antitrombóticos (CUIDADO COM PACIENTE COM CHANCE DE SANGRAMENTO ALTO) e antiaterogenicos 
Esqueléticos
• Redução da densidade mineral óssea
• Aumento do risco de fraturas
• Mecanismo: redução da diferenciação de osteoblastos e da
formação óssea, além de ativar a formação de osteoclastros
• Câncer de bexiga e pioglitazona
• Hepatotoxicidade
• Troglitazona x rosiglitazona e pioglitazona
• Monitorar transaminases antes e após o tratamento
• Eczema e anemia
Contra-indicações
• Hipersensibilidade
• Insuficiência cardíaca
• Terapia concomitante com insulina
• Baixa densidade mineral óssea e risco de fraturas: deve-se preferir outros medicamentos
• Risco de câncer de bexiga
INIBIDORES DAS α-GLICOSIDASES
Mecanismo de ação: a acarbose leva a menor absorção de carboidratos, bloqueando a absorção proximal
ATUA APENAS SOB A GLICEMIA PÓS PRANDIAL 
APENAS TERAPIA COMBINADA!
UTILIZAR UM SECRETAGOGO (HOMA BETA BAIXO) OU SENSIBILIZADOR 
Excreção: renal e fecal 
Efeitos adversos:
• Flatulência
• Dor abdominal
• Diarréia
• Elevação de transaminases
• Hipersensibilidade
Interações medicamentosas
• Redução da biodisponibilidade da digoxina (arritmia supraventricular e icc por fibrilação atrial – inotrópico +)
• Contra-indicações
• Hipersensibilidade
• Doença inflamatória intestinal
• Condições que predisponham a obstrução intestinal
• Doenças que comprometam a digestão ou absorção de nutrientes
Quem se beneficiaria da acarbose?
• Peso: AJUDA A MANTER O PESO
• Glicemia elevada: jejum x pós-prandial
Acarbose: tratamento de intolerância à glicose
AGENTES QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA INCRETÍNICO
As incretinas são hormônios derivados das células intestinais, membros da família do glucagon, secretados em resposta a nutrientes, principalmente glicose e gordura. Estimulam a secreção pancreática de insulina, de maneira dependente da alimentação. Essa resposta insulinotrópica, chamada de efeito incretínico, é responsável por cerca de 50% da secreção total de insulina liberada após ingestão de glicose.
ANÁLOGOS DO GLP-1
GLP-1: células L do intestino delgado - INCRETINA
Mecanismo de ação:
• Retardo do esvaziamento gástrico
• Redução da secreção de glucagon
• Redução da ingestão de alimentos
• Diferenciação e proliferação de células beta
Exenatida: resistência à degradação pela DPP-IV
q controle glicêmico e redução do peso
q efeitos adversos: náuseas
q dose: 5 a 10 mcg duas vezes ao dia
n Liraglutida
q ligação à albumina e aumento da meia-vida
q 0,6 mg/d (1 sem) - 1,2 mg/d (dose máxima de 1,8 mg/d)
n Agentes em investigação
q lixisenatida: liberação rápida e curta duração
q exenatide LAR: liberação prolongada (dose semanal)
q outros agentes de liberação prolongada: taspoglutida, albiglutida, CJC-1134-PC
ALTA PERDA DE PESO!!
Excreção: renal e fecal 
Efeitos adversos: 
• Náuseas
• Diarreia
• Vômitos
• Redução ponderal
• Raros (< 1%)
• Insuficiência renal
• Pancreatite aguda
• Carcinoma papilar de tireoide
• Hiperplasiade células C ou parafoliculares
* contra-indicados em pacientes com antecedentes de CA medular de
tireoide ou neoplasia endócrina múltipla do tipo 2
INIBIDORES DA DPP-IV
DPP-IV é uma enzima que degrada as incretinas (levando a meia vida baixa da GLP-1)
Farmacos:
Vildagliptina: 50 mg 2x/d
n Sitagliptina: 100 mg/d
n Saxagliptina
- insuficiência renal crônica
- utilização concomitante de inibidores da CYP3A4/5
n Linagliptina: 5 mg/d
- não há necessidade de ajuste de dose na insuficiência renal crônica
 Em investigação...
 	alogliptina, melogliptina, R1438
Excreção: praticamente renal, e fecal
Metabolismo: 
Vildagliptina – CYP3A4
Sitagliptina - CYP3A4 e CY2C8
Efeitos adversos: • Sintomas gastrointestinais
• Disfunção hepática (vildagliptina)
• Reações cutâneas (sitagliptina)
• Estudos pré-clínicos
• Estudos clínicos: anafilaxia, angioedema, exfoliação
• Função imune: inibição de outras DPP importantes para
a função imune
• Pancreatite aguda
Exenatida e liraglutida
• Retardo do esvaziamento gástrico: redução da absorção de
drogas administradas por VO
• Administração de medicamentos 1h antes da administração do análogo do GLP-1
• Sitagliptina: substrato da CYP2C8 e CYP3A4
• Mínimo
• Aumento da concentração circulante de digoxina (antiarrítmico) 
• Vildagliptina
• Saxagliptina: substrato da CYP3A4
• Linagliptina: substrato da CYP3A4 e glicoproteína P
INIBIDORES DO COTRANSPORTE SÓDIO GLICOSE 2
PERDA DE PESO!!!	
INSULINOTERAPIA
Bovina e suína: efeitos imunogênicos
Insulinas de ação rápida e de ação curta:
Soluções transparentes em pH neutro
Insulinas de ação prolongada:
Suspensões turvas em pH neutro
com protamina em tampão de fosfato (NPH)
com concentrações variáveis de zinco em tampão de acetato (ultralentas e lentas) 
Esquemas de administração: olhar slide
DM1 – 0,5- 1,0 U/kg/dia
- 2 ou mais doses desde o diagnóstico
- doses - período de “lua de mel” (período de melhora inicial)
- doses – adolescência, período de estresse (infecções) e gestação
DM2 – doses inicial de 15-20 U/dia
- injeção única, manhã ou noite
- insulina de ação intermediária ou longa
- insulina de ação intermediária – 40U/dia em 2X
- dose diária entre 0,3 a 1,5 U/kg/dia
- evitar doses elevadas (> 1 U/kg/dia)
Perpetuam estado de obesidade e resistência insulínica:
Redução do peso e exercícios físicos
Associação com antidiabéticos orais
 Injeções 30 min antes das refeições
 Lispro e Aspart – imediatamente antes das refeições (maior
comodidade e menor risco de hipoglicemia)
 Glargina – insulinemia basal mais estável com uma única dose diária
 Ajuste de dose: padrão glicêmico observado em 2-3 dias
 Abdômen absorve mais rapidamente que as
coxas em repouso
 Alternar os locais de administração
- 1,5 cm de distância mínima
- evitar reaplicação no mesmo local em
menos de 15 a 20 dias
- abdômen pela manhã e coxas pela noite
Efeitos adversos:
- Hipoglicemia
- Lipodistrofia (hipertróficas e atróficas)
impureza da insulina - lipoatrofias
- Resistência a insulina
agravamento da obesidade
produção de anticorpos contra insulina - administrar insulina humana
- Obesidade
TRATAMENTO DA HIPOGLICEMIA
Soluções simples de 10-20 g de carboidrato de absorção rápida
- suco de frutas (1/2 a 1 copo)
- leite (1 a 2 copos)
 nível de consciência: açúcar ou mel na boca
glucagon (1mg – IM ou SC)
glicose hipertônica IV
PROVA 32
ANTIDIABÉTICOS
Fármaco hipoglicemiante oral que não estimula a secreção de insulina, aumenta a captação de glicose, reduz a gliconeogenese e a resistência insulínica, normalmente não causa hipoglicemia, mas pode provocar acidose lática
R: metformina 
De que maneira os mecanismos de ação das diferentes terapias farmacológicas para o diabetes influenciam a decisão sobre o tratamento a instituir? Alternativa CORRETA
R: As biguanidas ativam a proteína cinase dependente de AMP (AMPK) e inibem a gliconeogenese hepática, mas não contribuem para o ganho ponderal em pacientes obesos.
Qual dos seguintes agentes aumenta a secreção de insulina? 
R: Gliclazida 
- é um secretagogo 
Um homem de 42 anos de idade é diagnosticado com diabetes mellitus. Ele tentou dieta e exercício, e não obteve sucesso. Um agente de segunda geração sulfonilureia é prescrito. Qual dos seguintes efeitos colaterais tem mais probabilidade de ocorrer? 
R: Hipoglicemia
A insulina foi isolada pela primeira vez a partir de um extrato de pâncreas do cão no verão de 1921. Durante a maior parte do século 20, os pacientes diabéticos foram tratados com insulina de fonte bovina ou suína. Qual uma desvantagem potencial desse tratamento?
R: A insulina de origem não-humana pode causar reações imunológicas potencias.
Marque a alternativa falsa sobre a insulinoterapia:
R: As insulinas de ação prolongada são consideradas com desvio de qualidade quando apresentam-se turvas em pH neutro 
Qual das seguintes classes de fármacos antidiabéticos tem capacidade de diminuir a resistência à insulina?
R: Tiazolidinadionas 
ANTIHIPERTENSIVOS
 RBS, sexo masculino, 65 anos desde os 53 anos é hipertenso. Descobriu que era hipertenso por sempre ir ao posto de saúde perto de casa e pedir para verificarem sua pressão arterial já que tem histórico familiar da doença. No início no tratamento ele usou propranolol que apesar de manter sua pressão controlada sempre o fazia tossir muito. Retornou ao médico e esse prescreveu o captopril que também manteve a pressão arterial normal, mas ele persistiu com a tosse. Diante do caso descrito, julgue as assertativas abaixo, marcando V ou F
( F ) O captopril age como um beta bloqueador específico para receptores beta 1 adrenérgicos o que não justificaria o aparecimento de tosse no paciente.
( V ) Como alternativa terapêutica no caso acima pode-se utilizar um fármaco que atue como antagonista do receptor AT1 de angiotensina II
( V ) O bisprolol causaria menos tosse no paciente acima relatado por ser um beta bloqueador mais especifico para receptores beta 1 adrenérgicos
O efeito anti-hipertensivo proveniente do bloqueio do receptor AT1 da angiotensina II e da inibição da enzima conversora de angiotensina é devido à ação dos seguintes fármacos, respectivamente 
R: losartan e captopril
Homem branco de 55 anos, tabagista, apresentou nível de PA, sentado de 130/85 mmHg em consulta de rotina, confirmada após segunda consulta. Seu pai foi hipertenso até falecer aos 55 anos de infarto agudo do miocárdio. Apresenta IMC de 28kg/m2. O manejo clinico inicial do paciente do caso clinico deve incluir:
R: hidroclorotiazida
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
Uma mulher de 58 anos está sendo tratada para a supressão crônica de uma arritmia ventricular. Após dois meses de tratamento, ela se queixa de cansaço o tempo inteiro. O exame revela uma frequência cardíaca de repouso de 20(?) batimentos por minuto abaixo de sua frequência cardíaca prévia. Sua pele está fria e úmida. Os resultados dos testes laboratoriais indicam níveis de tiroxina baixo e de hormônio estimulante da tireoide elevado. Qual dos fármacos antiarrítmicos a seguir é a causa provável desses sinais e sintomas?
R: Amiodarona 
A digoxina apresenta um intenso efeito nas concentrações intracelulares de Na +, K+, Ca2+ no miócito. Esses efeitos são causados pela digoxina inibindo: 
R: a Na+/K+ ATPase da membrana do miócito
Um homem de 58 anos é admitido em um hospital com insuficiência cardíaca aguda e edema pulmonar. Qual dos seguintes fármacos seria mais útil no tratamento inicial do edema pulmonar?
R: Furosemida 
ANTIHIPERTENSIVOS
Qual dos seguintes fármacos anti-hipertensivos pode provocar uma crise hipertensiva após a retirada abrupta do tratamento?
R: Clonidina 
Qual das seguintes alternativas é um efeito adverso limitante de inibidores da ECA? 
R: Hiperpotassemia 
Qual dos seguintes fármacos podem ser utilizados para aumentar o débito cardíaco em um paciente com edema pulmonar secundárioa IAM? 
R: Dobutamina 
A paciente MJS, com 52 anos, 1,60 m e 82kg, foi atendida por um médico endocrinologista numa UBS do SUS. Durante a consulta médica, o profissional analisou e interpretou os exames laboratoriais, fornecendo o diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 ao paciente. Analisando-se seus exames, o médico percebeu que a paciente apresentava glicose de jejum alta sempre acima de 200 mg/dL, insulina basal baixa, HOMA-IR 2,0 (VR, normal < 3,4) e HOMA Beta = 100 (normal entre 167 e 175). Com base em tais parâmetros responda: 
Indique, dentre os medicamentos disponíveis no município (glibenclamida e metformina), aquele que constitui a escolha mais racional para esse usuário. Justifique a escolha baseando-se no mecanismo de ação do medicamento e nas características clinicas e laboratoriais do paciente.
R: Para essa paciente com HOMA-IR normal e HOMA- Beta baixo, eu escolheria a glibenclamida, pois seu mecanismo de ação baseia-se em estimular a produção de insulina, pois ela está secretando pouco, melhorando a sua hiperglicemia.
Lógica: Homa beta baixo logo o problema está na secreção, paciente novo, usa-se um secretagogo, 
glibenclamida é uma sulfonureia, logo secretagogo. 
Apresente os principais efeitos adversos a esse medicamento e mostre como evitar o surgimento de tais efeitos. 
R: Alguns dos efeitos adversos são: hipoglicemia, náuseas, vômitos, diarreia e problemas com o pâncreas. Para evitar é preciso estar sempre dosando a glicemia e começar com doses menores para ver os resultados.
Lógica: Aumento da produção de insulina pode levar a uma ação exacerbada da entrada da glicose para a célula levando a hipoglicemia, podendo ter citado também a questão do controle da dieta.