SÍNDROME DE Li-Fraumeni + TOMOXIFENO + SUS + câncer

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Giovanna de Freitas Ferreira – Medicina UFR – T5 
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SÍNDROME DE LI-FRAUMENI 
− É uma rara síndrome que se caracteriza por: 
− Aparecimento precoce de vários tipos tumores 
primários e em pessoas antes dos 45 e decorrente de 
mutação no gene P53 
• Até 2012 mais de 30 tumores diferentes foram 
encontrados em portadores da mutação, mas os 
principais são: 
✓ Câncer ósseo, sarcomas, tumores de SNC, 
leucemia, carcinoma de adrenocortical, 
câncer de mama antes dos 50, 
rabdomiossarcoma na infância, câncer de 
partes moles 
• Podem haver CA, ovário, endométrio, esofago, 
estomgo, colorretal e tireoide, plexo coroide e 
linfoma e tumores de Wilms 
− É autossômica dominante, associada ao gene p53 em 
80% dos casos → causada por mutações germinativas 
ou hereditárias 
• O gene TP53 está no cromossomo 17 e tem 11 
exons 
• A proteina p53 tem 5 dominios e cada um é 
responsável por uma função 
• 90% das mutações ocorre nos exons 5 6 7 e 8 que 
são os que comandam a interação da proteína 
tp53 com o DNA 
• 75% das mutações são do tipo missense, que 
promovem a troca de aminoácidos 
• No caso do heredograma, ocorreu uma non-sense 
(que um código de parada é adicionado) e é mais 
raro 
• Uma alteração comum é no exon 10, causando 
oligomerização da sequencia, impedindo que a 
proteina tenha sua configuração espacial 
preservada. Essa forma espacial que a permite se 
arranjar em tetrâmeros e interagir com DNA-alvo 
 
• O sequenciamento do gene identifica 95% das 
mutações nele 
− AÇÃO DA P53 
• A P53, quando produzida em alta quantidade por 
estresse na celula (hipóxia, quebra de dna, danos 
ao fuso mitótico, ...), se acumula no núcleo e age 
controlando a transcrição de genes que param o 
ciclo celular 
• Assim ela para o ciclo celular para que a célula 
tenha tempo de se reparar na fase G1 antes de 
entrar na fase S ou M 
• Quando a reparação não é mais possível, a p53 
pode estimular apoptose da célula 
• Assim, o acúmulo de mutações é dificultado, 
impedindo um evento carcinogênico 
 
ÍNDICES 
− INCIDÊNCIA: Atinge cerca de 1 a cada 50.000 individuos 
− Pacientes afetados tem chance de 50% de desenvolver 
tumor antes dos 40 e de 90% antes dos 60 anos 
− Mulheres tem penetrância de 100% e homens de 73% 
− Também há uma variação da síndrome, chamada 
Síndrome de Li-Fraumeni-like 
− Pacientes com a síndrome são radiossensiveis, 
podendo manifestar tumores adicionais durante/após 
tratamento radioterápico de um tumor prévio 
SUSPEITA DIAGNÓSTICA 
− O diagnóstico é principalmente CLÍNICO, se 
observando os CA e as idades de diagnóstico, além da 
montagem de heredograma 
− Observa-se: 
• Presença de tumores associados a síndrome, 
principalmente em crianças/adolescentes com 
carcinoma adrenocortical, carcinoma do plexo 
coroide (sendo os 2 últimos independente do 
histórico) 
• Histórico familiar, tendo um parente de 1 ou 2 
grau com neoplasia típica de SLF antes dos 50 
anos ou com múltiplos tumores 
• Suspeitar de mulheres com diagnostico de CA 
mama em idade precoce, sendo negativa para 
BRCA1-2 
− O padrão ouro do diagnóstico é o sequenciamento 
direto do DNA em todo os exons da sequência do p53 
ACONSELHAMENTO GENÉTICO 
− Aconselhamento genético é o processo de 
aconselhamento do paciente sobre uma possível ou já 
confirmada doença genetica que ele possa ter 
• As informações detalhadas são as de origem da 
doença, tipo de herança e consequência da 
doença para a vida 
— A consulta ajuda a: 
• Compreender o diagnostico, evolução da 
síndrome, como o aparecimento de tumores e 
possíveis tratamentos 
• Compreender as condutas para se lidar com o 
risco de se ter a doença → tratamentos e efeitos 
adversos 
• Ajudar o paciente a tomar uma decisão sobre seu 
futuro reprodutivo → ter ou não filhos 
• Fazer o encaminhamento para especialistas ou 
grupos de apoio se necessário → apoio 
psicológico 
— Como faz: 
• Coleta informações sobre histórico familiar 
• Faz avaliação com exame físico e exames 
laboratoriais do paciente ou da família 
• Faz o cálculo do risco real de se ter a doença. Esse 
cálculo pode ser baseado no heredograma, caso a 
família não tenha como fazer o teste de 
sequenciamento do DNA 
— Pode ainda: 
• Informar sobre testes pré-natais ou exames que 
futuramente possam fazer 
• Faz encaminhamento para outros profissionais 
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• Faz avaliação continuada, mesmo com ou sem o 
diagnostico definido, mesmo após o paciente já 
ter decidido sobre as condutas a se tomar, 
continua com a avaliação do paciente 
• Oferece apoio psicossocial se necessário 
INFORMAÇÃO À FAMÍLIA 
− Assim, com as informações o paciente pode tomar 
decisões medicas e pessoais, como avisar outros 
familiares, ter ou não filhos, ... 
• É uma decisão do paciente contar ou não a 
família sobre a doença 
• O fato de mais pessoas poderem ser afetadas pela 
mutação oportuniza a chance de fazer 
diagnostico precoce 
— Deve ser informado ao paciente sobre a dificuldade de 
se fazer um rastreio e diagnostico precoce dos tumores, 
pois a variedade é muito grande e abrange vários tipos 
de exames para detectar o tumor 
• Dependendo do tipo mais incidente de CA d 
afamilia, deve-se oferecer o rastreio apropriado 
✓ Ex: mulheres com CA mama precoce, iniciar 
a mamografia anual. Pessoas com alto índice 
de CA colorretal, iniciar colonoscopia anual 
naqueles indivíduos de alto risco, etc 
− O SUS não cobre testes genéticos para essa síndrome 
− Deve ser oportunizado ao paciente a oportunidade de 
realizar o teste genético 
• Deve-se haver aconselhamento antes do teste, 
esclarecendo riscos e benefícios e informando 
que o resultado é totalmente sigiloso 
• Após o teste deve ser informado sobre os riscos 
de ter filhos, opções de tratamento e prevenção, 
além de acompanhamento psicológico e 
multidisciplinar 
− Dilema ético 
• Contar ou não aos familiares sobre a 
probabilidade deles terem o gene mutado 
• Fazer ou não o teste genético na família, pois pode 
desencadear sentimento de culpa nos pais que 
transmitiram aos filhos 
• A família deve ser informada de como será sua 
vida após um sequenciamento do gene ter 
resultado positivo 
✓ Exames periódicos a serem feitos 
✓ Possíveis erros no diagnostico, sendo tanto 
falso positivo quanto falso negativo 
PREVENÇÃO 
− Pode ocorrer de 3 formas 
− PREVENÇÃO PRIMARIA 
• Mudanças de hábitos de vida para prevenir 
tumores primários em adultos com alto risco 
• Ex: cessação do tabagismo 
− PREVENÇÃO SECUNDARIA 
• Tratamento ou reversão de uma lesão pré-
maligna com uso de fármacos 
− PREVENÇÃO TERCIARIA 
• Prevenção de um segundo câncer primário em 
individuo previamente curado de câncer 
• Como uso de tamoxifeno em mulheres com 
histórico de CA mama in situ 
− A cirurgia é indicada para redução do risco de CA, mas 
raramente reduz o risco a zero e pode haver tumores 
residuais 
 
 
HEREDITARIEDADE DO 
CÂNCER 
− Grande parte dos cânceres precisam de um fator 
ambiental para se desenvolver. Ou seja, apenas ter o 
fator genético hereditário pode não ser suficiente para 
induzir a manifestação de um câncer 
− A predisposição genética ao CA pode ser dividido em 3 
categorias (robins): 
SÍNDROMES NEOPLÁSICAS HEREDITÁRIAS COM PADRÃO 
AUTOSSÔMICO DOMINANTE 
− É uma síndrome que aumenta a susceptibilidade ao CA 
− Herdar um único gene autossômico dominante 
aumenta o risco de CA 
− Geralmente é uma mutação pontual em um único alelo 
de um gene supressor de tumor 
− O silenciamento do segundo gene ocorre por mutações 
aleatórias nas células somáticas 
− Ex: retinoblastoma infantil → os portadores de um 
gene supressor de tumor mutante RB aumentamem 
10.000 vezes o risco de desenvolver retinoblastoma nos 
2 olhos 
− Ex: síndrome de Li-fraumeni em que ocorre mutações 
na linhagem germinativa do gene p53 
− Nessa classificação: 
• Os tumores tendem a se localizar em um tipo 
tecidual especifico 
✓ Apenas a síndrome de Li-fraumeni não tem 
especificidade tecido-tumor 
• Não há aumento de predisposição para o CA em 
geral 
• Geralmente os tumores tem um fenótipo 
especifico. Eles são sempre “iguais” em 
morfologia e características 
• Há tanto penetrância incompleta quanto 
expressividade variável 
 
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SÍNDROMES DE DEFEITO NO REPARO DO DNA 
− Quando o DNA não é reparado adequadamente, a 
celula se torna geneticamente instável e isso aumenta 
a susceptibilidade ao CA 
− Essas condições geralmente são autossômicas 
recessiva 
 CÂNCERES FAMILIARES 
− O CA pode ocorrer em famílias sem um padrão claro de 
hereditariedade 
− Ex: CA, mama, ovário, cérebro, linfomas,... 
− Geralmente há: 
− Idade precoce de manifestação dos tumores 
• Tumores surgem em 2 ou mais parentes próximos 
• Podem ser tumores múltiplos ou bilaterais 
• Os canceres familiares não estão associados a 
fenótipos específicos 
• É provável que a suceptibildiade ao CA dependa 
de uma mutação de muitos alelos de diferentes 
genes, cada um contribuindo um pouco para o CA 
INTERAÇÃO ENTRE FATO RES GENÉTICOS E NÃO-
GENÉTICOS 
− É difícil distinguir a influência que foi apenas 
AMBIENTAL da que foi apenas GENÉTICA, pois esses 2 
fatores atuam juntos 
− Mesmo que o CA seja definido por um fator genético 
especifico (ex: mutação especifica do gene X), ainda sim 
a expressão desse gene pode sofrer alterações 
ambientais, dificultando a associação 
TAMOXIFENO 
RECEPTORES DE ESTROGÊNIO 
− Estão no citoplasma e associados a proteínas de choque 
térmico, em que permanecem inativados quando não 
estão ligados aos hormônios 
− Quando o homônimo se liga a eles, ocorre sua 
ativação e o complexo hormônio-receptor migra para 
o núcleo celular 
− Existem 2 subtipos de receptores: 
• Alfa → expresso no aparelho reprodutivo (ovário, 
mamas e útero) 
• Beta → expresso nos ossos, endotélio, pulmões, 
SNC, próstata, ovário, tecido urogenital 
− Os receptores têm 2 domínios, um se ligando ao 
hormônio e o outro se ligando ao DNA-alvo 
− Há receptores não nucleares presentes na membrana 
plasmática e citoplasma que interagem com moléculas 
sinalizadoras que levam a ativação de fatores de 
crescimento 
MECANISMO DE AÇÃO DO ESTROGÊNIO 
− Pode interagir com os 2 receptores 
− Nos receptores nucleares, ativa o processo de 
transcrição genica 
• Na VIA CLÁSSICA: há o elemento de resposta ao 
estrogênio (ERE) 
✓ A ligação do hormônio no receptor altera 
sua conformação e há dissociação das 
proteínas de choque térmico, resultando na 
ativação do receptor 
✓ O complexo H-R segue para o núcleo em 
regiões promotoras de genes alvo e os 
transcreve 
✓ Os genes transcritos pelo estrógeno ajudam 
na proliferação e diferenciação celular 
✓ Ex: TGFalfa, VEGF, PDGF, ... que são fatores 
mitogênicos 
✓ Há proteínas reguladoras que impedem a 
transcrição dos genes 
• Na VIA NÃO CLÁSSICA, há fatores de transcrição 
✓ O complexo H-R se liga a fatores de 
transcrição que se ligam à molécula de DNA 
e a proteínas co-ativadoras 
✓ Esse mecanismo de transcrição pode ativar 
vários genes relacionados a neoplasias 
mamarias, como IGF-1 e ciclina D1 e 
catepsina D 
− As células de neoplasias mamarias expressam uma 
quantidade alta de receptores de estrogênio, mas o 
mecanismo certo ainda não é claro 
MODULADORES SELETIVOS DO RECEPTOR DE 
ESTROGÊNICO (SERM) 
− Estes são compostos não hormonais que competem 
com o estrogênio pelo receptor de estrogênio, 
ligando-se a estes com alta afinidade, 
− O fármaco pode ter um efeito agonista, agonista parcial 
ou antagonista, de acordo com a localização do RE no 
tecido 
• Eles são agonistas de estrogênio nos ossos 
• São antagonistas de estrogênio no tecido 
mamário 
• São agonistas parciais no útero 
− Os diferentes efeitos estão ligados aos diferentes 
receptores (alfa e beta) e sua localização 
TAMOXIFENO 
− Este composto pode comportar-se como um agonista, 
agonista parcial ou, ainda, como um antagonista, 
dependendo da finalidade de seu uso 
• ANTAGONISTA DE ESTROGÊNIO: inibe a 
proliferação das células de câncer de mama 
humano 
• AGONISTA PARCIAL: estimulando a 
proliferação das células endometriais 
aumentando as chances do desenvolvimento de 
uma neoplasia endometrial 
• AGONISTA: atua nos ossos para intensificar a 
densidade óssea 
− Seu maior uso é no tratamento de CA mama 
MECANISMO DE AÇÃO 
− Causa inibição da síntese de DNA 
− Indução de apoptose pelas células mamarias 
− Leva a um bloqueio das células na fase G1/G0 do ciclo 
desencadeando um efeito citostático na célula → não 
é citocida 
• Por isso os tumores tendem a reaparecer após a 
suspensão do uso do tamoxifeno 
− Com interação do complexo F-R, há interação com 
fatores de ativação de transcrição 
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− O tamoxifeno também se liga a outros receptores não-
nucleares na MP e citoplasma, assim como regula genes 
da transcrição através de sítios alternativos de ativação 
presente na molécula de DNA 
USOS 
− Usado em mulheres pré e pós menopausa que 
apresentem tumor responsivo ao estrógeno 
− Em mulheres que nunca ovularam, ele aumenta a 
concentração de LH e FSH, promovendo a ovulação e a 
função do corpo lúteo → usado no tratamento de 
infertilidade 
OUTRAS INFORMAÇÕES 
− Rapidamente absorvido por via oral 
− Para o CA mama → 10mg 2x/dia 
EFEITOS ADVERSOS 
− Mais comuns: náuseas, vômitos, ondas de calor 
− CA endometrial: no útero o tamoxifeno tem ação de 
agonista parcial, podendo auxiliar na proliferação de 
células previamente mutadas 
− Há aumento do risco de tromboembolismo venoso 
− Como o fármaco causa muitos efeitos colaterais, seu 
uso tem diminuído e substituído por compostos que 
agem de forma indireta nos RE, como 
− Inibidores da aromatase (inibição da aromatase 
há a inibição da síntese de estrogênios a partir de 
andrógeno, levando a uma redução dos níveis 
séricos de estrogênio em mulheres pós-
menopáusicas sendo então efetivo no tratamento 
de neoplasias mamárias) e moduladores seletivos 
de estrogênio, como raloxifeno (apresenta 
menores taxas de tromboembolismo e CA de 
endométrio) 
− Por outros fármacos serem mais seletivos, são mais 
caros e por isso não são oferecidos no SUS, mas o 
tamoxifeno é, sendo ainda muito usado por causa disso 
− Além disso, como seus efeitos adversos são bem 
conhecidos, podem ser prevenidos e controlados 
TRATAMENTO DE CA NO SUS 
− Política Nacional de Prevenção e Controle do Câncer 
(Portaria 874/2013) determina o cuidado integral ao 
usuário de forma regionalizada e descentralizada e 
estabelece que o tratamento do câncer será feito em 
estabelecimentos de saúde habilitados como Unidade 
de Assistência de Alta Complexidade em Oncologia 
(Unacon) ou Centro de Assistência de Alta 
Complexidade em Oncologia (Cacon) 
− Primeiro, o paciente com CA ou suspeita de CA deve 
procurar a unidade básica de saúde para realizar uma 
consulta 
− Se o paciente já tiver exames prontos ou o diagnostico 
concreto de outro profissional feito em unidade 
privada de saúde, deve levar esses exames 
− Caso contrario o medico da UBS vai solicitar exames 
complementares ou pode encaminhar o paciente para 
centros de especialidades medicas – como o CEADAS 
– para então o especialista fazer uma avaliação 
− Depois dos exames prontos, o diagnostico é feito e a 
partir dai, o paciente tem 60 dias parainiciar seu 
tratamento 
− A filha que ele percorre nos centros de atendimento 
são prioritárias para pessoas com CA 
− Todo o tratamento é gratuito 
− Existe 317 unidades e centros de assistência habilitados 
no BR 
− Todo estado tem pelo menos 1 hospital habilitado em 
oncologia 
− Cabe às secretarias estaduais e municipais de Saúde 
organizar o atendimento dos pacientes 
− O SUS financia o tratamento especializado do câncer 
como um todo, ou seja, tratamento cirúrgico, 
radioterapia, quimioterapia, iodoterapia (indicada para 
caso de carcinoma diferenciado da tireóide) e 
transplantes 
− RECONSTRUÇÃO MAMÁRIA: 
• Mulheres com mamas amputadas devido ao 
tratamento contra o câncer tem o direito da 
cirurgia plástica de reconstrução mamária, caso o 
médico recomende. 
PROBLEMAS 
− Muita demanda 
− Falta de materiais 
− Consultas na base do encaixe 
− Dificuldade de diagnóstico correto 
 
EFEITOS ADVERSOS DA 
QUIMIOTERAPIA 
− Os efeitos adversos vao depender do tipo de 
medicação, da posologia e do próprio organismo do 
paciente 
− Podem desaparecer após o encerramento dos ciclos de 
medicação, ou podem durar dias, meses ou anos 
− A quimioterapia tem ação difusa, sobre todo o corpo, 
afetando assim células sadias com alta taxa mitótica 
como: 
• Medula óssea: os neutrófilos, que são as 
primeiras células a chegar no local de inflamação, 
são uns dos primeiros a morrer, pois sua meia vida 
é pequena, cerca de 1-2 dias e como tem alta taxa 
de replicação, são afetados na quimio. Por isso, a 
imunidade de pacientes decai muito, sendo 
necessário uso de antibióticos diversas vezes, 
devido a infecções frequentes 
• Folículos capilares: queda capilar de 14-21 dias do 
inicio do tratamento. Ele volta a crescer após 
termino da terapia 
• Mucosas: causando feridas na boca, estomago e 
intestino principalmente, causando problemas 
para deglutição 
− Fadiga: a quantidade de hemaceas diminui, causando 
deficiência no transporte de O2 para o corpo, podendo 
causar fadiga a pequenos e grandes esforços, palidez, 
febre, ... 
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− Hematomas e hemorragia: o número de plaquetas 
também diminui, podendo ocasionar hemorragias 
devido ao déficit na coagulação → Anemia 
− Náuseas e vômitos. 
− Perda de apetite. 
− Diarreia ou constipação. 
− Problemas neurológicos e musculares, como 
dormência, formigamento e dor. 
− Alterações da pele e unhas, como pele seca e alteração 
na cor. 
− Problemas renais, cadiacos e pulmonares dependendo 
do tipo de remédio 
− Perda de peso. 
− Problemas de concentração. 
− Alterações no humor. 
− Alterações na libido. 
− Infertilidade. 
− Hiperpigmentação: alguns fármacos podem causar 
manchas na pele, nos locais da articulação e no 
caminho das veias, por isso usa-se protetor solar e evita 
exposição ao sol 
− Aos efeitos tardios, pode haver interfilidade, 
aparecimento de um tumor secundário, leucemia 
devido a morte das células da medula óssea, alterações 
pulmonares, cardíacas e renais 
EFEITOS ADVERSOS DA RADIOTERAPIA 
− As ondas de raio X podem atingir tecidos próximos ao 
local da radio, podendo facilitar o aparecimento de 
uma mutação, induzindo um processo carcinogênico 
− Radiação em locais próximos do ovário e nele, podem 
causar mortes dos folículos, causando infertilidade 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
BIBLIOGRAFIA 
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like syndromes - Cristina rossi giaCoMazzi1 – revista 
associação medica brasileira – 2015 
2. Tese: prevalência da mutação germinativa tp53 
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síndrome de li-fraumeni – juliana giacomazzi – 2012 – 
UFRS 
3. Tese: estresse oxidativo em indivíduos com síndrome 
de li-fraume-like – Gabriel Macedo – UFRS – 2012 
4. Dissertação: diagnostico molecular da síndrome de li-
fraumeni em famílias brasileiras – maria isabem 
Waddington achatz – 2006 
5. Mutação do gene p53 induzindo predisposição 
hereditária ao câncer: relato de um caso da síndrome 
de Li-Fraumeni – Fernanda Nunes – 2002 – revista 
medica de são paulo 
6. USO DO TAMOXIFENO NO TRATAMENTO DE CÂNCER 
DE MAMA - Olga Viviane Viana – 2007 
7. O tratamento do câncer no SUS – revista da associação 
brasileira de linfoma e leucemia 
8. Quimioterapia: orientações aos pacientes – INCA – 
2010 
9. Efeitos colaterais tardios: o pós-cancer – revista da 
associação brasileira de linfoma e leucemia – 2019 
10. Livro bases patológica das doenças – robins e contran 
– 8ºed cap 7