Antibióticos: Conceitos Básicos e Classes

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O primeiro é a Concentração Inibitória Mínima (CIM), que é a quantidade mínima de antibiótico necessária para inibir o crescimento bacteriano. Outro ponto importante é qual a concentração mínima necessária para matar 99,9% das bactérias, que é o que chamamos de Concentração Bactericida Mínima (CBM).
Naturalmente, a CIM será sempre menor que a CBM, concordam? Já que pela lógica precisaríamos sempre de uma concentração maior para eliminar 99,9% do patógeno do que para apenas inibir o seu crescimento.
Entendendo isso, iremos relacionar esses dois valores. Se a relação CBM/CIM foi igual a 1, significa que a droga atinge o potencial de parar o crescimento na mesma concentração que elimina o patógeno, sendo uma droga essencialmente BACTERICIDA.
Agora, se a relação CBM/CIM foi maior do que 1, significa que é necessária uma concentração muito menor para inibir o crescimento do patógeno do que para matá-lo sendo, portanto, uma droga essencialmente BACTERIOSTÁTICA.
Portanto, as drogas BACTERICIDAS são aquelas cujo mecanismo de ação consiste em basicamente eliminar o patógeno. Enquanto que as drogas BACTERIOSTÁTICAS são aquelas cuja ação consiste na inibição do seu crescimento. Porém, drogas bactericidas quando administradas em altas concentrações acabam por adquirir, também, potencial bactericida. Estamos entendidos quanto a esses conceitos?
Como qualquer outra droga, cada antibiótico possui suas vias de administração, mais frequentemente a via oral (VO), via intramuscular (IM), e a via intravenosa/parenteral (IV).
Possuem também efeitos adversos e reações medicamentosas. Esses dois itens são de extrema importância SEMPRE que você for administrar uma medicação para qualquer paciente! Sempre tenha conhecimento dos principais efeitos e analise possíveis interações com a droga que o paciente esteja recebendo.
Nesses dois aspectos, cada medicamento possui suas próprias (e diversas!) características, portanto nós não entraremos a fundo nesse assunto aqui no post! Mas fique calmo! As reações/interações mais comuns você vai acabar pegando com a prática, e no mais, é na sua rotina você sempre pensar que essa é uma possiblidade e estar alerta!
Estamos conversados sobre aspectos básicos dos antibióticos?
FALEMOS ENTÃO SOBRE AS BACTÉRIAS!
Como dissemos, o foco de ação dos antibióticos são as bactérias! Então temos que conhecer um pouco delas para entendermos os antibióticos, não é mesmo?
Uma das coisas que precisamos entender é que as bactérias possuem características em comum, e isso permitiu com que elas fossem agrupadas. Baseada nessa característica em comum, foi criada a coloração de GRAM, uma técnica que, através da observação na microscopia, permite identificar os dois principais grupos de bactérias: as GRAM positivas e GRAM negativas.
As bactérias GRAM positivas são aquelas que apresentam uma parede espessa, homogênea, formada por peptideoglicano. Seus principais representantes incluem bactérias como Staphylococccus aureus, Spretococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Mycobacterium tuberculosis.e etc.
Já as bactérias GRAM negativas possuem uma parede menos espessa, mas mais complexa. De dentro para fora, é formada por uma camada de peptideoglicano, uma de lipoproteínas seguida de uma membrana externa e, por fim, de lipossacarídeos que participam dos mecanismos de patogenicidade da célula bacteriana. Seus principais representantes incluem a Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Pseudomonas aeruginosa. e etc.
Sobre essa última, é importante falarmos um pouco dela com mais cuidado! Vocês verão, ao longo do post que muitas vezes a cobertura para Pseudomonas será um destaque, uma vez que cobrir GRAM negativos não significa que o antibiótico cobre Pseudomonas. É uma bactéria que provoca infecções em pacientes com o sistema imunológico debilitado, além de ser uma frequente colonizadora de equipamentos médicos! Portanto, em pacientes imunossupresos, como pacientes com AIDS, e em infecções nosocomiais (em ambiente hospitalar!) não esqueça da possibilidade de Psuedomonas!
As bactérias podem ainda ser classificadas de diversas outras formas, como quanto a sua forma (cocos/bacilos/ vibrião/espirilo/espiroqueta) e quanto a utilização ou não de oxigênioem aérobios e anaeróbios. Essa cladssificação é importante porque nem todos os antibióticos cobrem anaeróbios! Fique atento ao longo do post para quando isso ocorrer!
VAMOS ÀS CLASSES?
Os antibióticos são divididos em classes, que possuem características em comum e nos ajudam a reunir informações sobre eles.
BETA-LACTÂMICOS
Vamos começar falando de um grupo grande e muito utilizado na prática clínica (e bote muito nisso!). Todos os fármacos que estão contidos nesse grupo possuem um anel betalactâmico (que consiste num anel formado por três átomos de carbono e um de nitrogênio!) em sua composição.
Esse anel betalactâmico irá intermediar o mecanismo de ação de todos esses fármacos, que consiste em interferir na síntese da parede celular bacteriana. Prestaram atenção nessa frase? Ela é muito importante! Repetindo: OS BETALACTÂMICOS IMPEDEM A SÍNTESE DA PAREDE CELULAR BACTERIANA. 
Essa interferência se dá através da ligação do antibiótico a um grupo de proteínas na membrana plasmática, denominadas Proteínas Ligadoras de Penicilinas (PBP), que são enzimas essenciais para a síntese de peptideoglicanos para a parede bacteriana. Quando o antibiótico se liga à PBP, irá interromper essa atividade enzimática e bloquear, portanto, a síntese da sua parede, que acabará por culminar na morte da bactéria.
Como vimos, a parede celular das bactérias GRAM positivas e das GRAM negativas é diferente, e isso irá implicar numa atuação diferente dos beta-lactâmicos nos dois tipos de bactérias.
Como as GRAM positivas possuem sua parede formada apenas por uma camada de peptideoglicanos, o antibiótico consegue alcançar facilmente a PBP. Porém, nos GRAM negativos, que temos uma camada de lipossacarídeos sobrepondo a camada de peptídeoglicanos, os antibióticos precisam atravessar canais proteicos – as porinas -, para ultrapassar a camada lipossacarídea e alcançar as PBPs, tornando o processo um pouco mais complexo.
Entendendo esse processo de ação, fica mais fácil entendermos os pontos de possível resistência das bactérias a esses fármacos.
Essa resistência pode acontecer se, de cara, a bactéria já tiver algo para impedir que o anel betalactâmico aja. Isso é possível através da enzima betalactamase, uma enzima responsável por clivar o anel betalactâmico e impedir, assim, toda a ação do fármaco.
Uma outra possibilidade é se as PBPs possuírem uma baixa afinidade pelo antibiótico. E nos gram-negativos, pode acontecer, ainda, das porinas dificultarem ou impedirem a passagem dos betalactâmicos. Faz sentido?
Ótimo! Agora vamos partir para os grupos contidos nos betalactâmicos. Temos cinco deles:
1. Penicilinas;
2. Inibidores da Beta-Lactamase;
3. Cefalosporinas;
4. Carbapenêmicos;
5. Monobactâmicos;
Se você curtir a associação com mnemônicos para lembrar das coisas, aqui vai um deles!
Sempre que quiser lembrar quais são os Beta-Lactâmicos…
Vamos falar de cada um deles em separado!
Penicilinas
As Penicilinas, de maneira geral, são úteis para uma série de infecções. Seu uso é rotineiro em infecções estreptocócicas, como faringites, amigdalites, otites, sinusites, impetigo, erisipela e até mesmo na pneumonia; nas estafilocóccicas, como abscessos, furúnculos, meningoencefalites; bem como em infecções por GRAM negativos, como infecções gonocócicas, sífilis e pseudomonas.
Podem ser divididas em quatro outros subgrupos: As Benzilpenicilinas, as Penicilase Resistentes, as Penicilinas de Amplo Espectro, e as de Espectro Ampliado. As informações mais pertinentes de cada um dos subgrupos podem ser encontradas na tabela abaixo.
Percebemos, então, que de cima para baixo, os subgrupos vão ampliando seu espectro. Começamos com penicilinas que não são capazes de atravessar a membrana lipossacarídea dos GRAM negativos, até que, a partir das Penicilinas de Amplo Espectro, isso passa a ser possível.
Porém, é importantenotarmos uma exceção! A Penicilina Benzatina é a droga de escolha para o tratamento de sífilis, mesmo que a doença seja causada pelo Treponema pallidum, uma espiroqueta gram negativa.
Vamos a alguns destaques importantes! O Staphylococcus aureus é GRAM positivo, porém, ele produz a penicilase, fazendo com que os efeitos das benzilpenicilinas sobre ele não sejam eficazes. Com isso, a Oxacilina se coloca como uma opção interessante para o patógeno, já que é Penicilase Resistente.
Para fechar essa seção sobre Penicilinas, vamos a um quadro com as informações que você não pode sair sem saber!
Inibidores da Beta-Lactamase
Vimos anteriormente que um dos mecanismos de resistência das bactérias aos betalactâmicos seria destruir o anel betalactâmico através da betalactamase. Porque não produzir, então, medicamentos que inibissem a betalactamase?  
Pois essa ideia brilhante os cientistas também tiveram! Daí, surgiram os Inibidores da Beta-Lactamase, fármacos que são utilizados APENAS em associação com outros fármacos (mais precisamente com as Penicilinas!) com o objetivo de ampliar o seu espectro de ação, tornando-os mais eficazes no combate de certos patógenos.     
Como representantes da classe, temos o Clavulanato, que se associa com a Amoxicilina e com a Ticarcilina, o Sulbactam, que se associa a Ampicilina, e o Tazobactam, que se associa com a Piperacilina.
Tendo a tabela em mente, vamos ao quadro resumitivo da seção?
Cefalosporinas
As Cefalosporinas são outro grupo de beta-lactâmicos muitíssimo utilizados. Possuem cinco gerações, isto é, cinco grupos de fármacos que possuem espectro de cobertura e indicações de utilização próximos.
A primeira geração cobre mais fortemente GRAM positivos do que GRAM negativos. A segunda, cobre um pouco dos dois. A terceira já cobre mais GRAM negativos do que GRAM positivos. A quarta já é mais ampla, e cobre GRAM positivos, negativos e Pseudomonas.
Na tabela abaixo, destacaremos os principais representantes de cada uma das quatro primeiras gerações, suas respectivas coberturas e principais utilizações!
Veremos muitas vezes a utilização do Ceftriaxone como droga de escolha no tratamento de diversas comorbidades na prática clínica.        
Essa utilização, muitas vezes indiscriminada, vem induzindo o aparecimento de enterobactérias com resistência a todos os betalactâmicos, a exceção dos carbapenêmicos (que veremos adiante!).
Temos, ainda, a 5ª geração de Cefalosporinas, desenvolvidas nos últimos anos que trazem um espectro de ação muito ampliado. Um aspecto muito interessante dessa classe de fármacos é que eles cobrem os S. aureus resistentes à meticilina, os chamados MRSA, que são os S. aureus que não respondem à Oxicilina, enterococos resistentes à vancomicina e a própria Pseudomonas. Contudo, como é recente e possui uma boa eficácia, ainda se encontra pouco disponível para utilização.
Carbapenêmicos
São fármacos que possuem um amplo espectro de cobertura, e são principalmente dois: o Meropenem e o Imipenem.
O comentário na tabela é bastante pertinente e importante! Não é porque um antibiótico possui um amplo espectro de utilização que seu uso será indiscriminado! Assim, você estará “atirando para todos os lados” e induzindo resistência bacteriana para fármacos que nem eram necessários de ser utilizados para aquela infecção. Por isso, sempre é mais interessante começar com fármacos com o espectro mais direcionado, específicos para aquele grupo de patógenos!
Um detalhe importante, também, é que caso eles sejam prescritos para tratar a P. aeruginosa, deve ser associado a outro antibiótico, como a amicacina, objetivando destruir todas as cepas da bactéria.
Monobactâmicos
Têm como representante o Aztreonam, e são pouco utilizados na prática, por só possuírem ação contra GRAM negativos aeróbios. Nas suas principais indicações, podem ser substituídos por Aminoglicosídeos (daqui a pouco falaremos deles!) e pelas Cefalosporinas de 3ª Geração.
MACROLÍDEOS
Falamos dos Beta-Lactâmicos, que têm diversas subdivisões e uma grande quantidade de fármacos, e vamos passar agora para os Macrolídeos! Mas fique tranquilo, a maior quantidade de informações já passou! E como você já está acostumado com o raciocínio, vai ser ainda mais fácil! Vamos lá?
Vimos que os Beta-Lactâmicos tinham ação na parede celular das bactérias. Os Macrolídeos, por sua vez, possuem ação citoplasmática, eles vão interromper a síntese de proteínas da bactéria, paralisando sua função. São drogas, portanto, bacteriostáticas, que não matam o patógeno propriamente, mas acabam por interromper sua ação.
Dentro do grupo dos Macrolídeos, temos três representantes principais: a Claritromicina, a Eritromicina e a Azitromicina. Na tabela abaixo, vemos as suas principais características.
Ver imagem dos macrolideos no site*
Vemos, então, que os macrolídeos, de maneira geral, cobrem essencialmente microrganismos GRAM positivos e agentes atípicos para Pneumonia, cobrindo então, os principais agentes dessa patologia! Lembre deles quando formos abordá-la!
A Eritromicina então, cobre essencialmente GRAM positivos. Esse espectro de ação lembra que outro medicamento que já falamos mais cedo? As Benzilpenicilinas, exato! Então quando o paciente for alérgico às penicilinas, lembrem desse medicamento.
QUINOLONAS
Assim como os Macrolídeos, as Quinolonas também atuam no citoplasma das bactérias. Porém, diferentemente deles (que atuam na síntese proteica), as quinolonas vão agir diretamente na replicação do DNA das bactérias, mais especificamente nas proteínas girase e topoisomerase-IV. Interrompendo essa replicação, o DNA bacteriano fica fragmentado, levando à morte das bactérias. As quionolonas, são, portanto, drogas essencialmente bactericidas.
As quinolonas são divididas em quatro gerações, que foram agrupadas de acordo com o espectro de cobertura. À medida que vão ampliando as gerações, as quinolonas vão ampliando seu espectro de ação, como vocês podem ver na tabela abaixo.
Por possuírem uma cobertura interessante contra a maioria dos patógenos que causam a pneumonia, as quinolonas mais recentes (especialmente as de 3ª geração), têm sido chamadas de quinolonas respiratórias. Tenham em mente essa lembrança quando falarmos de pneumonia mais a frente!
Falamos antes da tabela que a classe era dividida em quatro gerações, apesar de só temos apresentado três delas. A quarta geração é recente, e amplia a cobertura da terceira no que tange a cobertura de anaérobios, porém, ainda não estão amplamente disponíveis.
DEMAIS CLASSES          
Falamos até agora de três importantes classes de antimicrobianos, que contém diversos fármacos amplamente utilizados na prática clínica. Porém, temos outras classes que possuem ao menos um representante importante para a gente se situar, e é delas que falaremos agora!
O que acontece é que, como na grande maioria das vezes restringimos nossos estudos às três classes anteriormente descritas, quando vemos um antibiótico que foge desse escopo (o que é muito comum!)  ficamos com a sensação de que não temos segurança no assunto e que não sistematizamos direito o conhecimento.
Então agora fica ligado para a gente fechar essa parte do post e você sair com tudo isso sedimentado, beleza?
Agora falaremos de mais seis classes de antibióticos: os aminoglicosídeos, as sulfonamidas, as tetraciclinas, o metronidazol (que não constitui uma classe!), as lincoasamidas e os glicopeptídeos. O nome dos seus principais representantes, o resumo do seu mecanismo de ação e suas principais indicações se encontram sumarizados na tabela abaixo.
Os Aminoglicosídeos estão entre as drogas com o maior potencial tóxico, atingindo principalmente os rins e o sistema auditivo, sendo esse efeito tóxico dose e tempo/dependente. Então fique ligado e monitorizando essas funções quando prescrever a medicação!
O Metronidazol só é eficaz contra mecanismos anaeróbios, uma vez que ele atua em um sistema enzimático presente apenas nas mitocôndrias dessas bactérias, sendo importantíssimo na Colite Pseudomembranosa, por exemplo. Infecções polimicrobianas,como abscessos, podem ser tratadas com Metronidazol se associadas a algum antibiótico que seja eficaz contra aeróbios, como os Beta-Lactâmicos.
A Clindamicina (uma Lincosamida) é um dos antibióticos mais associados com a ocorrência de diarreia, sendo o principal fármaco relacionado com a ocorrência de Colite Pseudomembranosa. Essa enfermidade acontece porque, com o uso do antibiótico, a microbiota natural do intestino se altera, fazendo com que as bactérias competitivas do intestino sejam destruídas, permitindo um maior crescimento de outras bactérias ali presentes. Uma dessas bactérias é a Clostridium difficile, que se prolifera intensamente e libera uma toxina, levando ao quadro diarreico.
HORA DAS INDICAÇÕES PRÁTICAS!
 Chegamos à melhor parte do post! Agora que vimos todo esse embasamento teórico, chegou a hora de colocar ele em prática! Vocês viram que várias classes têm espectros em comum, então vai variar de condição para condição qual o antibiótico de escolha naquela situação.
Justamente por esse motivo que o post foi estruturado dessa maneira! Primeiro nos embasamos em todas as classes de antibióticos, para agora vermos as indicações práticas nas principais condições que o médico generalista precisará utilizá-los!
DIARREIA 
Começando essa seção por diarreia, está é uma condição em que o manejo inicial de todo paciente é a terapia de reidratação, recomendada para adultos e crianças, sendo o tratamento medicamentoso NÃO indicado na maior parte dos casos.
Teremos indicação do uso de antibioticoterapia apenas nos pacientes em que tivermos comprometimento do estado geral e pacientes com cólera e colite pseudomembranosa. Ou seja, pacientes mais graves!
Os pacientes que possuem comprometimento do estado geral, normalmente o tem por infecções de Salmonella e Shigella, e o antibiótico indicado é o Bactrim (lembra que vimos que ele era importante nas gastroenterites?). Nos pacientes com cólera, a droga de escolha será a Tetraciclina. Já nos com Colite Pseudomembranosa, temos o Metronidazol como primeira escolha.
FARINGOAMIGDALITES
O desafio nas faringoamigdalites é conseguir distinguir se estamos falando de uma faringoamigdalite viral ou bacteriana. Como a grande maioria é de etiologia viral, o tratamento inicial é de suporte, usando analgésicos, antiinflamatórios e medidas gerais como repouso e cuidado com a alimentação. Quando houver suspeita de etiologia estreptocócica, o tratamento com antibióticos está indicado.
Essa suspeita se dará pelo preenchimento dos chamados critérios de Centor, que compreendem: febre, exsudato tonsilar, ausência de tosse e adenopatia cervical dolorosa. Quando todos esses critérios estiverem presentes, indicando uma alta suspeição de etiologia estreptocócica, o tratamento com antibióticos está indicado.
O esquema a ser utilizado pode ser variável, podendo ser tratada com diversas classes de fármacos, como Benzipenicilinas, Penicilinas de Amplo Espectro associadas ou não com um Inibidor da Beta-Lactamase, Cefalosporinas e Macrolídeos.
Dos esquemas mais utilizados, temos a Penicilina Benzatina, administrada em dose única, por via intramuscular, e a associação de Amoxicilina com Clavulanato, por via oral. Essa última vem sendo mais utilizada pela facilidade do acesso em comparação com a Penicilina Benzatina.
MENINGITE BACTERIANA
O tratamento da meningite bacteriana dever ser iniciado assim que o diagnóstico seja dado e deve ser direcionado para o agente etiológico mais provável, que muda com a faixa etária.
Nos menores de um mês, o mais indicado é uma combinação da Ampicilina com um Aminoglicosídeo (mais frequentemente a Gentamicina). Nos maiores de 1 mês, até os 50 anos, uma Cefalosporina de 3ª Geração (habitualmente o Ceftriaxone) passa a ser o fármaco mais indicado. Nos maiores de 50 anos, associa-se Ampicilina com a própria Cefalosporina de 3ª Geração.
PNEUMONIA
O tratamento da Pneumonia Adquirida na Comunidade (PAC) deve ser feito tendo como base o ambiente onde o indivíduo vai ser tratado e na presença ou não de comorbidades para esse indivíduo.
Para definir onde o indivíduo será tratado, é utilizado o escore CURB65, baseado em critérios clínicos e laboratoriais – nível de consciência, ureia, frequência respiratória, pressão arterial e idade -, decidindo se o paciente poderá ser tratado ambulatoriamente ou a nível hospitalar. Uma vez dentro do hospital, outros critérios são utilizados para definir se há necessidade ou não de internação em UTI.          
Caso o indivíduo seja previamente hígido, o tratamento recomendado é com Macrolídeos, podendo se utilizar também Beta-Lactâmicos. Caso o indivíduo previamente hígido possua comorbidades, como hipertensão, o Macrolídeo deve ser associado com um Beta-Lactâmico ou uma Quinolona. O mesmo esquema vale para indivíduo hospitalizados, porém que não estão em UTI.
Caso ele esteja internado em uma UTI, o Beta-Lactâmico passa a ser o fármaco fixado e temos como opção associar uma Quinolona ou um Macrolídeo. Caso o indivíduo possua risco de infecção por Pseudomonas, o Macrolídeo não pode ser associado.
INFECÇÃO DO TRATO URINÁRIO
O manejo dos pacientes com infecção do trato urinário (ITU) é dividido de acordo com a localização da infecção, se alta (mais frequentemente uma cistite) ou baixa (mais frequentemente uma pielonefrite).
Uma vez definido, é importante analisar se trata-se de uma infecção complicada ou não complicada. As infecções complicadas são aquelas que ocorrem em indivíduos imunossupressos, com doença renal, com anatomia anormal, com diabetes mellitus descompensada, ou que a infecção foi adquirida no hospital.
Nas ITUs baixas não complicadas, o manejo é ambulatorial e difere para mulheres e homens. Como nas mulheres não grávidas as ITUs não complicadas são bem frequentes, não é necessário solicitar exames. Nas grávidas e nos homens, exames como Urocultura com antibiograma e Urina Tipo 1 são necessários! Nas ITUs baixas complicadas, exames também sempre devem ser solicitados. O manejo do paciente, se ambulatorial ou hospitalar,  dependerá do julgamento clínico, baseado no estado geral do paciente. Os fármacos utilizados na terapia de cada um dos grupos, bem como o tempo de tratamento pode ser conferido na figura abaixo.
Nas ITUs altas, devemos sempre pedir exames e o manejo será ambulatorial apenas nos casos de infecções não complicadas não graves, em que os antibióticos podem ser administrados via oral. Nos demais casos, em que o antibiótico é intravenoso, o manejo sempre deverá ser hospitalar. Os fármacos utilizados na terapia de cada um dos grupos, bem como o tempo de tratamento pode ser conferido na figura abaixo.