Cap63 Sepse Final pdf

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Sepse 
Décio	Diament	
Murillo	Santucci	Cesar	de	Assunção	
André	Villela	Lomar	(in	memoria)	
CONCEITO 
Do	 grego,	 sepsis	 (putrefação	 de	 matérias	 ou	 tecidos	 orgânicos).	 É	 a	 resposta	
inflamatória	 sistêmica	 exacerbada	 (desregulada)	 à	 infecção	 grave	 decorrente	 de	
qualquer	 tipo	 de	 microrganismo	 (bactérias,	 vírus	 ou	 fungos)	 levando	 a	 disfunção	
orgânica	 ameaçadora	 a	 vida.	 Não	 se	 deve	mais	 usar	 o	 termo	 septicemia,	 porque	 não	
descreve	adequadamente	a	gravidade	da	condição,	restringindo	o	processo	patológico	à	
circulação	sanguínea,	quando	na	realidade	os	tecidos	também	participam	ativamente	do	
processo.	 A	 comprovação	 da	 existência	 de	 um	 foco	 inicial	 ou	 da	 presença	 de	
microrganismos	também	não	é	condição	necessária	à	definição,	uma	vez	que	havendo	a	
presunção	 de	 um	 foco,	 que	 acarrete	 em	 resposta	 inflamatória	 sistêmica	 com	
desenvolvimento	de	disfunção	orgânica,	faz-se	o	diagnóstico	de	sepse.	
A	bacteremia,	que	se	define	como	a	presença	de	bactérias	viáveis	no	sangue,	constitui	
uma	condição	predisponente,	mas	nem	sempre	suficiente,	para	a	existência	de	sepse,	uma	
vez	 que	 os	 produtos	 tóxicos	 bacterianos	 podem	 levar	 a	 quadros	 semelhantes	 àqueles	
causados	pelas	bactérias	integras.	As	bacteremias,	às	vezes,	podem	ser	apenas	transitórias,	
tal	como	ocorre	em	seguida	a	procedimentos	invasivos	(dentários,	urinários,	entre	muitos	
outros),	 em	 que	 o	 número	 de	 bactérias	 recuperadas	 em	 hemoculturas	 é	 pequeno;	
ocasionalmente,	 também	 podem	 ocorrer	 bacteremias	 transitórias	 e	 recorrentes,	
provenientes	 de	 foco	 infeccioso	 localizado	 (pneumonias	 pneumocócicas,	 endocardite	
bacteriana,	pielonefrite	aguda	etc.).	Em	outras	ocasiões,	as	bacteremias	são	prolongadas	e	
podem	 dar	 origem	 a	 “infecções	 generalizadas”,	 que	 evoluem	 para	 a	 sepse.	 “Infecções	
generalizadas”	é	a	linguagem	que	o	leigo	utiliza	para	referenciar	ao	quadro	grave	associado	
as	disfunções	orgânicas	com	risco	aumentado	de	morte,	definido	pela	sepse.	Outros	termos	
como	fungemia,	parasitemia	e	viremia	descrevem,	respectivamente,	a	presença	de	fungos,	
parasitas	e	vírus	no	sangue.	
Outras	 doenças	 graves,	 como	 traumatismos	 de	 grande	 porte,	 pancreatites	 e	
queimaduras	 extensas,	 podem	 desencadear-	 reações	 sistêmicas	 inflamatórias	
indistinguíveis,	daquela	decorrente	da	sepse	com	desenvolvimento	de	disfunções	orgânicas.	
Para	 evitar	 a	 confusão,	 essas	 condições	 são	 descritas	 como	 Síndrome	 da	 Resposta	
Inflamatória	Sistêmica	(Sistemic	Inflammatory	Response	Syndrome	–	SIRS)	exacerbada	não	
causada	por	micro-organismos.	Dentro	desse	 contexto	pode-se	 considerar	a	 sepse	 como	
uma	 SIRS	 decorrente	 de	 infecção	 acarretando	 disfunção	 orgânica	 ameaçadora	 a	 vida.	
Entretanto,	alguns	indivíduos	podem	apresentar	somente	disfunções	orgânicas	decorrentes	
de	infecção,	sem	SIRS,	e	também	terão	diagnóstico	de	sepse.	A	sepse	é	uma	condição	médica	
definida	pela	presença	de	foco	infeccioso	que	esteja	desenvolvendo	disfunção	orgânica,	a	
qual	 avaliada	 pelo	 Sequential	 Organ	 Failure	 Assessment	 (SOFA)	 (Tabela	 63.1)	 score	
apresenta	pontuação	maior	ou	igual	“2”.	A	situação	de	maior	gravidade	na	sepse	é	o	choque	
séptico,	o	qual	é	definido	por	como	um	quadro	de	sepse	que	apresenta	distúrbio	circulatório	
sobrejacente	a	alterações	celulares	e	metabólicas,	que	associadas	levam	a	um	risco	maior	
de	morte	do	que	somente	a	sepse	(Tabela	63.2).	
Tabela	63.1	–	Sequential	Organ	Failure	Assessment	(SOFA)	score	
Órgão/Sistema	 Variável	
Pontos	
0	 1	 2	 3	 4	
Respiratório	 PaO2/FiO2	 >400	 ≤400	 ≤300	 ≤200*	 ≤100*	
Renal	
Cr	(mg/dl)	ou	
Débito	urinário	
<1.2	
1.2-
1.9	
2.0-
3.4	
3.5-4.9	
ou	
<500	
ml/d	
≥5	ou	
<200	
ml/d	
Hepático	 BTF	(mg/dl)	 <1.2	
1.2-
1.9	
2.0-
5.9	
6.0-11.9	 ≥12	
Cardiovascular	
Hipotensão	
ou	uso	droga	
vasoativa	
Sem	
hipotensão	
PAM	
<70	mmHg	
Dopa	≤5	ou	
Dobuta	
(qq	dose)	#	
Dopa>5,	 ou	
Adrenalina	
≤0.1,	 ou	 Nora	
≤0.1#	
Dopa	 >15,	 ou	
Adrenalina	
>0.1,	 ou	 Nora	
>0.1#	
Hematológico	
Plaquetas	
(x103/mm3)	
>150	 ≤150	 ≤100	 ≤50	 ≤20	
Neurológico	 Glasgow§	 15	 13-14	 10-12	 6-9	 <6	
*Com	suporte	ventilatório	(invasivo	ou	não	invasivo);	#Drogas	adrenérgicas	administradas	por	pelo	menos	uma	hora	(dose	
em	µg/kg/min;	§Para	pacientes	sedados	considerar	o	valor	da	escala	de	coma	de	Glasgow	antes	da	sedação.	
	
TABELA 63.2 Critérios para o diagnóstico e definição de sepse e choque séptico.(1, 2) 
 Diagnóstico Definição 
Sepse Infecção desenvolvendo disfunção orgânica 
pontuda >2 pelo SOFA score 
É a resposta inflamatória sistêmica 
exacerbada (desregulada) à infecção grave 
decorrente de qualquer tipo de 
microrganismo (bactérias, vírus ou fungos) 
levando a disfunção orgânica ameaçadora a 
vida 
Choque séptico É definido como uma sepse que apresenta 
distúrbio circulatório sobrejacente alterações 
celulares e metabólicas, que associadas levam 
a um riso maior de morte do que somente a 
sepse 
SOFA score - Sequential Organ Failure Assessment 
	
EPIDEMIOLOGIA 
Pelo	 fato	 de	 não	 ser	 uma	 doença	 de	 notificação	 compulsória,	 existem	 poucas	
estimativas	confiáveis	que	possam	refletir	a	real	incidência	da	sepse	na	população	em	geral.	
Nos	Estados	Unidos,	algumas	estimativas	de	20	a	25	anos	atrás,	relatavam	a	ocorrência	de	
300	a	500	mil	casos	por	ano,	com	uma	letalidade	entre	30	e	50%.	A	tendência	tem	sido	de	
aumento	 da	 incidência	 com	 o	 tempo,	 passando	 de	 7,06	 episódios	 por	 1.000	 admissões	
hospitalares,	 em	 1965,	 para	 12,75	 episódios	 em	 1974,	 com	 um	 número	 de	 fatalidades	
também	crescente.	De	1979	a	1987	a	incidência	de	sepse	naquele	país	aumentou	em	139%,	
passando	de	73,6/100.000	pacientes	para	175,9/100.000,	sendo	que	o	maior	crescimento	
foi	na	faixa	etária	maior	que	65	anos.	A	tendência	de	crescimento	do	número	de	casos	no	
estudo	epidemiológico	de	Angus	et	al	(2001)	estimou	a	ocorrência	de	751	mil	casos	por	ano	
nos	EUA,	sendo	que	mais	da	metade	apresentavam	comorbidades	subjacentes,	e	21%	eram	
em	pacientes	cirúrgicos.	Este	estudo	utilizou	metodologia	de	buscar	o	diagnostico	de	sepse	
pelo	CID	9	no	banco	de	dados	do	Centers	for	Medicare	and	Medicaid	Services	(CMS).	Assim	
conseguiu	 avaliar	 cerca	 de	 1995	 prontuários	 do	 CMS	 de	 vários	 estados	 dos	 EUA.	 A	
estimativa	do	aumento	de	casos	por	ano	foi	de	1,5%.	Utilizando	de	técnica	semelhante	para	
buscar	o	diagnostico	de	sepse,	porém	com	critérios	de	infecção	mais	restritos,	Martin	et	al	
acessaram	o	National	Hospital	Discharge	Survey	(NHDS)	of	the	Centers	for	Disease	Control	
and	Prevention	(CDC)	e	encontraram	crescimento	em	média	de	8,7%	ao	ano	de	1979	a	2000.	
Dombrovskiy	et	al	avaliando	os	dados	do	National	Inpatient	Survey	(NIS)	of	the	Healthcare	
Cost	 and	 Utilization	 Project	 encontrou	 incremento	 semelhante	 de	 1993	 a	 2003,	 com	
aumento	na	incidência	de	sepse	de	8,4%	ao	ano	nos	EUA.	Importante	ressaltar	que	tanto	
NHDS	quanto	o	NIS	não	contemplam	todas	as	internações	nos	EUA.	
Com	várias	técnicas	de	busca	sobre	a	incidência	de	sepse,	Gaiesk	et	al	demonstraram	a	
variabilidade	que	se	encontra	de	acordo	com	a	técnica	utilizada	para	avaliar	os	bancos	de	
dados.	 Eles	 encontraram	 valores	 do	 crescimento	 da	 incidência	 igual	 ou	maior	 a	 13%,	 e	
mostrou	 o	 quanto	 é	 difícil	 ajustar	 os	 parâmetros	 de	 codificação	 para	 realizar	 a	 busca	
assertiva	do	diagnóstico	de	sepse.	Esta	variabilidade	dependente	da	técnica	que	se	utiliza	e	
do	banco	de	dados	adotados	para	avaliar	a	incidência,	faz	com	que	se	estime	entre	850.000	
e	3.000.000	casos	anualmente.		
Ao	inferir	a	incidência	mundial	de	sepse,	a	única	estimativa	global	disponível	resultou	
em	19.4	milhões	de	casos	sepse	ao	ano,	que	é	extrapolada	a	partir	da	estimativa	dos	casos	
tratados	em	países	desenvolvidos.	Este	valor	deve	ser	subestimado	devido	a	falta	de	dados	
provenientes	de	países	em	desenvolvimentoe	subdesenvolvidos,	nos	quais	o	impacto	das	
doenças	 infecciosas	 é	 maior.	 Rhee	 C	 et	 al	 demonstraram	 que	 o	 valor	 mais	 próximo	 da	
realidade	foi	encontrado	pela	análise	de	dados	de	prontuários	eletrônicos,	evidenciando	a	
sepse	como	um	problema	de	saúde	publica	nos	EUA,	mas	pode	se	dizer	que	o	problema	é	
mundial.	Os	dados	encontrados	sugerem	que	em	2014	houve	aproximadamente	1,7	milhões	
de	internações	hospitalares	devido	a	sepse	e	270.000	mortes	relacionadas	a	sepse	nos	EUA.	
Isto	representa	mais	se	10%	das	2,63	milhões	de	mortes	reportadas	aquele	ano	naquele	
país.	 Apesar	 destes	 números,	 a	 incidência	 de	 sepse	 entre	 2009	 e	 2014	 não	 apresentou	
aumento	 significativo.	Diferente	dos	dados	 relatados	no	 início	dos	 anos	2000,	 tanto	por	
Angus	et	al	quanto	por	Martin	et	al,	que	apontavam	um	aumento	em	torno	de	8,5%	ao	ano.	
Provavelmente,	a	maior	especificidade	da	definição	de	sepse,	tenha	contribuído	para	limitar	
o	aumento	da	incidência	anualmente	(Figura	63.1).	
As	 faixas	 etárias	 extremas	 continuam	 sendo	 as	mais	 suscetíveis,	 apesar	de	 todos	 os	
esforços	 para	 evitar	 o	 desenvolvimento	 da	 doença.	 Os	 recém-nascidos	 têm	 maior	
acometimento	 pela	 imaturidade	 do	 sistema	 imunológico	 e;	 os	 idosos,	 pela	 condição	 de	
senescência.	A	maior	proporção	de	casos	ocorre	após	a	sexta	década	de	vida,	e	a	incidência	
é	muito	 baixa	 em	 pacientes	 jovens,	 com	menos	 de	 40	 anos	 de	 idade.	 Assim,	 no	 estudo	
americano,	a	incidência	também	foi	maior	nos	extremos	de	idade,	variando	de	5,3/1.000	
habitantes	nos	menores	de	1	ano,	passando	por	 incidências	de	0,2/1.000,	na	 faixa	etária	
entre	5	 e	14	anos,	 e	 crescendo	novamente	até	5,3/1.000,	na	 faixa	 entre	60	e	64	anos,	 e	
aumentando	ainda	mais,	para	26,2/1.000	nos	maiores	de	85	anos.	A	incidência	média	é	de	
3/1.000	habitantes	ou	2,26/100	saídas	de	internações	hospitalares.	O	número	de	casos	é	
maior	nos	indivíduos	acima	de	65	anos	(58,3%).	A	idade	média	dos	atingidos	é	de	63,8	anos,	
e	49,6%	são	do	gênero	masculino.	Nas	mulheres	as	infecções	mais	frequentes	são	aquelas	
do	trato	geniturinário,	e	nos	homens	são	as	respiratórias.	
	
	
A 
B 
Figura	 63.1	 –	 A	 -	 Incidência	 ajustada	 de	 sepse	 de	 acordo	 com	 a	
codificação	para	a	busca	na	base	de	dados.	Explícitos	–	relacionados	ao	
CID	9	para	sepse	ou	choque	séptico.	 Implícito	–	quando	utilizado	um	
código	 de	 infecção	 e	 associado	 a	 um	 código	 referente	 a	 disfunção	
orgânica	aguda.	Critérios	 clínicos	 -	 considerados	 como	explícitos.	B	–	
Mortalidade	de	sepse	intrahospitalar	ajustada.		Modificado	de	Rhee	C	et	
al.	
	
A	mortalidade	geral	é	de	28,6%,	correspondendo	a	9,3%	de	todas	as	mortes	ocorridas	
naquele	país,	em	1995.	A	taxa	de	mortalidade	para	o	gênero	masculino	é	de	29,3%,	um	pouco	
mais	alta	que	a	do	gênero	feminino,	que	é	de	27,9%.	Nos	pacientes	portadores	de	doenças	
preexistentes	a	letalidade	é	maior,	assim	como	nos	pacientes	clínicos	e	naqueles	internados,	
em	centros	de	terapia	intensiva,	certamente	por	serem	de	maior	gravidade.	Os	extremos	de	
idade	têm	maiores	taxas	de	mortalidade,	sendo	que	nas	crianças	ela	é	de	10%,	enquanto	nos	
idosos	acima	de	85	anos,	a	taxa	sobe	para	38,4%.	A	letalidade	também	aumenta	nos	casos	com	
maior	número	de	disfunções	orgânicas.	O	tempo	de	permanência	médio	em	hospitais	é	de	19	
a	20	dias,	com	um	custo	médio	estimado	em	cerca	de	22	mil	dólares	americanos	por	paciente	
(US$	22.000,00),	resultando	em	uma	estimativa	de	gastos	anuais	de	mais	de	15	bilhões	de	
dólares	americanos,	nos	Estados	Unidos.	Pacientes	com	doenças	cirúrgicas	permanecem	mais	
tempo	 internados	 e	 o	 tratamento	 custa	 mais	 caro,	 assim	 como	 os	 mais	 idosos,	 os	 não	
sobreviventes	e	os	pacientes	portadores	de	comorbidades.	
Com	a	presença	de	disfunções	orgânicas	secundarias	a	infecção	a	mortalidade	aumenta	
significativamente.	Nas	 infecções	não	complicadas	a	mortalidade	se	encontra	entre	10%	e	
20%,	e	ao	desenvolver	sepse,	ou	seja,	associar	disfunção	orgânica,	a	letalidade	atinge	taxas	
entre	20%	a	40%,	sendo	que	na	sua	forma	mais	grave,	o	choque	séptico	pode	atingir	valores	
entre	40%	a	80%.	
Nos	EUA	a	sepse	aumenta	o	tempo	de	permanência	hospitalar	em	75%	a	mais	do	que	
outras	condições.	Nos	casos	mais	graves,	aqueles	com	choque	séptico,	podem	atingir	16.5	
dias	 em	média,	 enquanto	 os	 casos	 de	 sepse	 e	 infecção	 não	 complicada,	 apresentam	 em	
média	6,5	dias	e	4,5	dias,	respectivamente.	No	tocante	ao	custo,	é	intuitivo	pensar	que	de	
acordo	com	maior	tempo	de	permanência	seja	maior	o	valor	a	ser	pago,	assim	como	nos	
casos	que	apresentam	maior	gravidade.	Nos	EUA,	a	sepse	é	a	condição	com	maior	custo,	e	
atinge	US$24	bilhões,	com	média	de	US$18.244.	
No	 Brasil,	 o	 estudo	 BASES	 (Brazilian	 Sepsis	 Epidemiological	 Study)	 mostrou	 pela	
primeira	 vez,	 dados	 epidemiológicos	 mais	 consistentes,	 porém	 a	 população	 estudada	 foi	
restrita	 a	 hospitais	 de	 dois	 estados	 brasileiros.	 Apesar	 deste	 estudo	 ter	 estas	 limitações	
importantes	e	não	 representar	o	 real	 cenário	da	 sepse	no	país,	 foi	o	primeiro	a	 chamar	a	
atenção	para	o	problema	de	saúde	publica	que	acomete	o	estado	brasileiro.	Ao	considerar	
sepse	como	infecção	cursando	com	disfunção	orgânica,	que	seria	próximo	a	definição	pelos	
critérios	do	Sepse	3.0,	a	incidência	de	sepse	entre	os	pacientes	que	permaneceram	mais	de	
24	 horas	 internados	 foi	 de	 27,3%,	 sendo	 que	 23%	 deles	 apresentavam	 choque	 séptico.	
Nesta	de	população	de	pacientes	a	letalidade	de	sepse	e	choque	séptico	foi	46,9	e	52,2%,	
respectivamente.	A	mortalidade	era	maior	conforme	aumentava	o	número	de	disfunções	
orgânicas,	 conforme	apurado	pelo	 escore	de	morbidade	SOFA.	Os	pacientes	 sépticos,	 no	
primeiro	dia	de	internação,	apresentavam	pontuações	em	mediana	de	SOFA	8	para	sepse	e	
11	para	choque	séptico	(pontuação	máxima	=	24).	
Após	13	anos,	foi	realizado	novo	estudo	epidemiológico	no	Brasil,	este	mais	robusto,	
com	as	diversas	regiões	brasileiras	representadas	em	número	de	pacientes,	além	de	ter	uma	
distribuição	 entre	 instituições	 publicas	 e	 privadas	 distribuídas	 por	 todo	 o	 país	 e	 não	
concentrada	em	apenas	dois	estados.	
A	 distribuição	 da	 prevalência	 por	 raça	 varia	 entre	 países,	 havendo,	 naqueles	 com	
predomínio	da	raça	caucasiana,	maior	frequência	de	casos	em	indivíduos	de	raça	branca	em	
relação	às	demais.	
A	incidência	de	casos	hospitalares	varia	de	acordo	com	o	tipo	de	clínica	que	o	paciente	
foi	internado,	sendo	maior	nas	enfermarias	de	cirurgia	geral	e	clínica	geral.	Nas	clínicas	de	
cirurgia	cardíaca,	a	incidência	anual	vem	crescendo.	Pacientes	portadores	de	neoplasias	e	
doenças	degenerativas,	 submetidos	a	 tratamentos	 imunossupressivos,	politraumatizados	
em	suporte	ventilatório	e	pacientes	com	deficiências	imunológicas	de	vários	tipos	são	os	
frequentemente	atingidos.	
Os	fatores	de	risco	para	desenvolvimento	de	bacteremia	são:	internação	em	UTI,	uso	de	
antimicrobianos	de	amplo	espectro,	imunossupressão,	procedimentos	invasivos,	utilização	
de	próteses,	queimaduras,	trauma,	idade	avançada,	câncer,	aids,	febre,	hipotensão	sistólica	
e	plaquetopenia.	
Os	fatores	de	risco	de	evolução	para	sepse	e	choque	séptico	são:	cirurgia	abdominal,	
pontuação	APACHE	II	(Acute	Physiological	Score	–	Chronic	Health	Evaluation	–	II)	elevada,	
presença	de	 cateter	arterial,	 nutrição	parenteral,	 uso	de	antibióticos	e	presença	de	 tubo	
orotraqueal.	
A	causa	etiológica	da	sepse	tem	variado	no	correr	dos	anos,	modificando-se	com	a	evolução	
da	antibioticoterapia.	Na	década	de	1980	as	bactérias	gram-negativas	prevaleciam	e	na	década	
de	 1990	 as	 gram-positivas	 ganharam	 grande	 destaque	 pelo	 aumento	 da	 incidência	 desses	
patógenos	na	gênese	da	sepse.	No	fim	da	década	de	1980,	nos	Estados	Unidos,	as	gram-positivas	
passaram	 a	 prevalecer	 como	 agentes	 etiológicos	 da	 sepse,	 em	 relação	 as	 gram-negativas,	
especialmenteos	 Staphylococcus	 aureus	 e	 os	 Staphylococcus	 sp	 coagulase-negativos,	
principalmente,	o	Staphylococcus	epidermidis.	Em	nosso	meio	a	prevalência	das	gram-positivas	
vem	 aumentando	 significativamente.	 Entretanto	 nos	 anos	 2000,	 os	 bacilos	 gram-negativos	
passam	 a	 ser	 prevalentes,	 em	 relação	 aos	 gram-positivos.	 A	 incidência	 de	 fungos,	
principalmente	a	Candida	sp,	vem	aumentando	desde	a	década	de	1990,	constituindo-se	como	
importante	causa	de	sepse,	principalmente	em	pacientes	imunodeprimidos.	
As	 bactérias	 frequentemente	 observadas	 em	 culturas	 de	 sangue	 e	 outras	 secreções	
obtidas	de	pacientes	com	sepse	são	as	enterobactérias	(E.	coli,	Klebsiella	sp,	Enterobacter	
sp,	 Proteus	 sp	 etc.),	 os	 estafilococos	 (principalmente	 o	 S.	 aureus)	 e	 a	 Pseudomonas	
aeruginosa.	Na	população	infantil,	têm	importância	o	Streptococcus	agalactiae	do	grupo	B	e	
o	pneumococo,	no	período	neonatal;	nos	lactentes,	o	Haemophilus	influenzae	e	a	Neisseria	
meningitidis.		
O	tipo	de	bactéria	que	causará	sepse	está	intimamente	relacionado	com	o	local	do	foco	ou	
com	 o	 tipo	 de	manipulação,	 em	 locais	 onde	 há	 flora	 bacteriana	 normal.	 A	 sepse	 de	 foco	
abdominal	com	peritonite	é	comumente	causada	por	bacilos	gram-negativos	aeróbios	(E.	coli	
e	outros)	associados	a	anaeróbios	(Bacteroides	fragilis	e	outros),	assim	como	as	que	ocorrem	
em	 pacientes	 neutropênicos	 são	 frequentemente	 causadas	 por	 P.	 aeruginosa,	 com	 altos	
índices	 de	mortalidade	 e	morbidade.	 As	 enterobactérias	 são	 causa	 frequente	 de	 sepse,	 e	
dentre	elas	a	E.	coli	predomina.	As	principais	fontes	de	infecção	comunitária	por	E.	coli	são	o	
trato	urinário	e	o	trato	biliar.	A	mortalidade	das	infecções	por	E.	coli	varia	de	20	a	42%,	em	
vários	estudos,	estando	relacionada	com	fatores	de	risco,	como	comorbidades,	idade	acima	de	
50	anos,	choque	e	infecção	relacionadas	com	a	assistência	à	saúde.	Dentre	as	bactérias	gram-
positivas	vem	ganhando	importância	os	estafilococos	coagulase	negativos,	principalmente	o	
S.	 epidermidis.	 Esse	 germe	 causa	 infecções	hospitalares	 com	bacteremia	 relacionadas	 com	
cateteres	 intravasculares,	 com	 alta	 morbidade	 e	 mortalidade.	 Considerado	 antigamente	
apenas	um	comensal	ou	contaminante	de	culturas,	o	S.	epidermidis	tem	sido	identificado	como	
causa	de	infecções	hospitalares	relacionadas	com	cateteres	e	infusões	intravenosas.	Outras	
bactérias	consideradas	comensais,	como	o	Streptococcus	viridans,	o	Bacillus	cereus	e	mesmo	o	
S.	aureus,	podem	ser	a	causa	de	bacteremia	em	pacientes	com	imunidade	deficiente,	em	que	
agiriam	como	patógenos	oportunistas.	As	bactérias	anaeróbias	são	causa	de	infecções	graves,	
relacionadas	com	o	trato	gastrointestinal,	com	o	trato	genital	feminino,	com	a	orofaringe,	com	
gangrena	e	com	as	úlceras	de	decúbito.	O	gênero	mais	frequente	é	o	Bacteroides	sp,	sendo	o	B.	
fragilis	a	espécie	mais	prevalente.	Além	dele,	o	Fusobacterium	sp,	o	Clostridium	sp	e	os	cocos	
anaeróbios	 também	 são	 responsáveis	 pela	 sepse.	 Os	 fatores	 que	 predispõe	 à	 sepse	 por	
anaeróbios	são:	abcessos,	neoplasias	malignas,	cirurgia,	obstrução	e/ou	perfuração	intestinal	
e	presença	de	corpo	estranho.	A	incidência	de	infecções	por	anaeróbios	é	relativamente	baixa,	
atualmente.	As	bacteremias	polimicrobianas	são	de	baixa	frequência	e	ocorrem	em	pacientes	
debilitados,	idosos	ou	com	neoplasias.	Geralmente,	são	hospitalares,	e	as	principais	fontes	de	
infecção	 são	 o	 trato	 gastrointestinal,	 o	 trato	 genital	 feminino	 e	 a	 pele	 e	 os	 tecidos	moles.	
Algumas	 dessas	 infecções	 polimicrobianas	 podem	 estar	 relacionadas	 com	 cateteres	
intravenosos.	São	frequentes	as	combinações	de	múltiplos	bacilos	gram-negativos	aeróbios	e	
anaeróbios,	 assim	 como	 associações	 entre	 bacilos	 gram-negativos	 e	 enterococos	 ou	
estafilococos.	A	mortalidade	é	elevada	e	está	associada	a	complicações	graves	como	choque,	
coagulopatia	e	insuficiências	orgânicas.	
O	padrão	de	sensibilidade	aos	antimicrobianos	é	muito	variável,	e,	em	linhas	gerais,	a	
flora	em	 indivíduos	não	hospitalizados	é	 sensível	à	maioria	dos	antibióticos,	enquanto	a	
flora	adquirida	em	ambiente	hospitalar	 tende	a	 ter	um	padrão	de	 resistência	 aos	vários	
agentes	 antimicrobianos.	 Esse	 padrão	 varia	 entre	 as	 instituições.	 A	 vigilância	
epidemiológica	por	um	serviço	de	controle	de	 infecção	hospitalar	é	o	meio	adequado	de	
detecção	desses	padrões	de	resistência.	
As	doenças	de	base	imunossupressivas	como	câncer,	doenças	imunológicas	congênitas,	
síndrome	 de	 imunodeficiência	 adquirida	 (aids),	 doenças	 autoimunes	 como	 lúpus	
eritematoso	 sistêmico,	 doenças	 infecciosas	 causadas	 por	 fungos,	 como	 a	
paracoccidioidomicose,	 predispõem	 ao	 aparecimento	 de	 bacteremia	 e	 sepse	 pelos	
distúrbios	 que	 causam	 no	 sistema	 imune,	 quer	 sejam	 secundários	 à	 terapêutica,	 quer	 à	
própria	moléstia.	Outras	condições,	como	alcoolismo,	diabetes	melito,	 insuficiência	renal	
crônica,	 doença	 pulmonar	 obstrutiva	 crônica	 etc.,	 predispõem	 à	 instalação	 de	 focos	 de	
infecção	na	pele,	pulmões	e	a	outros	focos,	levando	à	sepse.	Algumas	situações	graves,	como	
choque	hemorrágico,	politraumatismo,	grandes	cirurgias	e	queimaduras	extensas,	também	
predispõem	à	invasão	bacteriana	e	a	sepse.	
PATOGENIA 
Para	que	a	infecção	possa	acarretar	sepse,	ela	depende	de	alguns	fatores	como:	
• O	tipo	de	agente	infectante,	sua	densidade	e	virulência.	
• Os	mecanismos	de	defesa	inata	e	adquirida,	locais	e	sistêmicas.	Sendo	que,	os	
determinantes	 genéticos	 são	 importantes,	 embora	 ainda	 não	 estejam	 bem	
estabelecidos.	
• O	 ambiente	 em	 que	 ocorre	 a	 infecção,	 tal	 como	 a	 existência	 de	 tecidos	
isquêmicos	e	necrosados.	
Tais	fatores	serão	discutidos	no	decorrer	do	capítulo.	
Invasão e estabelecimento do foco infeccioso 
O	 ser	 humano	 é	 habitado	 por	 uma	 flora	 bacteriana	 normal,	 vivendo	 em	 equilíbrio	
dinâmico	com	bilhões	de	bactérias	existentes	na	pele	e	na	mucosa	do	trato	gastrointestinal.	
Qualquer	ruptura	desse	equilíbrio,	tanto	por	mudança	para	uma	flora	virulenta	quanto	por	
déficit	 nos	 mecanismos	 normais	 de	 defesa,	 poderá	 permitir	 a	 invasão	 de	 tecidos	 e	 da	
corrente	sanguínea,	estabelecimento	de	focos	de	infecção	e	sepse.	Qualquer	bactéria	tem	
potencial	para	causar	bacteremia	e	sepse,	bastando	encontrar	condições	adequadas	para	
desenvolvimento	e	invasão	da	circulação	sanguínea.	
As	bactérias	presentes	na	superfície	das	mucosas	aderem	às	células	superficiais	por	meio	
de	seus	pilli,	podendo	invadir	a	submucosa	a	partir	de	ruptura	da	integridade	nas	 junções	
celulares.	 Esse	 mecanismo	 é	 importante	 para	 o	 estabelecimento	 de	 infecções	 nos	 tratos	
urinários	e	gastrointestinal.	Outros	mecanismos	de	invasão	bacteriana	ocorrem	na	pele.	As	
glândulas	 sebáceas	 e	 os	 pequenos	 ferimentos	 cutâneos	 são	 locais	 suscetíveis	 de	 serem	
invadidos	por	bactérias	da	flora	cutânea,	como	os	estafilococos	e	os	estreptococos.	Os	alvéolos	
pulmonares	 também	 podem	 ser	 locais	 adequados	 para	 o	 estabelecimento	 de	 um	 foco	
infeccioso,	como	ocorre	nas	pneumonias.	Alguns	casos	de	sepse	podem	se	originar	da	invasão	
direta	da	corrente	sanguínea	por	bactérias	patogênicas	injetadas	em	soluções	intravenosas	
contaminadas.	
O	 estabelecimento	 de	 um	processo	 infeccioso	 depende	da	 capacidade	 bacteriana	 de	
produzir	 resposta	 inflamatória	 e	 de	 se	 evadir	 das	 defesas	 orgânicas.	 São	 vários	 os	
mecanismos	de	virulência	além	da	aderência.	Certos	bacilos	gram-negativos	são	resistentes	
à	lise	induzida	pelo	complemento	e,	portanto,	resistentes	ao	soro.	As	bactérias	capsuladas	
podem	 escapar	 da	 fagocitose	 por	 polimorfonucleares	 e	 macrófagos;	 outras	 podem	 ter	
componentes	capsulares	semelhantes	às	substâncias	encontradas	nos	tecidos	humanos,	não	
sendo	 reconhecidos	 como	 antígenos	 pelo	 sistema	 imunológico.	 Além	 disso,	 as	 bactériaspossuem	 substâncias	 tóxicas	 às	 células	 humanas,	 como	 a	 endotoxina	 dos	 germes	 gram-
negativos	e	o	ácido	teicóico	dos	estafilococos.	
Os	vírus,	 fungos	e	parasitas	 também	podem	ser	causa	de	quadros	similares	à	 sepse.	
Dentre	os	vírus	cita-se	como	exemplo	o	vírus	da	febre	amarela.	No	caso	dos	fungos,	a	sepse	
é	frequentemente	causada	pela	Candida	sp	e	dentre	os	parasitas	o	Plasmodium	falciparum	é	
o	 que	 com	 maior	 frequência	 causa	 sepse.	 Os	 patógenos	 responsáveis	 pela	 infecção	
(bactérias,	 fungos,	 vírus	 ou	 parasitas)	 são	 reconhecidos	 pelo	 sistema	 imune	 inato	 como	
agentes	 potencialmente	 perigosos	 e	 determinam	 resposta	 inflamatória	 complexa	 e	
multifatorial	 visando	 restabelecimento	 do	 equilíbrio	 imunológico	 com	 a	 erradicação	 do	
processo	infeccioso.	Produtos	bacterianos,	tais	como	fragmentos	de	peptidoglicano,	ácido	
teicóico,	 lipopolissacarídeos,	 lipoproteínas,	 fragmentos	 de	 DNA,	 flagelos;	 produtos	
proteicos	da	superfície	dos	parasitas;	produtos	fúngicos	como	o	zimozan	e	no	caso	dos	vírus,	
o	próprio	RNA	ou	DNA,	são	reconhecidos	por	receptores	existentes	na	superfície	de	células	
do	 sistema	 imune	 inato	 como	 os	 macrófagos.	 Os	 receptores	 sinalizam	 as	 células	 a	
produzirem	 citocinas	 por	 meio	 de	 complexo	 mecanismo	 de	 ativação	 de	 cinases	
intracitoplasmáticas,	cuja	via	final	comum	é	o	nuclear	factor	kappa	B	(NFκB),	cuja	função	é	
ativar	a	transcrição	de	genes	que	codificam	citocinas.	Isso	resulta	em	produção	de	citocinas	
pró-inflamatórias	como	TNF-α,	IL-1,	IL-12,	IL-6	e	IL-8,	que	por	sua	vez	estimulam	a	resposta	
inflamatória	 e	 o	 sistema	 imune	 adaptativo.	 Concomitantemente,	 há	 a	 estimulação	 da	
secreção	 de	 citocinas	 anti-inflamatórias,	 cujo	 papel	 é	 modular	 a	 resposta	 inflamatória	
(Figura	63.2).	
 
Figura 63.2 - Ativação das defesas orgânicas: A presença de patógenos em tecidos desencadeia a reação 
de defesa do organismo, através da resposta inflamatória, cujo mecanismo é complexo, variável e 
prolongado. O objetivo é conter e clarear a infecção e promover a cicatrização do tecido atingido. A 
resposta do hospedeiro depende de fatores genéticos e da presença de comorbidades, como por 
exemplo, doenças imunodepressoras. Do lado do patógeno, tem influência na resposta inflamatória o 
tamanho do inoculo (carga infectante) e a virulência do microrganismo. Os microrganismos expressam 
padrões moleculares em proteínas, lipídeos, polissacárides e ácidos nucleicos (sequências CpG) que são 
reconhecidos como sinal de perigo pelo sistema imune inato. Da mesma forma, células em sofrimento 
por lesão de membrana ou necróticas expressam sinais de dano ou lesão, conhecidos como alarminas. 
Estas são constituídas de proteínas intracelulares e ácidos nucleicos (sequências CpG) que também são 
reconhecidos pelo sistema imune inato. 
	
Toxinas bacterianas 
A	endotoxina	ou	lipopolissacarídeo	(LPS)	presente	nos	bacilos	gram-negativos	é	uma	
das	 substâncias	 responsável	 pela	 exacerbação	 da	 resposta	 inflamatória	 sistêmica	 mais	
estudada	há	vários	anos.	É	constituída	por	um	lipopolissacarídeo	composto	pelo	lipídio	A	e	
duas	cadeias	de	polissacarídeos:	o	antígeno	O	e	o	polissacarídeo	interno	ou	core,	ligado	ao	
Pneumonia 
Staphylococcus aureus 
Pathogen-Associated Molecular Patterns (PAMP’s) 
(Padrões Moleculares Associados a Patógenos) 
Ø Proteínas 
Ø Lípides 
Ø Polissacárides 
Ø Ácidos nucleicos 
Damage-Associated Molecular Patterns (DAMP’s) 
(Padrões Moleculares Associados a Dano ou Lesão) 
“ALARMINAS” 
Ø High-mobility group protein B1 
Ø Heat-shock proteins 
Ø S100 proteins 
Ø RNA, DNA (CpG sequences), histonas extracelulares 
lipídio	A	pelo	2-ceto-3-deoxioctonato	(KDO).	O	lipídio	A	é	o	responsável	por	todos	os	efeitos	
pirogênicos	 e	 hemodinâmicos	 da	 endotoxina,	 sendo	 sua	 estrutura	 comum	 a	 todas	 as	
enterobacteriaceas.	
As	manifestações	clínicas	provocadas	experimentalmente	pela	 injeção	de	endotoxina	
purificada	em	modelos	animais	muito	se	assemelham	àquelas	produzidas	pela	infecção	com	
bactérias	viáveis.	O	padrão	hematológico,	assim	como	a	ativação	de	mediadores	endógenos,	
como	cininas	e	produtos	do	ácido	araquidônico,	também	se	assemelham	à	infecção	natural.	
Porém,	a	resposta	obtida	pode	variar	conforme	a	espécie	que	está	sendo	estudada.	Porcos	e	
ruminantes	 respondem	 à	 infusão	 de	 endotoxina	 com	 lesões	 pulmonares	 graves,	
caracterizadas	 por	 hipertensão	 da	 artéria	 pulmonar	 e	 lesões	 alvéolo-capilares.	 Cães	 e	
roedores	 apresentam	 lesões	 do	 trato	 gastrointestinal,	 associadas	 a	 perda	 de	 líquidos	 e	
choque.	As	endotoxinas	são	capazes	de	produzir	lesões	em	diversos	órgãos,	diretamente	ou	
por	meio	da	estimulação	de	mediadores	do	hospedeiro.	As	endotoxinas	provenientes	de	um	
foco	infeccioso	ou	do	intestino	circulam	na	corrente	sanguínea	sob	a	forma	de	complexos.	
Quando	eles	se	 ligam	à	 lipoproteína	de	alta	densidade	(HDL),	perdem	sua	ação	 tóxica.	A	
endotoxina	circulante,	por	ser	uma	molécula	bipolar,	somente	é	solúvel	no	plasma	sob	a	
forma	de	micelas	ou	formações	complexas,	cuja	porção	hidrofílica	fica	na	parte	externa	e	a	
porção	 hidrofóbica	 na	 parte	 interna.	 Essas	 partículas	 se	 ligam	 à	 LBP	 (lipopolisacharide	
binding	protein	–	proteína	ligadora	de	lipopolissacarídeos),	e	o	complexo	LPS-LBP	formado	
conecta-se	 a	 receptores	 na	 superfície	 da	 membrana	 celular	 de	 diversas	 células,	
principalmente	dos	macrófagos	e	dos	monócitos.	A	LBP	catalisa	a	transferência	do	LPS	ao	
receptor	extracelular	CD14	e	ele,	por	sua	vez,	proporciona	a	conexão	do	LPS	ao	Toll-like	
receptor	4	(TLR4),	desencadeando	a	produção	de	fator	de	necrose	tumoral	alfa	(TNF-α)	e	
outras	citocinas.	Outros	efeitos	como	a	ativação	da	cascata	do	complemento	e	a	ativação	de	
polimorfonucleares	também	contribuem	para	a	ativação	da	resposta	inflamatória	sistêmica.	
A	 circulação	 de	 LPS	 estimula	 a	 resposta	 imune	 global,	 inclusive	 com	 a	 produção	 de	
anticorpos	 anti-LPS.	 Essa	 resposta	 humoral,	 geralmente,	 é	 mais	 tardia	 na	 evolução	 da	
doença	e	o	papel	protetor	dos	anticorpos	é	duvidoso.	
Na	sepse	causada	por	microrganismos	gram-positivos,	o	ácido	teicóico	produz	efeitos	
metabólicos	 e	 hemodinâmicos	 semelhantes	 aos	 causados	 pela	 endotoxina.	 As	 exotoxinas	
produzidas	 por	 diversas	 espécies	 de	 bactérias	 são	 capazes	 de	 estimular	 a	 produção	 de	
resposta	inflamatória	local	e	sistêmica,	como	a	estreptolisina-O	dos	estreptococos,	α-toxina	
dos	 estafilococos,	 a	 hemolisina	 da	E.	 coli	 e	 a	 toxina	A	 da	P.	 aeruginosa.	 Essas	 exotoxinas	
causam	 lesão	 celular	 por	 meio	 da	 formação	 de	 poros	 na	 membrana	 celular,	 levando	 à	
depleção	de	ATP	e	outras	moléculas	vitais,	e	consequentemente	à	morte	celular.	Certos	tipos	
de	células,	como	os	endoteliócitos,	os	macrófagos	e	os	PMN	secretam	interleucina-1,	quando	
estimulados	 com	 hemolisina	 de	 E.	 coli	 ou	 com	 α-toxina	 de	 S.	 aureus.	 As	 enterotoxinas	
secretadas	por	diversas	cepas	de	estafilococos,	em	especial	a	TSST-1	(Toxic	Shock	Syndrome	
Toxin-1),	estimulam	a	resposta	inflamatória	sistêmica,	levando	ao	quadro	conhecido	como	
síndrome	 do	 choque	 tóxico,	 em	 que	 também	 há	 participação	 de	 citocinas	 e	 células	
fagocitárias	 no	 processo	 fisiopatológico.	 As	 exotoxinas,	 como	 a	 enterotoxina-β	 dos	
estafilococos	 e	 outras	 similares,	 agem	 como	 “superantígenos”,	 levando	 ao	 choque	 por	
estimulação	de	linfócitos	T,	por	meio	da	ligação	com	antígenos	de	histocompatibilidade	da	
classe	 II	 (MHC-II),	 resultando	 em	 proliferação	 maciça	 de	 células	 T	 e	 sua	 ativação,	 com	
consequente	 secreção	 de	 citocinas,	 como	 a	 IL-2	 e	 o	 interferon-γ	 (INF-γ).	 Essas	 citocinas	
ativam	macrófagos	e	monócitos,	que	secretam	citocinas	pró-inflamatórias,	que	induzem	o	
quadro	de	choque	tóxico	(Figura	63.3).	
	
FIGURA	63.3	-	Toxinas	bacterianas	e	lesão	celular:	Toxinas	bacterianas	são	potentes	estimulantesda	
resposta	inflamatória,	tanto	por	causar	lesão	de	membranas	celulares,	como	também	por	estímulo	
das	células	encarregadas	da	defesa	orgânica.	Proteínas	secretadas	por	bactérias	tem	propriedades	
tóxicas	para	diversos	tipos	de	células,	além	de	exercer	atividade	enzimática	(hemolisinas,	catalase,	
hialuronidase,	 fosfolipase,	 etc.).	 Das	 células	 cuja	membrana	 celular	 foi	 lesada	 vazam	 substâncias	
diversas,	 entre	 elas,	 proteínas	 chamadas	de	 alarminas,	 que	 estimulam	macrófagos	 e	monócitos	 a	
produzir	citocinas	pró-	e	anti-inflamatórias.	O	lipopolissacáride	(LPS)	presente	na	parede	celular	das	
bactérias	gram-negativas	estimula	diretamente	macrófagos	e	monócitos	através	de	receptores	Toll-
like	 tipo	 4	 (TLR-4),	 desencadeando	 a	 síntese	 de	 citocinas	 e	 consequentemente,	 a	 resposta	
inflamatória.	O	LPS	das	bactérias	intestinais	normalmente	é	absorvido	e	circula	no	sangue	ligado	a	
lipoproteínas	de	alta	densidade	(HDL)	ou	ao	complexo	composto	de	proteínas	carreadoras	de	LPS	
Escherichia coli 
Staphylococcus aureus 
Lipopolisacáride 
Enterotoxinas 
Hemolisinas 
Sideroforos 
Ácido teicóico 
Exotoxinas α, β, γ e δ 
Leucocidina 
Catalase 
Coagulase 
Hialuronidase 
Fator aglutinador 
Lesão da 
membrana 
celular 
Alarminas 
(LPB	–	lipopolissacharide	binding	protein)	e	receptor	solúvel	CD14.	Esse	complexo	se	liga	ao	TLR-4	
e	 inicia	 reações	 em	 cadeia	 de	 proteínas	 citoplasmáticas	 e	 nucleares	 que	 vão	 estimular,	 via	 fator	
nuclear	kappa-B	(NFκB),	a	transcrição	de	citocinas	pró-	e	anti-inflamatórias.		
	
Fagócitos 
Os	leucócitos	polimorfonucleares	(PMN)	constituem	a	primeira	linha	de	defesa	contra	
infecções	bacterianas	e	 fúngicas.	O	combate	eficaz	a	essas	 infecções	depende	do	número	
absoluto	 de	 PMN,	 assim	 como	 de	 sua	 função	 adequada,	 que	 compreende	 quimiotaxia,	
aderência,	 fagocitose	 e	destruição	 intracelular	de	microrganismos.	Os	PMN	são	bastante	
afetados	pela	ação	do	LPS	em	suas	propriedades	metabólicas,	locomotoras	e	bactericidas.	A	
injeção	 de	 LPS	 em	 animais	 promove	 aderência	 e	 agregação	 dos	 PMN	 ao	 endotélio,	
manifestada	por	neutropenia.	Esses	efeitos	são	mediados	pelo	complemento	e	citocinas.	O	
LPS	inibe	diretamente	a	migração	de	PMN,	mas	este	efeito	in	vivo	é	suplantado	pela	presença	
de	 fatores	 quimiotáticos	 do	 hospedeiro.	 Os	 macrófagos	 e	 os	 monócitos	 circulantes	
compõem	 o	 sistema	 de	 fagócitos	 mononucleares,	 que	 é	 o	 principal	 responsável	 pela	
fagocitose,	 preparo	 e	 apresentação	 de	 antígenos	 ao	 sistema	 imune,	 via	 linfócitos	 T-
auxiliadores.	 Após	 sua	 ativação,	 essas	 células	 secretam	 citocinas	 que	 vão	desencadear	 a	
resposta	inflamatória	sistêmica:	TNF-α,	IL-1,	IL-6,	IL-8	etc.	Os	macrófagos	e	os	monócitos	
são	os	 iniciadores	dessa	 resposta	em	cascata,	mas	quando	previamente	estimulados	por	
interferon-γ	 (IFN-γ)	respondem	mais	 intensamente,	 com	maior	produção	de	citocinas.	A	
participação	de	linfócitos	Natural	Killer	(NK)	parece	ser	um	requisito	importante,	pois	essas	
células	 não	 precisam	 de	 estímulo	 prévio	 para	 produzir	 o	 IFN-γ.	 Essa	 citocina	 ativa	 os	
fagócitos	mononucleares	tornando-os	responsivos	ao	estímulo	do	LPS.	Uma	vez	ativados	os	
fagócitos	mononucleares	vão	gerar	radicais	livres	de	O2	e	promover	lesão	celular.	
Citocinas 
A	secreção	de	citocinas	tem	papel-chave	na	geração	da	resposta	inflamatória	sistêmica,	
assim	como	na	sua	modulação.	 Inicialmente,	na	sepse,	há	secreção	de	citocinas	ditas	pró-
inflamatórias,	como	TNF-α,	IL-1,	IL-8,	IL-12,	INF-γ	etc.,	por	meio	da	ativação	de	macrófagos	
e	monócitos	por	produtos	de	microrganismos.	As	citocinas	pró-inflamatórias	secretadas	têm	
ação	 autócrina,	 sobre	 as	 próprias	 células	 que	 as	 produziram,	 podendo	 amplificar	 e,	 até	
mesmo,	perpetuar	sua	própria	produção.	Além	disso,	possuem	efeito	parácrino,	estimulando	
outras	células	do	sistema	imunológico,	como	os	linfócitos	T	e	B,	que	por	sua	vez	produzirão	
mais	citocinas	com	efeitos	diversos.	Também	possuem	ação	endócrina,	agindo	a	distância,	
em	 outros	 órgãos	 e	 tecidos.	 Um	 exemplo	 da	 ação	 endócrina	 das	 citocinas	 é	 o	 papel	 de	
pirogênio	endógeno,	exercido	por	citocinas	como	a	IL-1,	que	quando	é	secretada	na	corrente	
sanguínea	age	no	hipotálamo,	produzindo	febre.	
As	 citocinas	 pró-inflamatórias	 ativam	 as	 células	 endoteliais,	 que	 passam	 a	 produzir	
mediadores	de	 inflamação,	 como	as	prostaglandinas	 e	 o	platelet	 activating	 factor	 (PAF),	
além	de	citocinas	como	a	IL-6	e	a	IL-8.	Também	ativam	a	cascata	da	coagulação,	por	meio	
da	produção	de	fator	tecidual	e,	também,	expõem	em	sua	superfície	moléculas	de	adesão,	
como	as	selectinas	(E-selectina)	e	as	integrinas	(ICAM-1,	VCAM-1,	ELAM-1).	Esses	eventos	
amplificam	a	resposta	inflamatória,	promovendo	a	coagulação	intravascular	e	a	adesão	de	
leucócitos	ao	endotélio.	Esses	leucócitos	aderidos	migram	para	os	tecidos	em	direção	aos	
sinais	quimioatrativos	gerados	nos	locais	inflamados.	Esses	sinais	são	mediados	por	IL-8	e	
quimiocinas	(MCP-1,	2	e	3,	RANTES,	MIP-1α	e	β	etc.).	
O	 endotélio	 ativado	 produz	 prostaglandinas	 (PG),	 tromboxane	 (TBX)	 e	 leucotrienos	
(LT),	 que	 promovem	 várias	 reações,	 como	 a	 vasodilatação	 sistêmica	 (PGI-2),	 e/ou	 a	
vasoconstricção	pulmonar	(TBX),	o	edema	de	mucosas	e	a	secreção	de	muco,	o	aumento	da	
permeabilidade	 capilar	 (LTB-4)	 e	 a	modulação	da	 resposta	 inflamatória,	 por	 inibição	da	
produção	 de	 citocinas	 (PGE-2).	 Outros	mediadores	 secundários	 também	 são	 secretados	
pelo	endotélio,	como	a	endotelina,	que	tem	potente	ação	vasoconstritora;	o	PAF,	que	além	
de	 ser	 vasoconstritor,	 também	 aumenta	 a	 permeabilidade	 capilar	 e	 promove	 a	
broncoconstrição;	e	radicais	livres	de	oxigênio,	como	o	óxido	nítrico	(NO),	que	é	um	potente	
vasodilatador	e	tem	efeito	tóxico	sobre	as	células,	 inibindo	a	glicólise,	o	ciclo	de	Krebs,	a	
respiração	mitocondrial	e	a	síntese	de	DNA.	
As	citocinas	pró-inflamatórias	levam	ao	catabolismo	muscular,	além	de	estimularem	a	
secreção	 de	 catepsina	 e	 colagenase	 por	 neutrófilos,	 o	 que	 leva	 a	 degradação	 da	matriz	
extracelular	e	induz	a	morte	celular.	
Apesar	 de	 haver	 níveis	 plasmáticos	 elevados	 de	 citocinas	 pró-inflamatórias	 na	
circulação	 de	 pacientes	 sépticos,	 observa-se	 experimentalmente,	 ex-vivo,	 uma	 menor	
capacidade	 dos	 leucócitos	 mononucleares	 de	 produzirem	 citocinas	 em	 comparação	 com	
indivíduos	 normais.	 Essa	 menor	 responsividade	 dos	 leucócitos	 mononucleares	 tem	 sido	
relacionada	com	a	depressão	imunológica	observada	nesses	pacientes	(Figura	63.9).	
Os	eventos	que	ocorrem	durante	o	processo	inflamatório	são	complexos	e	não	podem	
ser	simplesmente	vistos	como	uma	inter-relação	entre	fatores	pró	e	anti-inflamatórios.	A	
situação	 é	 mais	 complexa	 e	 multifatorial.	 Um	 exemplo	 dessa	 complexidade	 são	 os	
experimentos	 de	 indução	 de	 sepse	 em	 animais	 geneticamente	 modificados.	 Animais	
deficientes	de	TNF-α	e	linfotoxina-α	comportam-se	de	maneira	similar	aos	animais	normais,	
diante	da	injeção	de	LPS,	com	produção	igual	de	IL-6	e	outras	citocinas.	Portanto,	o	TNF-α	
não	é	necessário	para	desencadear	a	resposta	inflamatória,	mas	sua	presença	a	favorece.	Da	
mesma	forma,	camundongos	com	mutação	no	gene	do	receptor	tipo	Toll-4,	das	linhagens	
C3H/HeJ	e	C57BL/10Scr,	que	são	hiporresponsivos	ao	LPS,	tem	maior	letalidade	na	sepse	
por	bacilos	gram-negativos.	
No	período	inicial	da	sepse	há	secreção	de	citocinas	pró-inflamatórias,	que	por	sua	vez	
estimulam	 outras	 citocinas,	 inclusive	 aquelas	 com	 efeito	 modulador,	 anti-inflamatório.	
Estudos	 de	 cinética	 de	 secreção	 de	 citocinas	 em	 pacientes	 sépticos	 e	 em	 modelos	
experimentais	 demonstram	 que	 as	 citocinas	 pró-inflamatórias	 são	 secretadas	 mais	
precocemente	que	 as	 citocinas	 anti-inflamatórias.	Os	 receptores	 solúveis	 (sTNFR,	 IL-1ra	
etc.)	 de	 citocinas	 circulam	 normalmenteno	 plasma	 de	 indivíduos	 normais,	 em	
concentrações	 de	 10	 a	 100	 vezes	 maiores	 que	 as	 respectivas	 citocinas.	 Portanto,	 o	
organismo	 vive	 em	 um	 estado	 de	 controle	 anti-inflamatório	 constante.	 A	 inflamação	 é	
desencadeada	quando	há	secreção	de	citocinas	pró-inflamatórias	em	níveis	muito	maiores	
que	 aqueles	 que	 são	 normalmente	 inibidos	 pelas	 citocinas	 anti-inflamatórias	 e	 pelos	
receptores	solúveis.	
Portanto,	à	sepse	segue-se	uma	resposta	compensatória	anti-inflamatória,	conhecida	
como	CARS	 (compensatory	anti-inflammatory	 response	 syndrome),	mediada	por	 citocinas	
como	a	IL-10,	IL-4,	IL-13,	IL-6,	TGF-β,	IL-1ra,	IL-6R	e	etc.	Essas	citocinas	suprimem	a	função	
de	monócitos,	macrófagos,	inibindo	a	secreção	de	citocinas	e	a	expressão	de	MHC-II.	Esse	
fenômeno	pode	ser	constatado	pela	hiporresponsividade	dos	leucócitos	mononucleares	aos	
estímulos	pró-inflamatórios,	logo	após	a	fase	mais	aguda	da	sepse.	Esse	estado	de	relativa	
imunodepressão	é	conhecido	como	imunoparalisia	e	ainda	não	está	claro	se	ela	resulta	de	
exaustão	ou	de	regulação	negativa	do	sistema	imune.	Experimentalmente,	a	imunoparalisia	
pode	ser	constatada	pela	hiporresponsividade	de	monócitos	a	um	segundo	estímulo	com	
LPS,	 principalmente	 em	 relação	 à	 secreção	de	TNF-α.	 Esse	 fenômeno	 é	 conhecido	 como	
tolerância	ou	adaptação	ao	LPS.	
Nos	pacientes	sépticos,	as	citocinas	anti-inflamatórias	estão	presentes	na	circulação	em	
níveis	muito	mais	 elevados	que	as	 citocinas	pró-inflamatórias.	Níveis	 esses	mais	do	que	
suficientes	 para	 inibir	 a	 atividade	 pró-inflamatória.	 Entretanto,	 a	mera	 presença	 dessas	
citocinas	na	circulação	em	altas	concentrações	não	significa	que	o	paciente	está	em	uma	fase	
pró	 ou	 anti-inflamatória.	 Muitas	 dessas	 citocinas	 tem	 funções	 pró	 ou	 anti-inflamatória,	
dependendo	de	vários	fatores,	como	o	tipo	de	célula-alvo,	a	dose,	o	momento	da	secreção	
ou	do	local	da	infecção.	Portanto,	se	por	um	lado	o	excesso	de	citocinas	pode	ser	deletério	
na	sepse,	essas	mesmas	citocinas	são	essenciais	para	a	resposta	inflamatória	anti-infecciosa.	
A	resposta	às	citocinas	depende	da	dose	e	do	local	de	secreção,	assim	como	das	condições	
iniciais	do	estímulo.	Muitas	citocinas	têm	funções	ambivalentes,	dependendo	de	onde,	como	
e	quando	são	secretadas.	A	complexidade	é	ainda	maior,	se	considerarmos	que	os	níveis	
teciduais	das	citocinas	dificilmente	podem	ser	apurados,	e	que	algumas	citocinas	podem	
exercer	efeitos	antagônicos	no	sangue	e	nos	tecidos.	Um	exemplo	é	o	TGF-β	(Transforming	
Growth	Factor	Beta),	que	no	sangue	tem	papel	inibitório	da	inflamação,	e	nos	tecidos	tem	
função	estimuladora.	
A	 resposta	 aguda	 à	 infecção	 ativa	 a	 expansão	 clonal	 de	 linfócitos	 Th1	 e	 Th2,	 com	
produção	de	citocinas	pró	a	anti-inflamatórias,	respectivamente.	Todavia,	a	regulação	desse	
processo	é	pouco	compreendida.	Algumas	evidências	experimentais	apontam	para	explicações	
multifatoriais.	 Uma	 das	 possíveis	 causas	 para	 a	 existência	 de	 padrões	 diferenciados	 de	
secreção	 de	 citocinas	 seriam	os	 polimorfismos	 nos	 genes	 que	 codificam	 citocinas	 (TNF-α,	
linfotoxina-α,	IL-10,	Il-18,	IL-1ra,	IL-6,	INF-γ),	receptores	de	citocinas	(TNFR),	receptores	de	
superfície	celular	(CD14,	MD2,	TLR4)	e	outras	moléculas	(LBP,	BPI,	HSP-70,	ACE-I,	PAI-1,	
caspase-12).	Muitos	polimorfismos	genéticos	estão	relacionados	com	a	maior	suscetibilidade	
a	 infecções	 e	pior	prognóstico.	Outra	 explicação	para	os	diferentes	perfis	 de	 secreção	de	
citocinas	 seria	 a	 indução	 diferenciada,	 induzida	 por	 toxinas	 bacterianas.	 As	 evidências	
experimentais	 mostram	 que	 leucócitos	 mononucleares	 estimulados	 com	 exotoxinas	
estreptocócicas	 (SPEA,	 SPEB,	 SPEC)	 ou	 estafilocócicas	 (SEA,	 SEB)	 induzem	 citocinas	pró-
inflamatórias,	tanto	em	monócitos	(IL-1β,	TNF-α,	IL-12	e	IL-6)	quanto	em	linfócitos	T	(IL-2,	
INF-γ,	 TNF-β).	 Entretanto,	 o	 LPS	 estimula	 somente	 monócitos	 a	 secretar	 citocinas	 pró-
inflamatórias	 (IL-1β,	 TNF-α,	 IL-12	 e	 IL-6).	 A	 presença	 de	 anticorpos	 neutralizantes	 pode	
bloquear	 a	 ação	 das	 exotoxinas	 de	 bactérias	 gram-positivas,	 mas	 no	 caso	 do	 LPS,	 das	
bactérias	 gram-negativas,	 sua	 eficácia	 é	 duvidosa.	 Portanto,	 a	 imunidade	 humoral	 é	
importante	na	contenção	das	infecções	por	germes	gram-positivos,	como	os	estafilococos	e	
os	estreptococos.	
A	ativação	da	coagulação	se	dá	pela	expressão	de	fator	tecidual,	induzida	por	TNF-α	e	IL-
1,	na	superfície	endotelial.	O	fator	tecidual	combina-se	com	o	fator	VII	e	ativa	os	fatores	IX	e	
X,	 levando	a	 formação	de	trombina	e	coágulo	de	 fibrina.	Concomitantemente,	as	citocinas	
pró-inflamatórias	ativam	o	 inibidor	do	ativador	de	plasminogênio	 (plasminogen	activator	
inhibitor	–	PAI-1),	que	inibe	a	ativação	do	plasminogênio	tecidual,	impedindo	a	fibrinólise.	A	
trombina	também	ativa	o	inibidor	da	fibrinólise	ativado	por	trombina	(thrombin-activatable	
fibrinolysis	inhibitor	–	TAFI),	produzindo	maior	inibição	da	fibrinólise.	Esses	efeitos	podem	
ser	 aumentados	 pela	 relativa	 deficiência	 de	 trombomodulina,	 decorrente	 da	 estimulação	
endotelial	por	citocinas	pró-inflamatórias,	o	que	impede	a	ativação	da	proteína	C.	A	falta	de	
proteína	C	ativada	na	circulação	impede	a	modulação	da	coagulação,	pois	não	há	inibição	da	
geração	de	trombina	pela	 inativação	de	 fatores	Va	e	VIIIa.	O	resultado	 final	é	a	 trombose	
microvascular,	acompanhada	de	lesão	endotelial	inflamatória,	isquemia	tecidual	e	disfunção	
multiorgânica,	seguida	de	morte	(Figuras	63.4,	5,	6,	7,	8	e	9).	
	
 
FIGURA 63.4 - Ativação da cascata de citocinas: Os DAMP’s (alarminas) e PAMP’s presentes no sítio de 
infecção são reconhecidos por células apresentadoras de antígenos, como macrófagos e monócitos. Essas 
células tem receptores proteicos que reconhecem os padrões moleculares de patógenos e de alarminas 
tissulares, conhecidos como Receptores de Reconhecimento de Padrões (Pattern Recognition Receptors 
– PRR’s). Os PRR’s são de quatro tipos: Toll-Like Receptors (TLR’s), C-type Lectin Receptors (CLR’s), Retinoic 
Acid Inducible Gene 1-lyke Receptors (RLR’s) e Nucleotide Binding Oligomerization Domain-lyke Receptors 
(NLR’s). OS TLR’s e CLR’s localizam-se na membrana celular e nos endossomos; os RLR’s e NLR’s são 
citoplasmáticos. A ligação dos PAMP’s e DAMP’s aos PRR’s desencadeia uma reação em cascata de 
proteínas intracitoplasmáticas e nucleares cujo resultado final é a ativação da transcrição de citocinas pró- 
e anti-inflamatórias. Um dos principais efetores finais da cascata de transcrição de citocinas é o Fator 
Nuclear Kappa-B (Nuclear Factor Kappa-B – NFκB). As citocinas modulam a resposta inflamatória e seu 
padrão de secreção varia amplamente, gerando padrões de resposta imune inata e adaptativa pró- e anti-
inflamatórios ao longo da evolução do quadro de sepse. 
 
 
 
 
Células 
Apresentadoras 
de 
Antígenos 
Pattern Recognition Receptors (PRR’s) 
(Receptores de Reconhecimento de Padrões) 
TLR’s, CLR’s, RLR’s e NLR’s 
 
NFκB 
 
 
Figura 63.5 - Ações das citocinas: Os sinais gerados por células lesadas e tecidos infectados são captados 
por células apresentadoras de antígenos, que secretam citocinas para ativar células efetoras, visando a 
resposta de controle da lesão e reparo, através da resposta inflamatória e imune. Em modelos 
experimentais com camundongos, a resposta inicial é proinflamatória e desencadeia a resposta 
inflamatória local e sistêmica (Systemic Imflammatory Responde Syndrome – SIRS, ou Síndrome da 
Resposta Inflamatória Sistêmica). O padrão de secreção de citocinas proinflamatória é conhecido como 
Th1. Consiste da secreção de TNF-a, INF-g, IL-1, IL-8, IL-12 e outras. Essas citocinas ativam linfócitos 
citotóxicos e NK, macrófagos e monócitos e estimulam a secreção de imunoglobulinas fixadoras de 
complemento da classe IgG2 por linfócitos B. É uma resposta voltada ao controle do agente infeccioso. 
Concomitantementeocorre a ativação de linfócitos reguladores, com secreção de citocinas anti-
inflamatórias, como IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, TGF-b, etc., caracterizando a contraregulação anti-inflamatória 
(Contraregulatory Anti-inflammatory Response Syndrome – CARS), conhecida como Th2. É uma resposta 
voltada à contenção da inflamação e reparo tecidual. Essa resposta pode resultar em imunossupressão. 
Todavia, o espectro de resposta inflamatória e de reparo tecidual pode ter nuances mais complexas. 
Diversos padrões de resposta são descritos em seres humanos. Além das resposta Th1 (INF-g, IL-12, 
estimulação de linfócitos citotóxicos, NK, monócitos e IgG2) e Th2 (IL-4, IL-5, estimulação de eosinófilos 
e basófilos, IgG1), descrevem-se as respostas Th3 (TGF-b, IL-10 e IgA), Th17 (IL-17, IL-22 – proteção 
contra bactérias e fungos extracelulares) e talvez outros padrões de alta complexidade e inter-
relacionados. A mudança de padrão parece ser mediada pelos sinais tissulares iniciadores do processo 
inflamatório, mediados por linfócitos T reguladores (Tregs), que mudam a classe efetora conforme o 
tipo de lesão tecidual: patógeno intracelular ou extracelular, tipo de microrganismo (vírus, bactéria, 
fungo ou parasita), lesão aguda ou crônica, etc. 
	
Anti-inflamatórias
CARS
•IL-4, IL-6, IL-10, IL-13, TGF-β, IL-1ra, etc.
•Inibição da expressão de MHC-II, 
imunossupressão
Pró-inflamatórias
SIRS
•TNF-α, IL-1, IL-8, IL-12, INF-γ, etc.
•Febre, ativação do endotélio, adesão de fagócitos, 
ativação da coagulação, catabolismo muscular
 
Figura 63.6 - Ativação do endotélio vascular: A ativação do endotélio vascular se dá pelas citocinas 
secretadas por monócitos estimulados pelo contato com microrganismos ou seus componentes. A 
expressão de moléculas de adesão (selectinas, ICAM-1, VCAM-1, ELAM-1) na superfície endotelial leva à 
adesão de neutrófilos polimorfonucleares, que posteriormente migram para o tecido inflamado, 
atraídos por sinais quimioatrativos gerados nos locais inflamados. Estes sinais são mediados por IL-8 e 
quimiocinas (MCP-1, 2 e 3, RANTES, MIP-1a e b, etc.). O TNF-a estimula a expressão de fator tissular, 
que por sua vez ativa a cascata da coagulação pela via extrínseca, levando à formação de microtrombos 
intravasculares. A trombina inibe a fibrinólise através do TAFI (Thrombin Activatable Fibrinolysis 
Inhibitor ou inibidor da fibrinólise ativado pela trombina), favorecendo a coagulação. As citocinas inibem 
a expressão de trombomodulina, resultando em menor ativação da proteína C. Essa deficiência de 
proteína C ativada permite maior ação da trombina e consequentemente, formação de trombos 
intravasculares. O coágulo de fibrina formado pode causar obstrução vascular e levar a isquemia tissular 
e, consequentemente, resulta em disfunção de múltiplos órgãos. A secreção de óxido nítrico (NO) e 
prostaglandinas pelo endoteliócito resulta em vasodilatação arteriolar. O NO é o principal e mais 
potente vasodilatador arterial; além disso, também é produzido por células fagocitárias ativadas e tem 
papel primordial na morte de patógenos fagocitados. 
	
Complemento 
A	ativação	da	cascata	do	complemento	ocorre,	em	um	primeiro	momento,	por	meio	da	
via	alternativa	ou	da	properdina,	por	causa	da	lesão	endotelial.	A	ativação	pela	via	clássica	
dependerá	 da	 presença	 de	 anticorpos,	 que	 podem	 demorar	 algum	 tempo	 para	 serem	
sintetizados.	Nas	fases	mais	tardias,	ambas	as	vias	participam	da	ativação,	conjuntamente.	
Além	de	exercer	ação	lesiva	sobre	membranas,	por	meio	do	complexo	lítico	(C6+7+8+9),	há	
liberação	 na	 circulação	 e	 no	 meio	 circunjacente	 das	 frações	 C3a	 e	 C5a,	 que	 possuem,	
respectivamente,	 ação	 opsonizante	 e	 quimiotática	 para	 PMN.	 Os	 níveis	 elevados	 de	 C3a	
podem	 ser	 encontrados	 em	 pacientes	 com	 sepse.	 Há	 correlação	 entre	 esses	 níveis	 e	 a	
gravidade	 do	 quadro	 clínico,	 e	 a	 letalidade.	 Animais	 com	 deficiência	 de	 C5a	 não	
desenvolvem	choque	após	o	desafio	com	TNF-α	e	LPS.	Além	disso,	C3a	e	C5a	são	potentes	
anafilotoxinas,	 e	podem	 induzir	 a	 secreção	de	 citocinas	 como	 IL-1,	 IL-6	 e	TNF-α,	 agindo	
sinergicamente	para	produzir	aumento	da	permeabilidade	capilar	e	hipotensão.		
Prostaglandinas e Leucotrienos 
As	 lesões	de	membranas	de	vários	 tipos	de	 células,	 como	os	endoteliócitos,	 levam	à	
ativação	do	metabolismo	do	ácido	araquidônico,	por	meio	da	fosfolipase	A2.	Dois	grupos	de	
substâncias	vasoativas	são	produzidos:	pela	ação	da	enzima	cicloxigenase,	há	produção	de	
prostaglandinas	 e,	 pela	 via	 da	 lipoxigenase,	 são	 produzidos	 os	 leucotrienos.	 Dentre	 as	
diversas	 prostaglandinas,	 tem	 fundamental	 importância	 a	 prostaciclina,	 que	 causa	 a	
vasodilatação	e	o	aumento	da	permeabilidade	capilar,	além	de	desfavorecer	a	agregação	
plaquetária.	 A	 ação	 vasodilatadora	 das	 prostaglandinas	 se	 dá	 em	 nível	 de	 pequenas	
arteríolas	 e	 contrabalança	 os	 efeitos	 de	mediadores	 vasoconstritores.	 Por	 outro	 lado,	 o	
tromboxane	é	produzido	nas	plaquetas,	 e	 sua	ação	vasoconstritora	e	de	agregação	pode	
exercer	um	efeito	de	vasoconstrição	no	nível	pulmonar,	principalmente	nas	primeiras	fases	
do	desenvolvimento	da	lesão	pulmonar	aguda;	há,	então,	aumento	da	resistência	vascular	
pulmonar.	 Durante	 a	 fase	 precoce	 de	 desenvolvimento	 de	 lesão	 pulmonar	 (SARA),	 no	
choque	séptico,	há	a	participação	ativa	de	tromboxane,	levando	a	vasoconstrição	da	artéria	
pulmonar	e	ao	aumento	da	resistência	vascular	pulmonar.	Outra	prostaglandina	liberada,	a	
PGE2,	 tem	 efeito	 vasodilatador	 e	 supressor	 da	 resposta	 inflamatória,	 antagonizando	 os	
efeitos	vasoconstritores	do	tromboxane.		
Os	 leucotrienos,	 principalmente	 o	 LTB-4,	 têm	 ação	 quimiotática	 e	 de	 aumento	 de	
permeabilidade	vascular.	Esses	mediadores	estão	envolvidos	na	redução	do	débito	cardíaco	
e	 da	 função	 renal,	 que	 pode	 ocorrer	 na	 endotoxinemia.	 Nos	 pulmões,	 produzem	
vasoconstrição	 e	 broncoconstrição	 potente	 e	 prolongada,	 além	 de	 aumento	 da	
permeabilidade	capilar,	com	extravasamento	de	líquidos	e	hemoconcentração.	A	inibição	
dos	efeitos	dos	 leucotrienos	por	meio	da	utilização	de	antagonistas	de	 receptores	ou	de	
inibidores	 da	 produção	melhora	 significativamente	 a	 sobrevida	 de	 animais	 em	modelos	
experimentais,	demonstrando	a	importância	desses	mediadores	na	fisiopatologia	da	sepse.	
Fator Ativador de Plaquetas (PAF – Platelet Activating Factor) 
Esse	 metabólito	 de	 fosfolipídios	 de	 membrana	 celular	 é	 produzido	 pela	 enzima	
fosfolipase	A2,	após	estímulo	adequado,	por	exemplo,	o	LPS	ou	a	bradicinina.	Participa	
da	sepse	em	conjunto	com	as	prostaglandinas,	os	leucotrienos	e	as	citocinas.	Entre	seus	
efeitos	podemos	notar	a	hipertensão	pulmonar,	hipotensão	sistêmica,	broncoconstrição,	
edema	e	ativação	de	PMN,	 e	plaquetas.	Além	disso,	 estimula	a	 liberação	de	proteases,	
prostaglandinas	e	leucotrienos,	contribuindo	de	maneira	efetiva	no	estabelecimento	de	
lesões	teciduais.	O	bloqueio	do	PAF	por	inibidores	específicos	melhora	o	quadro	de	sepse	
e	choque	induzido,	experimentalmente.	O	TNF-α	amplifica	os	efeitos	do	PAF,	que	por	sua	
vez	age	sinergicamente	para	induzir	a	produção	de	mais	TNF-α.	
	
 
 
 
Figura 63.7 - Ativação da coagulação: No estado normal, o endotélio expressa trombomodulina, que ao 
se ligar à trombina estimula a ativação da proteína C, que inibe os fatores Va (via extrínseca) e VIIIa (via 
intrínseca) e inibe a formação de trombos. Além disso, o Ativador de Plasminogênio (PA) expresso na 
superfície intravascular endotelial inicia a fibrinólise, evitando a formação de fibrina. Dessa forma, 
predomina um estado anticoagulante e o fluxo sanguíneo é mantido. Durante a infecção, o processo 
inflamatório ativa as células endoteliais através de mediadores como TNF-a, IL-1 e outras citocinas 
próinflamatórias. Há redução da expressão de trombomodulina e a atividade anticoagulante da proteína 
C é significativamente diminuída. Concomitantementehá aumento da expressão do Inibidor do Ativador 
do Plasminogênio (PAI-1) e redução da atividade de Plasmina, com inibição da fibrinólise. A expressão 
de Fator Tissular e Fator de Von Willebrand pelo endotélio estimula a formação de trombos pela via 
extrínseca da coagulação (Fatores V e VII). Toxinas bacterianas, como o LPS (endotoxina), ativam a via 
intrínseca da coagulação (Fator VIII), através do Fator XII. Essa mesma via também é ativada pelo Fator 
XI estimulado pela ativação da via extrínseca. A via final comum das vias extrínseca e intrínseca é a 
ativação de Trombina e formação de fibrina resultando em trombose intravascular. 
	
Cininas 
Outro	 mediador	 liberado	 na	 circulação	 é	 a	 bradicinina,	 via	 ativação	 do	
calicreinogênio,	para	calicreína,	pelo	fator	XII	e	pela	lesão	endotelial.	O	bradicininogênio	
é	 catalisado	 pela	 calicreína	 em	 bradicinina,	 e	 ela,	 por	 sua	 vez,	 exerce	 potente	 ação	
vasodilatadora	 e	 de	 aumento	 da	 permeabilidade	 capilar,	 colaborando	 para	 o	
estabelecimento	 de	 síndrome	 de	 desconforto	 respiratório	 agudo	 (SDRA)	 e	 lesões	 em	
outros	órgãos.	Porém,	não	há	relação	clara	entre	os	níveis	plasmáticos	de	cininas	e	o	grau	
de	gravidade	do	choque	séptico	nem	com	a	letalidade	dessa	condição.	
Aminas biogênicas 
A	 liberação	de	histamina	 certamente	ocorre	durante	 a	 sepse,	mas	 seus	 efeitos	por	
meio	da	estimulação	de	receptores	H1,	H2	e	H3	têm	papel	controverso.	Sua	participação	
na	disfunção	cardíaca	foi	aparentemente	descartada,	mas	a	histamina	poderia	contribuir	
para	as	alterações	cardiovasculares	na	 fase	precoce	do	choque	séptico,	estimulando	os	
receptores	H1	e	levando	à	vasoconstrição,	exacerbando	os	efeitos	das	catecolaminas.	Em	
fases	 posteriores,	 quando	 ocorre	 vasoconstrição	 generalizada,	 sua	 ação	 sobre	 os	
receptores	H2	exerceria	efeitos	vasodilatador	e	inotrópico	positivo,	contrabalançando	e	
atenuando	os	efeitos	das	 catecolaminas.	O	bloqueio	 simultâneo	de	 receptores	H1	e	H2	
pode	ter	efeitos	deletérios	na	sepse,	porém,	o	bloqueio	precoce	de	H1	e	a	estimulação	de	
H2	poderiam	ser	de	algum	valor	na	terapêutica	do	choque	séptico.	
A	serotonina	(5-HT)	também	é	liberada	em	quantidades	significativas,	durante	a	sepse	
e	 o	 choque	 séptico,	 e	 seus	 efeitos	 contribuem	 para	 a	 hipotensão	 e	 alteração	 da	
permeabilidade	capilar,	levando	ao	desenvolvimento	de	choque	e	SARA.	Porém,	o	bloqueio	
dos	efeitos	da	5-HT	pode	ser	deletéria,	pois	inibiria	a	liberação	de	glicocorticosteroides,	cujo	
papel	é	fundamental	no	choque	séptico.	
As	 catecolaminas,	 a	 epinefrina	 e	 a	 norepinefrina,	 estão	presentes	na	 sepse,	mas	 são	
mediadores	 secundários,	 liberados	 para	 contrabalançar	 a	 ação	 vasodilatadora	
predominante	de	outros	mediadores.	
Cortisol 
A	 presença	 de	 níveis	 elevados	 de	 cortisol	 endógeno	 durante	 a	 evolução	 do	 choque	
séptico	é	fato	conhecido	há	muitos	anos.	Os	glicocorticosteroides	são	inibidores	potentes	da	
secreção	de	TNF-α	e	tem	efeito	protetor	contra	a	ação	deletéria	de	diversas	citocinas	em	
modelos	experimentais.	O	cortisol	endógeno	protege	contra	o	choque	séptico,	não	por	 ir	
contra	o	agente	causador,	e	sim	porque	se	opõe	contrabalançando	o	“excesso”	de	ativação	
das	defesas	orgânicas.	
Outros mediadores 
Diversas	 substâncias	 têm	 participação	 incerta	 na	 patogenia	 da	 sepse	 e	 do	 choque	
séptico,	 e	 mais	 estudos	 são	 necessários	 para	 esclarecer	 seu	 papel,	 durante	 as	 fases	 de	
instalação	e	evolução	da	doença.	Podem-se	citar	alguns	deles:	peptídeo	vasoativo	intestinal,	
vasopressina,	 sistema	renina-angiotensina,	endotelina,	opiáceos	endógenos,	 fibronectina,	
proteinases	de	fagócitos,	radicais	livres	de	O2	etc.	
	
 
 
Figura 63.8 - Reflexo neuroinflamatório: Caracteriza-se pelo estímulo do nervo vago aferente, que por 
sua vez estimula o tronco cerebral, a via eferente do nervo vago e o plexo celíaco; daí o estímulo reflexo 
viaja pelo nervo esplênico até o baço, onde estimula uma subpopulação de linfócitos T CD4+ a liberar 
acetilcolina. Esse mediador por sua vez se liga a receptores colinérgicos α7 em macrófagos, suprimindo 
a secreção de citocinas próinflamatórias, atenuando a resposta inflamatória. Por outro lado, a 
estimulação do eixo neuroendócrino aumenta a secreção de cortisol e catecolaminas pelas glândulas 
adrenais, que também inibe a produção de citocinas próinflamatórias. 
 
 
Figura 63.9 – Imunossupressão: a inibição da resposta proinflamatória associada a resposta anti-
inflamatória contrarreguladora, mediada por citocinas anti-inflamatórias (IL-4, IL-10, etc.), aumenta 
a apoptose de linfócitos T e B efetores e de células dendríticas teciduais, ao mesmo tempo que 
estimula a expansão clonal de linfócitos reguladores (Tregs), também conhecidos como supressores. 
A contrarregulação anti-inflamatória tem como objetivo conter a resposta inflamatória e promover 
a cicatrização das lesões teciduais. Entretanto, a imunossupressão pode atingir nível tal que favorece 
a persistência do foco infeccioso original, que não é totalmente clareado e mantém o estímulo 
proinflamatório, podendo eventualmente evoluir para um estado de inflamação crônica. Além disso, 
esses pacientes ficam susceptíveis a infecções oportunistas, tanto por reativação de infecções 
endógenas latentes como aquelas decorrentes do ambiente hospitalar. 
	
FISIOPATOLOGIA 
Todos	os	mediadores	envolvidos	na	geração	de	resposta	inflamatória	acabam	por	levar	
a	 três	 fenômenos	 fundamentais:	 a	 lesão	 do	 endotélio	 capilar	 com	 extravasamento	 de	
líquidos;	 a	 vasodilatação,	 com	 queda	 da	 resistência	 vascular	 sistêmica	 (RVS);	 e	 a	
microtromboses	 por	 ativação	 da	 coagulação	 e	 fenômenos	 de	 adesão	 de	 leucócitos	 ao	
endotélio.	 O	 efeito	 conjunto	 dessas	 alterações	 acarreta	 em	 má	 distribuição	 do	 fluxo	
sanguíneo	 aos	 tecidos,	 resultando	 em	 choque	 com	 débito	 cardíaco	 de	 valor	 numérico	
elevado	e	baixa	RVS.	Em	razão	desses	fatos,	o	choque	séptico	é	classificado	como	choque	
distributivo,	caracterizado	por	hiperdinamismo	cardiocirculatório	e	inabilidade	dos	tecidos	
em	 extrair	 oxigênio	 de	 forma	 eficiente,	 do	 sangue	 circulante,	 principalmente	 em	
decorrência	do	fluxo	heterogêneo	na	microcirculação	(Figura	63.10).	
 
 
Figura 63.10 - Fisiopatologia da sepse: A ativação do processo inflamatório e da cascata da coagulação 
resulta em três processos básicos e inter-relacionados: [1] Lesão do endotélio vascular, com aumento do 
espaço entre os endoteliócitos, levando a perda de líquidos para o interstício dos tecidos inflamados, 
resultando em edema. Os espaços abertos entre os endoteliócitos facilitam a migração de fagócitos ao 
foco de infecção. Entretanto, o edema diminui a disponibilidade de oxigênio aos tecidos. [2] 
Vasodilatação, resultante da ação do óxido nítrico e outros mediadores (prostaglandinas, etc.), leva a 
queda da resistência vascular sistêmica (RVS). Para manter a pressão arterial ocorre aumento do débito 
cardíaco, levando ao hiperdinamismo cardiocirculatório. Esse padrão difere do choque hipovolêmico e do 
choque cardiogênico, caracterizados por resistência vascular sistêmica alta e débito cardíaco baixo. [3] A 
ativação da cascata da coagulação leva a formação de microtrombos, obstruindo o fluxo sanguíneo em 
algumas regiões dos tecidos, resultando em isquemia e necrose tecidual. Dessa forma, temos áreas 
teciduais muito perfundidas, com alto fluxo, lado a lado com áreas isquêmicas e edemaciadas. Essa má 
distribuição do fluxo leva a múltiplas disfunções orgânicas. 
	
PATOLOGIA 
Os	substratos	anatomopatológicos	dessas	alterações	vasculares	se	manifestarão	em	
todos	 os	 órgãos;	 a	 maior	 perfusão	 determina	 maior	 gravidade	 das	 lesões.	 Portanto,	
órgãos	bastantes	perfundidos,	como	os	pulmões,	rins,	fígado	e	cérebro,	sofrerão	lesões	
mais	 intensas.	Nos	 pulmões	 ocorrem	 edema	 inflamatório	 e	 congestão,	 podem	ocorrer	
focos	 de	 hemorragia,	 sendo	 que	 nafase	 inicial	 há	 o	 desenvolvimento	 de	 infiltrados	
inflamatórios	com	PMN	e	mononucleares,	formando	um	exsudato	que,	posteriormente,	
se	 acompanha	de	 fibrose	 e	proliferação	de	 células	 alveolares.	Desta	 forma	 se	divide	a	
agressão	 pulmonar,	 nos	 casos	 que	 evoluem	 para	 SDRA,	 em	 fase	 exsudativa	 e	 fase	
proliferativa,	 respectivamente.	 Os	 órgãos	 podem	 apresentar	 vasos	 sanguíneos	 com	
microtromboses,	êmbolos	gordurosos,	com	ou	sem	sinais	de	diátese	hemorrágica.	Os	rins	
também	 ficam	 edemaciados	 e	 congestos,	 principalmente	 quando	 ocorre	 ressuscitação	
excessiva	com	fluidos,	podendo	apresentar	microtromboses,	hemorragias	glomerulares,	
exsudato	 inflamatório	 e	necrose	 tubular,	 e	 raramente	ocorre	necrose	 glomerular.	Nos	
casos	em	que	há	insuficiência	renal	aguda,	há	estudos	em	necropsias	de	pacientes	que	
evoluíram	 a	 óbito	 decorrente	 da	 sepse,	 demonstrando	 que	 a	 arquitetura	 histológica	
glomerular	renal	se	encontra	preservada	o	que	sugere	que	a	disfunção	renal	deva	estar	
relacionada	à	hibernação	celular	como	mecanismo	adaptativo	à	agressão	inflamatória.	O	
fígado	fica	congesto,	com	alterações	degenerativas	de	hepatócitos,	que	podem	chegar	à	
necrose	zonal	ou	centrolobular.	Essa	hepatite	inespecífica	ou	reacional	se	acompanha	de	
estase	biliar	às	custas	de	bilirrubina	direta,	o	que	caracteriza	a	disfunção	hepática.	No	
cérebro,	observam-se	congestão	e	hemorragias	petequiais,	trombos	de	fibrina,	alterações	
degenerativas	 de	 neurônios	 podendo	 chegar	 até	 a	 necrose.	 A	 disfunção	 neurológica	 é	
manifestada	 pela	 encefalopatia	 séptica	 que	 pode	 ser	 expressada	 tanto	 por	 agitação	
psicomotora	até	obnubilação.	Em	outros	órgãos,	as	principais	alterações	são	congestão,	
edema	e	hemorragias,	com	evolução	para	necrose	dependendo	da	gravidade	das	lesões.	
Essas	 alterações	 patológicas	 suportam	 o	 conceito	 de	 lesões	 endoteliais	 causadas	 por	
substâncias	tóxicas	como	endotoxina	e	mediadores	humorais	do	hospedeiro.	
Estudos	 em	 modelos	 experimentais	 apontam	 para	 alterações	 subcelulares,	
principalmente	 nas	 mitocôndrias	 levando	 a	 alterações	 metabólicas	 que	 se	 traduzem	
clinicamente	 em	 dificuldade	 de	 extração	 de	 oxigênio	 e	 alterações	 no	 metabolismo	 da	
glicose,	resultando	em	déficit	energético	celular.	
Alterações metabólicas 
Nas	 fases	 precoces	 do	 processo	 séptico,	 há	 aumento	 das	 necessidades	 metabólicas	
celulares,	desencadeado	por	um	estímulo	neuroendócrino,	caracterizado	por	aumentos	nos	
níveis	 séricos	 de	 catecolaminas,	 glucagon	 e	 cortisol.	 A	 insulina	 aumenta	 pouco,	 e	 há	
resistência	periférica	à	sua	ação.	Ocorre	o	catabolismo	muscular,	com	maior	utilização	de	
aminoácidos	de	cadeia	ramificada	(leucina,	isoleucina	e	valina)	para	obtenção	de	energia	no	
nível	muscular,	em	relação	a	síntese	de	glicose	bem	como	de	acetil-coenzima	A.	A	lipólise	
está	aumentada	e	a	lipogênese	diminuída,	com	utilização	de	ácidos	graxos,	principalmente	
os	de	cadeia	média.	Observa-se	hipertrigliceridemia	por	diminuição	da	depuração	periférica	
de	triglicérides,	por	bloqueio	da	enzima	lipoproteína-lipase,	mediado	pelo	TNF-α,	e	pelo	o	
aumento	da	produção	hepática.	O	consumo	global	de	oxigênio	aumenta	e	é	dependente	da	
disponibilidade	de	oxigênio	(DO2),	que,	por	sua	vez,	está	alterada	pela	lesão	endotelial	e	má	
distribuição	 do	 fluxo	 na	 microcirculação.	 Nesse	 estado	 de	 consumo	 de	 oxigênio	 (VO2)	
elevado	 e	 má	 distribuição	 de	 fluxo	 devido	 a	 vasodilatação,	 a	 qual	 gera	 diminuição	 da	
resistência	vascular	 sistêmica,	o	débito	 cardíaco	 se	eleva	para	manter	a	pressão	arterial	
média	sistêmica	em	níveis	adequados	e	atender	a	demanda	metabólica.	
 
Figura 63.11 - Metabolismo na sepse: Em 1942, Sir David Cuthbertson cunhou os termos “ebb” e “flow” 
para descrever as fases de hipo e hipermetabolismo que ocorrem no trauma. Esses termos também tem 
sido utilizados na sepse e choque séptico. Todavia, a distinção entre as fases é menos precisa na sepse, 
assim como sua duração é variável. Após a lesão traumática, nas primeiras 12 a 24 horas ocorre 
hipoperfusão tecidual, vasoconstrição e diminuição do metabolismo. Após a ressuscitação volêmica, com 
restauração da disponibilidade de O2 e de substratos metabólicos, instala-se a fase “flow” de catabolismo, 
com pico em 3 a 5 dias e duração de cerca de 7 a 10 dias ou mais. Caracteriza-se por aumento do gasto 
energético basal, do consumo de O2 e do débito cardíaco, assim como da produção de CO2. Há mobilização 
de reservas de carboidratos e gorduras e catabolismo muscular. Os aminoácidos, notadamente a alanina 
e a glutamina, são utilizados como substrato para a gliconeogênese hepática. Os níveis plasmáticos de 
glicose, triglicérides, lactato e uréia se elevam e aumenta a perda nitrogenada renal. Há ativação do eixo 
neuroendócrino e estimulação do eixo hipotálamo-hipofisário, com secreção de hormônio liberador de 
corticotropina (CRH – corticotropin releasing hormone) pelo hipotálamo, que estimula a liberação de 
ACTH (adrenocorticotrophic hormone), que por sua vez estimula a liberação de cortisol e epinefrina pelas 
glândulas adrenais. Concomitantemente, há estimulação do sistema nervoso autônomo, levando a 
liberação de norepinefrina e acetilcolina. O pâncreas libera insulina, mas ao mesmo tempo também libera 
níveis mais elevados de glucagon, que estimula a produção hepática de triglicérides, inibe a cetogênese e 
promove o catabolismo muscular. A hipóxia resulta em glicólise anaeróbia e utilização da via das pentoses, 
gerando níveis altos de lactato e de radicais livres de O2, como superóxido e peróxido de hidrogênio, que 
contribuem para a disfunção mitocondrial. Há menor produção de ATP e menor consumo e extração de 
oxigênio da circulação. Esse estado de “hipóxia citopática” se traduz clinicamente como disfunções 
orgânicas. 
	
 
Stress 
Lesão 
“Ebb” (refluxo, declínio) 
• 12 a 24 horas 
• Hipoperfusão 
• Vasoconstrição 
• Diminuição do metabolismo 
• Hiperglicemia 
“Flow” (catabolismo) 
• Pico em 3 a 5 dias; 10 dias ou mais 
• Restauração da DO2 e substratos metabólicos 
• Aumento do gasto energético, consumo de O2, produção de CO2 
• Mobilização de reservas de carboidratos e gorduras 
• Catabolismo muscular e gliconeogênese 
• Aumento de glicose, lactato, triglicérides, uréia e perda renal de nitrogênio 
 
Figura 63.12 - Disfunção mitocondrial: A hipovolemia associada à redistribuição do fluxo sanguíneo e ao 
extravasamento de líquidos para os tecidos leva a hipoperfusão e redução da disponibilidade de oxigênio 
(DO2). A respiração celular mediada pela cadeia de transporte de elétrons pode funcionar quando há 
redução da DO2, mas após queda abaixo de níveis críticos há diminuição na geração de ATP e ativação de 
mecanismos de morte celular. Durante o processo inflamatório há produção exagerada de radicais livres 
de oxigênio (ROS – reactive oxygen species), como o óxido nítrico (NO). A falta de oxigênio estimula a 
produção de ROS. Concomitantemente, os mecanismos de clareamento dos ROS estão inibidos. A 
presença de grandes quantidades de ROS nas células provoca dano às proteínas e membranas lipídicas, 
desencadeando mecanismos de morte celular. A ativação da secreção de diversos hormônios de fase 
aguda prepara o organismo para a resposta contra o estresse, como a adrenalina e o cortisol. Há desvio 
do fluxo sanguíneo para órgãos-chave na resposta aguda a lesões, como o cérebro, coração e músculos. 
O fígado passa a produzir proteínas de fase aguda, que modulam a atividade inflamatória e metabólica. 
Na fase inicial da sepse há aumento da secreção de hormônios tireoidianos, mas posteriormente, na 
evolução da sepse, desenvolve-se um estado de disfunção tireoidiana (sick euthyroid), onde se observa 
níveis baixos de T3, devido a deionidação do T4 para T3 reverso em vez de T3, além de catabolismo 
aumentado de T3 para T2. Em casos mais graves há redução de T4 total e livre, acompanhado de quedados níveis de TSH. A falta de hormônios tireoidianos impacta negativamente na função mitocondrial. A 
presença de disfunção tireoidiana está relacionada a pior prognóstico em pacientes graves, inclusive 
pacientes sépticos. Diversas drogas, usadas comumente no tratamento de pacientes sépticos, podem 
causar inibição da função mitocondrial, notadamente catecolaminas, alguns sedativos, antibióticos e 
outras. A hipóxia resulta em diminuição da síntese de ATP; associado ao dano às proteínas e membranas 
celulares, resulta em inibição da atividade mitocondrial e um desligamento do metabolismo celular. Esse 
processo é similar ao que ocorre nas células de animais que hibernam no inverno. 
	
Quadro hemodinâmico 
Os	 pacientes	 com	 sepse,	 após	 ressuscitação	 adequada	 com	 fluidos,	 geralmente,	
apresentam	um	quadro	hemodinâmico	hiperdinâmico,	com	valores	absolutos	elevados	do	
débito	 cardíaco,	 diminuição	 da	 resistência	 vascular	 sistêmica,	 frequência	 cardíaca	 alta,	
trabalho	 cardíaco	 diminuído,	 diferença	 arteriovenosa	 de	 oxigênio	 baixa	 e	 relação	
ventilação-perfusão	 diminuída,	 com	 o	 aumento	 do	 shunt	 arteriovenoso	 pulmonar.	 Esse	
estado	hiperdinâmico	 se	mantém	por	 várias	 horas	 ou	dias,	 enquanto	perdurar	 o	 estado	
•Hipovolemia
•Extravasamento (edema)
•Redistribuição do fluxo
•Depressão miocárdica
Hipoperfusão
(fase inicial)
•CO2
•NO
•H2S
•Outros
Geração 
excessiva de 
radicais livres
•Síndrome Eutiroideana
(“Sick Euthyroid Syndrome”)Alterações 
hormonais
•Sedativos
•Catecolaminas
•Antibióticos
•Outras
Drogas
Hipóxia 
Diminuição da síntese de ATP 
Dano proteico 
Dano a membranas 
Inibição mitocondrial 
“Desligamento” (shut-down) 
metabólico celular 
inflamatório.	 Não	 há	 diferenças	 significativas	 entre	 o	 quadro	 hemodinâmico	 da	 sepse	
causada	 por	 bactérias	 gram-negativas	 do	 causado	 por	 bactérias	 gram-positivas.	 A	
hipotensão	acontece,	na	maioria	das	vezes,	quando	há	hipovolemia,	por	perdas	exacerbadas	
pela	 perspiração,	 febre,	 vômitos,	 diarreia,	 associada	 à	 falta	 de	 ingestão	 ou	 pouca	
hidratação.	 Além	 disso,	 a	 vasodilatação	 por	 ação	 de	 mediadores	 inflamatórios,	
principalmente	no	 território	venoso,	pode	gerar	alteração	na	 relação	entre	 conteúdo	e	
continente,	 o	 que	 proporciona	 hipovolemia	 relativa.	 O	 extravasamento	 de	 líquidos	 do	
intravascular	para	o	 interstício	e	 terceiro	espaço	reduz	o	volume	sanguíneo	circulante,	
cooperando	para	piorar	a	hipovolemia.	
Disfunção cardiovascular 
Na	fase	inicial	da	sepse,	em	decorrência	das	alterações	fisiológicas	resultantes	da	ação	
dos	mediadores	 inflamatórios,	e	 como	medidas	para	compensar	o	aumento	da	demanda	
metabólica,	o	organismo	tenta	suprir	o	fluxo	adequado	de	sangue	para	as	células	e	tecidos	
por	 diversos	 mecanismos.	 Os	 mecanismos	 compensatórios	 para	 evitar	 que	 se	 inicie	 o	
colapso	cardiovascular	ocorre	pela	liberação	de	catecolaminas,	ativação	do	sistema	renina-
angiotensina-aldosterona,	e	liberação	de	hormônio	antidiurético.	
A	 disfunção	 cardiovascular	 ocorre	 por	 manifestação	 em	 vários	 pontos	 sistema	
cardiovascular	(Figura	63.13).	Pacientes	com	sepse	ou	choque	séptico	podem	apresentar	
dilatação	de	ambos	os	ventrículos	cardíacos,	com	queda	na	fração	de	ejeção	do	ventrículo	
esquerdo	e	alterações	na	relação	pressão-volume,	 sugerindo	uma	complacência	cardíaca	
aumentada.	O	volume	sistólico	é	mantido	e	o	 índice	cardíaco	se	eleva	com	a	taquicardia.	
Essas	alterações	cardíacas	revertem	entre	7	e	10	dias	nos	pacientes	que	sobrevivem	à	fase	
aguda.	A	capacidade	dos	ventrículos	de	se	dilatarem	pode	ser	uma	resposta	adaptativa	à	
situação	hiperdinâmica,	 e	 a	 falta	 dessa	dilatação	pode	 resultar	 em	edema	 cardíaco,	 com	
redução	da	complacência,	com	consequente	redução	na	capacidade	de	responder	à	queda	
da	 resistência	 vascular	 sistêmica,	 seguida	 por	 hipotensão	 e	 choque.	 Pacientes	 que	
apresentam	 aumento	 do	 volume	 diastólico	 final	 associado	 ao	 aumento	 da	 complacência	
ventricular	 têm	 prognóstico	 melhor	 daqueles	 que	 não	 apresentam	 essas	 alterações	
adaptativas.	Essas	alterações	são	decorrentes	da	ação	de	mediadores	inflamatórios	como	
TNF,	IL-1β,	IL-6,	o	óxido	nítrico	e,	até	mesmo,	as	exotoxinas	de	bactérias.	O	ventrículo	direito	
também	é	afetado	da	mesma	maneira	que	o	esquerdo,	e	pode	também	sofrer	redução	de	seu	
tamanho	 por	 desvio	 do	 septo	 interventricular,	 levando	 a	 menor	 enchimento	 diastólico.	
Essas	 alterações	 caracterizam	a	depressão	miocárdica	 induzida	pela	 sepse,	 e	 podem	ser	
confirmadas	pela	elevação	de	marcadores	de	lesão	miocárdica,	como	a	troponina	e	o	CK-
MB,	 o	 que	 não	 significa	 que	 exista	 isquemia	 miocárdica,	 e	 são	 resultantes	 da	 ação	 de	
mediadores	inflamatórios.	O	exame	padrão	para	confirmação	da	depressão	do	miocárdio	é	
a	 ecocardiografia,	 mas	 pacientes	 com	 monitorização	 hemodinâmica	 invasiva	 podem	
apresentar	 valores	 de	 índice	 cardíaco	 inadequados	 a	 demanda	 metabólica,	 associado	 a	
elevação	das	pressões	de	enchimento	de	câmaras	cardíacas,	além	de	se	poder	evidenciar	
alterações	da	fração	de	ejeção	de	ventrículo	direito	e	do	índice	de	volume	diastólico	final	de	
ventrículo	 direito,	 naqueles	 com	 monitoração	 hemodinâmica	 invasiva	 pelo	 cateter	 de	
artéria	pulmonar	volumétrico.	Essas	variáveis	alteradas,	associadas	a	um	fluxo	inadequado	
a	demanda	metabólica	apontam	para	a	presença	de	depressão	do	miocárdio,	da	sepse.	A	
disfunção	miocárdica	pode	ser	identificada	logo	nas	primeiras	horas	de	desenvolvimento	
de	 sepse.	 Pode	 comprometer	 globalmente	 os	 ventrículos,	 como	 também	 pode	 afetar	 os	
ventrículos	 esquerdo	ou	direito	 isoladamente.	Não	é	 frequente	 encontrar	pacientes	 com	
valores	absolutos	diminuídos	de	índice	cardíaco,	após	a	ressuscitação	inicial,	como	causa	de	
choque	 durante	 a	 sepse	 e,	 geralmente,	 ocorre	 em	 pacientes	 com	 doença	 cardíaca	 grave	
prévia.	
Pela	ação	de	citocinas	pode	ocorrer	aumento	da	pós	carga	de	ventrículo	direito	devido	
a	vasoconstrição	arterial	pulmonar,	que	somado	a	presença	de	hipoxemia	pode	contribuir	
para	 a	 sobrecarga	 de	 câmaras	 direitas.	 Nas	 situações	 em	 que	 o	 paciente	 necessita	 de	
pressões	elevadas	nas	vias	aéreas	pela	ventilação	mecânica,	a	monitoração	do	ventrículo	
direito	é	muito	importante	para	evidenciar	disfunção	ventricular	direita.	Quando	presente	
a	disfunção	ventricular	direita,	o	uso	de	valores	de	PEEP	elevada	deve	ser	evitado,	e	ajustado	
com	auxílio	da	ecocardiografia	para	não	comprometer	sua	função.	
	
Figura	 63.13	 –	 Alterações	 cardiovasculares	 na	 sepse.	 Pela	 ação	 dos	 mediadores	
inflamatórios	ocorre	aumento	da	capacitância	venosa,	pela	venodilatação,	o	que	faz	com	
que	 diminua	 o	 retorno	 venoso	 para	 as	 câmaras	 direitas,	 determinando	 valores	
diminuídos	das	pressões	de	enchimento	das	mesmas.	A	diminuição	da	função	ventricular	
direita	(VD)	pode	estar	comprometida	pelo	desenvolvimento	de	depressão	do	miocárdio,	
bem	 como	 pelo	 aumento	 da	 pós	 carga	 de	 VD	 que	 pode	 ocorrer	 pela	 vasoconstrição	
arteriolar	pulmonar.	Esta	vasoconstrição	pode	ser	agravada	pela	presença	de	hipoxemia	
nos	casos	com	comprometimento	pulmonar	seja	decorrente	de	um	processo	infeccioso,	
seja	decorrente	da	 síndrome	do	desconforto	 respiratório.	A	diminuição	da	 resistência	
vascular	sistêmica	facilita	o	trabalho	do	ventrículo	esquerdo	(VE)	o	que	pode	explicar	o	
valor	numérico	elevado	do	índice	cardíaco,	o	qual	também	sofre	influência	do	aumento	
da	frequência	cardíaca.	O	aumento	da	complacência	ventricular	esquerda	corrobora	para	
manter	o	 indicie	cardíaco,	pois	mesmo	na	vigência	de	depressão	do	miocárdio,	 com	a	
reposição	de	fluidos,	pode-se	garantir	a	adequação	do	fluxo	sanguíneo	as	necessidades	
da	demanda	metabólica	do	organismo	as	custas	do	mecanismo	de	Frank-Starling	para	
recrutamento	 da	 pré-carga.	 Cerca	 de	 15	 a	 20%	 dos	 pacientes	 com	 depressão	 do