Desenvolvimento de novos fármacos

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08/05/2019
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DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS:
Estratégias de modificação molecular
Prof. Eduardo Muniz Santana Bastos
Salvador
2019
MODIFICAÇÃO MOLECULAR
A modificação molecular consiste em alterar a estrutura química de um
composto protótipo conhecido e previamente caracterizado, com o objetivo de
aprimorar suas propriedades do ponto de vista farmacêutico, farmacocinético e
farmacodinâmico.
OBJETIVO DA MODIFICAÇÃO 
MOLECULAR
 Estudar as Relações Estrutura e Atividade (REA); 
 Elucidar o grupo farmacofórico; 
 Obter fármacos semelhantes ao protótipo, mas com: 
 Estudar as Relações Estrutura e Atividade (REA); 
 Elucidar o grupo farmacofórico; 
 Obter fármacos semelhantes ao protótipo, mas com: 
- maior estabilidade; 
- síntese simplificada; 
- melhores propriedades 
farmacocinéticas. 
- maior potência; 
- maior seletividade; 
- menos efeitos colaterais; 
- ação mais ou menos prolongada; 
DESENVOLVIMENTO DE NOVOS FÁRMACOS
Otimização das interações com o alvo molecular: 
Aumentar seletividade Aumentar atividade 
Principais estratégicas
Variações do substituinte
Extensão da estrutura
Simplificação molecular
Bioisosterismo
Hibridação
latenciação
 Variação do substituinte
Modificação da cadeia para melhorar a interação com regiões hidrofóbicas
DESENVOLVIMENTO DE NOVOS FÁRMACOS
Bolso hidrofóbicos Interações moleculares
Composto Líder Análogo
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DESENVOLVIMENTO DE NOVOS FÁRMACOS
 Variação do substituinte
Seletividade para receptores beta adrenérgico
Adrenalina
Salbutamol
DESENVOLVIMENTO DE NOVOS FÁRMACOS
 Extensão da estrutura: introdução de grupos funcionais
Patrick, 2013 
DESENVOLVIMENTO DE NOVOS FÁRMACOS
 Extensão da estrutura: introdução de grupos funcionais
Planejamento de Antagonistas
PROCESSOS DE MODIFICAÇÃO 
MOLECULAR
BIOISOTERISMO
LATENCIAÇÃO
HIBRIDIZAÇÃO
Estratégia de simplificação molecular ou otimização de fármacos e/ou
protótipos, permitindo a obtenção de novos análogos ativos de estruturas mais
simples em relação ao protótipo.
Na simplificação da estrutura do anestésico local cocaína à procaína,
conservou-se a propriedade anestésica local, eliminando as propriedades
narcóticas relacionadas à cocaína (BARREIRO, FRAGA, 2001)
BIOISOTERISMO
Compostos ou subunidades estruturais de compostos bioativos que
apresentam volumes moleculares, formas, distribuições eletrônicas e
propriedades físico-químicas semelhantes, capazes de apresentar
propriedades biológicas similares”
Estratégia de geração de novas moléculas biologicamente ativas: elevado 
crescimento em classes terapêuticas distintas. 
BIOISOTERISMO
 Volume; 
 Polarizabilidade dos grupos; 
 Estéreo-eletrônicas; 
 Solubilidade; 
 Reatividade química; 
 Ligação de hidrogênio; 
 pKa. 
 Fase farmacocinética: modulação das propriedades ADME; 
 Fase farmacodinâmica: modulação da atividade, visando a 
otimização. 
Propriedades moleculares 
Finalidades 
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BIOISOTERISMO
BIOISOTERISMO clássico
BIOISOTERISMO clássico BIOISOTERISMO clássico
BIOISOTERISMO não clássico BIOISOTERISMO não clássico
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BIOISOTERISMO não clássico SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR
SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR
E
C
D
A
B
SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR
MORFINA
SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR
E
C
D
A
B
SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR
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SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR HIBRIDAÇÃO MOLECULAR 
Associação de grupos diferentes ou mistos através de ligação covalente
Esta reunião origina uma nova substancia que poderá apresentar a atividade de uma das 
substâncias originais ou conjugar ambas as atividades em uma única molécula.
A hibridação molecular é a reunião de 
características estruturais, parciais de duas 
substâncias biotivas distintas em uma nova 
molécula. 
 Tropisetrona: Antiemético
Prevenção de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia antineoplásica
HIBRIDAÇÃO MOLECULAR
1. Sinergismo de ação farmacológica; 
2. Terapia de dupla ação farmacológica;
3. Modulação de efeitos secundários indesejáveis.
Objetivos da hibridação molecular
HIBRIDAÇÃO MOLECULAR
1. Sinergismo de ação farmacológica 
Objetivos da hibridação molecular
Obtido quando se unem covalentemente fármacos inteiros, ou apenas
os grupos farmacofóricos, e que exibem a mesma atividade
farmacológica, mas que atuam em alvos bioquímicos distintos. O
objetivo final do híbrido será incrementar uma única atividade
farmacológica por vias distintas.
HIBRIDAÇÃO MOLECULAR
2. Terapia de dupla ação farmacológica
Objetivos da hibridação molecular
São unidos covalentemente fármacos, ou grupos farmacofóricos, com
atividades biológicas diferentes, mas que possuem alguma relação com o
quadro patológico do enfermo.
O híbrido, também conhecido como agente simbiótico, exerça duas
ações farmacológicas distintas no sentido de combater causas e
sintomas decorrentes da doença.
HIBRIDAÇÃO MOLECULAR
3. Modulação de efeitos secundários indesejáveis
Objetivos da hibridação molecular
Será obtido quando une-se um fármaco, ou grupo farmacofórico, que
irá desempenhar a ação terapêutica e produzir uma ação secundária
indesejável, a um segundo fármaco, ou grupo farmacofórico, que irá
minimizar ou anular o efeito secundário indesejado provocado pelo
primeiro
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Hibridação molecular Hibridação molecular
Indinavir
Hibridação molecular Latenciação de fármacos
 Processos de modificação molecular.
 Uma das principais ferramentas na arte
do planejamento de quimioterápicos
específicos contra os maiores desafios da
Ciência na atualidade: AIDS e câncer
Transformação do fármaco em forma de transporte inativo que, in vivo, mediante reação 
química ou enzimática, libera a porção ativa no local de ação ou próximo dele. 
Uma das formas latentes obtidas mediante este processo denomina-se pró-fármaco. 
OBS: Número considerável de barreiras pode limitar a utilização clínica do fármaco. Estas 
limitações estão relacionadas às fases farmacocinética e farmacêutica
O termo latente
Presente ou existente, mas não manifestado, exibido ou
desenvolvido.
Pró-fármacos - Bioprecursores
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Latenciação de fármacos
(ETTMAYER et al., 2004)
IMPORTÂNCIA DA 
LATENCIAÇÃO DE FÁRMACOS
Otimizar as propriedades 
físico-químicas de um fármaco
Grupos funcionais álcoois ésteres
Via química ou enzimática
Disponibilidade Biodisponibilidade
Atividade Biológica
Fármaco inativo
Fármaco ativo
LATENCIAÇÃO
Pró-fármacos
Os pró-fármacos devem possuir características importantes, tais como:
1. Inatividade ou menor atividade do que o fármaco matriz;
2. Obtenção por síntese menos complexa que a do fármaco matriz, sempre
que possível.
3. Ligação entre o fármaco matriz e o transportador cindida, in vivo, por via
química ou enzimática;
4. Falta de toxicidade do transportador;
5. Cinética adequada de biotransformação direta tanto quanto de
inativação, assegurando níveis eficazes do fármaco no local de ação.
Pró-fármacos
Os principais grupos reversíveis utilizados no planejamento de pró-fármacos:
(FRIIS; BUNDGAARD, 1996)
ÉsteresÁlcool
Amida
Medicamentos “Blockbusters”
Pró-fármacos 
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CLASSIFICAÇÃO DE PRÓ-FÁRMACOS
1. Pró- fármacos clássicos
2. Bioprecursores
3. Mistos 
4. Fármacos dirigidos
São classificados pela presença ou não de transportadores
Pró-fármacos
Unidade transportadora Pro-fármaco e unidade transportadora
Pró-fármacos 
Pró-fármacos clássicos
São compostos inativos ou menos ativos que o fármaco matriz,
devendo sofrer hidrólise (química ou enzimática) para liberar a
porção ativa.
são obtidos mediante ligação do fármaco matriz a um
transportador adequado.
Objetivo de melhorar as propriedades físico-químicas e, consequentemente, a atividade
terapêutica, graças ao aumento da biodisponibilidade, da seletividade, à redução da toxicidade
e ao prolongamento da ação.
Pró-fármacos 
Pró-fármacos clássicos
Pequenas moléculas, como os açúcares, aminoácidos ou peptídios, podem ser 
utilizadas como transportadores, para melhorar a biodisponibilidade por aumento da 
hidrossolubilidade (Han,Amidon, 2000). 
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Pró-fármacos 
Pró-fármacos clássicos
Pequenas moléculas, como os açúcares, aminoácidos ou peptídios, podem ser
utilizadas como transportadores, para melhorar a biodisponibilidade por aumento da
hidrossolubilidade (Han, Amidon, 2000).
Pró-fármacos 
Bioprecursores
São fármacos latentes, que não apresentam um transportador
propriamente dito, pois são moléculas inativas, que sofrem
biotransformação (geralmente pelo sistema redox), in vivo, para
transformar-se em metabólito ativo.
Pró-fármacos 
Bioprecursores
Inibidor da enzima 3- hidroxi-3-metilglutaril-coenzima-A redutase (HMG–CoA) utilizado no 
tratamento das hipercolesterolemias. 
Pró-fármacos 
Pró-fármacos mistos
Os pró-fármacos mistos constituem-se em formas latentes com
características de bioprecursores e de prófármacos clássicos
Apresentam-se como molécula biologicamente inativa, que
necessita sofrer diversas reações químicas para se converter na
forma ativa, aumentando a concentração do fármaco ativo em
um sítio de ação específico.
Pró-fármacos 
Pró-fármacos mistos
Biotransformação do transportador previamente à liberação do fármaco é o sistema
denominado CDS (Chemical Delivery System).
(Idealizador por: BODOR; ABDELALIMEM 1985) 
BHE
Pró-fármacos 
Fármacos dirigidos
Fármacos acoplados a um transportador específico para
determinados receptores ou enzimas existentes no sítio de ação
específico do fármaco, reduzindo sua ação inespecífica sobre
outros órgãos e/ou tecidos.
Constituídos de polímeros, que funcionam como suporte, os
grupos que dirigem a ação específicas, como, por exemplo,
anticorpos.
(ETTMAYER ET AL., 2004)
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Grupos protetores
São Substâncias químicas que se introduz em uma molécula por uma modificação 
química de um grupo funcional, com o fim de obter quimioseletividade em uma 
reação química subsequente. 
Em muitas preparações de compostos orgânicos reativos, algumas partes 
específicas de suas moléculas não poderiam sobreviver aos reativos ou ambientes 
químicos requeridos. Então, estas partes ou grupos devem ser protegidos
Depois que se completa a etapa que envolve o grupo protegido, se elimina o grupo 
protetor regenerando o carbonilo original. Este passo se denomina desproteção.
Principais reações de um processo 
unitário
OXIDAÇÃO e REDUÇÃO
ACOPLAMENTO
HALOGENAÇÃO
HIDROGENAÇÃO
ESTERIFICAÇÃO E HIDRÓLISE
Reação de óxidorredução Reação de acoplamento
Classe de reações em química organometálica onde dois fragmentos
de hidrocarbonetos são acoplados com a ajuda de um metal
contendo catalisador.
Compostos Organometálicos são aqueles em que íons metálicos
estão diretamente ligados à átomos de Carbono.
Reação de Hidrogenação
A hidrogenação consiste na ação de hidrogenar, adicionar hidrogênio, processo
químico de redução no qual o hidrogênio gasoso (H2) é diretamente adicionado a uma
substância, geralmente hidrocarbonetos, Alcenos (que apresentam uma dupla ligação
entre os átomos de carbono) ou alcinos (que apresentam uma ligação tripla entre
carbonos).
Na maioria dos casos torna-se necessária a presença de um catalisador, processo então que 
passa a ser conhecido por hidrogenação catalítica.
Reações de halogenação
Moléculas orgânicas que possuem, pelo menos, uma ligação insaturada
(dupla ou tripla) participam de reações de adição quando em contato
com halogênios.
Refere-se a um átomo de qualquer elemento da família 7A
(halogênios – F, Cl, Br e I) que substitui um átomo de hidrogênio, ou
ainda, reduz a insaturação de uma ligação entre carbonos.
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Esterificação e Hidrólise
Reação química de quebra de ligação química de uma molécula com a
adição de uma molécula água. Nessa reação ocorre a quebra da
molécula de água em íons de hidrogênio (H+) e hidroxila (OH–) que se
ligam às duas moléculas resultantes da quebra
Como o próprio nome indica, uma reação de esterificação é aquela em
que se forma um éster. Esse tipo de reação ocorre entre um ácido
carboxílico e um álcool, formando também água, além do éster.