Aula 5 - Farmacologia do SNA

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Farmacologia do Sistema Nervoso Autônomo
Profa. Dra. Herbenya S. Peixoto
Divisões do Sistema Nervoso
Sistema Nervoso
Sistema Nervoso Periférico Sistema Nervoso Central
Eferencia Aferencia
Sist. Nervoso 
Autonomo
Sist. Nervoso 
Somático
Sist. Nervoso Simpático
Sist. Nervoso Parassimpático
Sist. Nervoso Entérico
Sistema Nervoso Autônomo
Sistema Nervoso Simpático
Sistema Nervoso 
Parassimpático
Luta e Fuga.
Gasto energético.
Catabolismo.
Ajustes rápidos ao 
ambiente.
Repouso e Digestão
Conservação energética
Anabolismo, excreção e 
reprodução
Sistema Nervoso Autônomo
Padrão bineuronal
Sistema Nervoso Autônomo
 Sistema Nervoso Simpático
 Toraco-lombar
 Sistema Nervoso Parassimpático
 Cranio-sacral
Manutenção da homeostase
A resposta final de um órgão a estimulação simpática é dependente não 
somente de seus efeitos primários mais também de adaptações 
homeostáticas reflexas.
Sistema Nervoso Autônomo
 Sistema nervoso simpático x parassimpático
 Atuam sinergicamente em alguns tecidos
 Ereção e ejaculação (sist. reprodutor masculino)
 Nem todos os tecidos tem ambas as inervações
 Medula adrenal, glândulas sudoríparas, músculos eretores do pelo, diversos vasos 
sanguíneos possuem apenas inervação simpática
Deve-se evitar classifica-los como antagônicos
Controle Central do Sistema Nervoso Autônomo
 Córtex cerebral:
 Controlam a homeostasia ao regularem o SNS, o SNP e o hipotálamo
 Hipotálamo:
 Controla a digestão, a frequência cardíaca, a sudorese e outras funções.
 Tronco cerebral:
 Elo entre a medula e o SNC. Controla muitas funções autónomas incluindo a respiração,
frequência cardíaca e pressão arterial.
 Sistema límbico:
 Composto pelo hipotálamo, amígdala, hipocampo, etc. Estas estruturas encontram-se em ambos
os lados do tálamo. Comportamento emocional e sexual.
Organização do Sistema Nervoso Simpático
 Características Anatômicas
 Padrão bineuronal
 Neurônios pré-ganglionares apresentam o corpo celular localizado no SNC e são mielinizadas.
 Neurônios pré-ganglionares curtos eferindo do corno lateral do H medular. Exceção para a
inervação da supra renal.
 Neurônio pós-ganglionar tem o seu corpo celular num gânglio autonômico e são amielinizados.
 Neurônios pós-ganglionares longos partindo para o órgão efetor.
 Cadeia de gânglios simpáticos paravertebrais situadas bilateralmente ao lado da coluna vertebral
torácica e lombar.
Organização do Sistema Nervoso Simpático
 Características Anatômicas
Fibras pré-ganglionares curtas
Fibras pós-ganglionares longas
Organização do Sistema Nervoso Simpático
 Características Fisiológicas
 Os neurônios pré-ganglionares são colinérgicos
 Os neurônios pós-ganglionares são noradrenérgicos
 Noradrenalina (norepinefrina)
 Adrenalina (epinefrina) → liberada pela supra renal
Ações 
estimulantes
Receptores β
Receptores β1, β2, β3
→Agonistas de receptores adrenérgicos
Receptores α
Receptores α1, α2,
Sistema Nervoso 
Simpático 
Ações Fisiológicas
Transmissão Nervosa Simpática
1. Síntese do Neurotransmissor
2. Armazenamento
3. Liberação (via potencial de ação)
4. Ativação do receptor (α, β)
5. Regulação da atividade neuronal 
1. Autoreceptor – α2
6. Inativação do neurotransmissor
1. Recaptação e degradação
7. Recuperação da célula ao estágio inicial
tirosina
NA
Síntese de NA
NA
NA
Captação1
metabólitos
MAO
 
2 –
Captação2
NA
COMT
metabólitos
NA
Transmissão Nervosa Simpática
• Catecolaminas
• Noradrenalina
• Adrenalina
• Dopamina
Neurotransmissores
• Adrenérgicos
• α
• β
Receptores
• Ativação
• Inibição
Efeito Biológico
Síntese, Armazenamento e Liberação de Catecolaminas
 Síntese
 Precursor → L-Tirosina.
 Inicia-se no citoplasma e finaliza na vesícula sináptica.
 A tirosina hidroxilase é inibida pelo produto final da
via de biossíntese, a noradrenalina. É a etapa limitante.
 Catecolaminas → noradrenalina, adrenalina e
dopamina.
Enzimas envolvidas na síntese de catecolaminas
Enzima Ocorrência Localização celular Observação
Tirosina Hidroxilase Nervos simpáticos Citoplasmática Etapa limitante.
Sua inibição pode 
levar a depleção de 
Nor.
Descarboxilase Nervos simpáticos Citoplasmática Sua inibição não 
produz alterações 
consideráveis.
Beta-hidroxilase Nervos simpáticos Vesículas sinápticas Sua inibição pode ↓
[Nor e Adr]
Feniletanolamina N-
metil transferase
Grande parte está 
na supra renal
Citoplasmática Sua inibição pode ↓
[catecolaminas]
Síntese, Armazenamento e Liberação de Catecolaminas
OH CH2 CH NH2
COOH
tirosina
OH
OH CH2 CH NH2
COOH
OH
OH CH CH2 NH2
OH
noradrenalina
dopamina
DOPA
DOPA descarboxilase
Tirosina hidroxilase
Dopamina -hydroxilase
Etapa limitante da velocidade da síntese de NA
OH
OH CH CH2 NH
OH
CH3
adrenalina
Feniletanolamina N-metil transferase
OH
OH CH2 CH NH2
COOHCOOH
 Armazenamento
 Ocorre majoritariamente em vesículas, porém um pequena quantidade pode encontra-se
livre no citoplasma.
 Armazenamento vesicular → garante a liberação controlada do neurotransmissor e
protege da degradação citoplasmática (MAO).
 Os transportadores vesiculares promovem o armazenamento em grande concentrações.
 TVMA-2 (transportador vesicular de monoaminas) – inibido pela reserpina
Síntese, Armazenamento e Liberação de Catecolaminas
 Liberação
 A despolarização da membrana da terminação nervosa.
 Abertura de canais de cálcio na membrana e a consequente entrada de Ca++ promove a
fusão e o esvaziamento das vesículas sinápticas na fenda sináptica.
 Regulação da liberação de noradrenalina
 Co-transmissores (ATP, NPY, catecolaminas)
 Feedback negativo sobre os receptores pré-juncionais (α2A e α2c )
Síntese, Armazenamento e Liberação de Catecolaminas
 Recaptação e Degradação
 Recaptação neuronal
 TNE (transportador de noradrenalina)
 TDA (transportador de dopamina) – inibido pela cocaína
 TNE (transportador de noradrenalina) – inibido pela cocaína e ADT.
 Recaptação extraneuronal
 TCO (Transportador de cátions orgânicos ) 1 → fígado e intestino
 TCO 2 → rim e cérebro
 TCO 3 → fígado, cérebro, coração, vasos sanguíneos, rim, placenta e retina.
 Degradação
 MAO (monoamina oxidase)
 COMT (catecol O-metilltransferase)
Síntese, Armazenamento e Liberação de Catecolaminas
Receptores adrenérgicos
 Diferente sensibilidade a agonistas
 α→ NORADRENALINA = adrenalina >>> isoproterenol
 Receptores α1 estão acoplados à fosfolipase C e produzem seus efeitos principalmente pela
liberação de Ca++ intracelular.
 Receptores α2 estão negativamente acoplados à adenilato-ciclase e reduzem a formação de
AMPc, assim como inibem canais de Ca++.
 β→ ISOPROTERENOL (80 nm) > adrenalina (800 nm) > noradrenalina (1000 nm)
 Todos os subtipos de receptores β agem por estimulação da adenilato-ciclase.
Receptores adrenérgicos
Receptores adrenérgicos
 Identificando os subtipos
 Subtipo beta identificados através dos seus agonistas
 Β1 = Afinidade igual para ADR e NOR
 β2 = Afinidade ADR > NOR
 Subtipo alfa Identificados através de seus antagonistas:
 DIIDROERGOCRIPTINA (antagonista α1 e α2)
 PRAZOSINA (antagonista α1)
 IOIMBINA (antagonista α2)
Receptores adrenérgicos
Langer
(1973)
1
2
Pós-sinápticos Excitatório
Pré-sinápticos Inibitório
2A
2 2B
2C
Pré-sináptico / plaquetas, medula
Rim, fígado
Córtex cerebral
1A
1 1B
1D
Coração, fígado, pulmão, cerebelo
Rim, aorta, córtex cerebral
Próstata, aorta, córtex cerebral
✓ Efeitos colaterais de farmacos
✓ Fisiopatologia de doenças
✓ Sensibilidade a fármacos
Receptores adrenérgicos
✓ Efeitos colaterais de farmacos
✓ Fisiopatologia de doenças
✓ Sensibilidade a fármacos
β1 Miocárdio
β2 Musc. liso
Musc. esquelético
β3 Adiposo, 
Gastrointestinal, 
Musculatura lisa brônquica, 
Coração humano
Contratilidade
Relaxamento
Drogas que afetam o sistema nervoso simpático
✓ Inibição da síntese do 
neurotransmissor✓ Inibição da recaptação
do neurotransmissor
✓ Inibição das enzimas que 
degradam o neurotransmissor
✓ Agonistas de receptores
adrenergicos pós sinápticos ✓ Antagonista de receptores
adrenergicos pós sinápticos
✓ Interação com 
autoreceptores
Drogas que afetam o sistema nervoso simpático
ADRENOCEPTORES
1 2 1 2
Vasoconstricção
 RVP
 PA
Contração de esfincters
Midríase
Taquicardia
 DC
 secr. Renina
Vasodilatação
Broncodilatação
Relax. M. uterina
liberação Insulina
 Lib. NE
 Lib. Insulina
3
Lipólise
Agentes Simpatomiméticos
 Agonista adrenérgicos →Atuam diretamente sobre os receptores α 𝑒 β.
 Noradrenalina (α) – choque; 
 Adrenalina (β) – parada cardíaca, para tratamento choque anafilático, e como vasoconstritor 
associado a anestésicos locais; 
 Isoprenalina (β1 𝑒 β2) – bradicardia e broncoconstricção
 Salbutamol e Terbutalina (β2) – broncodilatador (asma); 
 Dobutamina – (β1) – Insuficiência cardíaca; 
 Fenilefrina e Nafazolina (β1) – no choque (com queda brusca da PA) e como descongestionantes
nasais.
Agentes Simpatomiméticos
 Agonista adrenérgicos de ação indireta
 Podem atuar sobre a liberação, recaptação ou metabolização da noradrenalina.
Efeitos 
Estimulantes Gerais
Cocaína
Anfetaminas 
Antidepressivos tricíclicos
Tiramina (experimental)
Efedrina (anticongestionante).
Agentes Simpatomiméticos
 Cocaína
 Alcalóide inibidor da recaptação de monoaminas (dopamina, serotonina e norepinefrina), com
ação sobre as sinapses adrenérgicas centrais e periféricas.
 Tiramina
 Subproduto do metabolismo da tirosina também presente em diversos alimentos tais como
queijos. Atua como um simpatomimético de ação indireta ao promover a liberação de
catecolaminas das vesículas sinápticas. Alimentos ricos em tiramina devem ser consumidos com
precaução por pacientes que se tratam com inibidores da MAO.
Cocaína
Anfetaminas
ADT
Moclobemida
Anfetaminas
MAO
Drogas Simpatolíticas
ADRENOCEPTORES
1 2 1 2
Vasodilatação Arterial 
↓RVP - ↓ PA
↓ FC
↓ DC
↓ secr. Renina
Vasoconstrição
Bronconstricção
↓ liberação Insulina
3
Agentes Simpatolíticos
 Simpatolíticos de ação direta: bloqueadores ou antagonistas alfa
 Vasodilatação.
 Geralmente não são muito seletivos.
 Prazosina (alfa 1) – hipertensão e hiperplasia prostática
 Doxazosina (alfa 1) - hipertensão e hiperplasia prostática
 Ioimbina (alfa 2) – experimental
 Dihidroergotoxina: bloqueador alfa 1 e alfa 2 → vasodilatador cerebral (derivado da ergotomina).
Agentes Simpatolíticos
 Simpatolíticos de ação direta: bloqueadores ou antagonistas beta:
 Muito mais utilizados que os alfa porque são mais seletivos.
 Beta 1 – diminuição de frequência cardíaca e PA
 Beta 2 – aumenta o tônus bronquial e vascular de certos vasos.
 Propanolol (beta 1 e beta 2) – hipertensão
 Carvedilol (beta 1 e beta 2) - hipertensão
 Atenolol – (beta 1) – hipertensão
Agentes Simpatolíticos
 α-metil-tirosina
 Inibidor da enzima tirosina-hidroxilase, e consequentemente, da síntese de catecolaminas.
 É utilizado para controlar sintomas de estimulação simpática excessiva em pacientes com
feocromocitoma.
 Metildopa
 α-metilnoradrenalina,
 Estimula α2-adrenoreceptores resultando em uma redução no tônus simpático e diminuição da
pressão sanguínea.
Agentes Simpatolíticos
 Reserpina
 Inibe o transportador de NA, inibindo a captação de NA pelas vesículas presentes nas
terminações nervosas, o que provoca depleção de NA. Utilizada como anti-hipertensivo.
 Carbidopa e Benserazida
 Bloqueia a dopa-descarbaxilase plasmática e assim garantir maior biodisponibilidade da
levodopa, fármaco com quem esta sempre associada. Utilizada como adjuvante no tratamento
do mal de Parkinson.
α-metildopa
Carbidopa
MAO
Reserpina
Organização do Sistema Nervoso Parassimpático
 Características Anatômicas
 Padrão bineuronal
 Os neurônios pré-ganglionares mielinizados estão localizados em vários núcleos de nervos cranianos
no tronco encefálico, bem como na região intermediária dos segmentos S3 e S4 da medula espinhal
sacral;
 Os neurônios pós-ganglionares encontram-se localizados próximo ou mesmo nas paredes das
vísceras torácicas, abdominais e pélvicas.
N
N
N
Organização do Sistema Nervoso Parassimpático
 Características Fisiológicas
 Os neurônios pré-ganglionares são Colinérgicos.
 Os neurônios pós-ganglionares são Colinérgicos.
 Acetilcolina (Ach)
 Agonistas de receptores Colinérgicos
 Receptores Nicotínicos (N)
 Receptores nicotínicos ganglionares (N)
 Receptores nicotínicos neuromusculares (Nm) → placa motora
 Receptores Muscarínicos (M)
 Receptores M1, M2, M3, M4,, M5
Sistema Nervoso 
Parassimpático
Ações Fisiológicas
Transmissão Nervosa
• Acetilcolina
Neurotransmissor
• Colinérgicos
• N
• M
Receptores
• Ativação
• Inibição
Efeito Biológico
Síntese e Metabolismo da Acetilcolina
Síntese da Acetilcolina
 Requer a presença da colina, que penetra no neurônio através de transporte
mediado por transportador,
 ACh é acondicionada nas vesículas sinápticas em altas concentrações por
transporte mediado por transportador.
 A liberação de ACh ocorre por exocitose mediada por Ca++.
 ACh é hidrolisada em cerca de 1 ms pela acetilcolinesterase.
Receptores Colinérgicos Nicotínicos
 Superfamília de canais iônicos regulados por ligante;
 Nm → Presentes na junção neuromuscular esquelética
 Despolarização da placa mora terminal,
 Contração do músculo esquelético,
 Agonistas: 
 ACh, Nicotina, Succinilcolina, 
 Antagonistas: 
 d-Tubocurarina, α-conotoxina, α-bungarotoxina, pancuronio, atracúrio, vecurônio.
Receptores Colinérgicos Nicotínicos
 Superfamília de canais iônicos regulados por ligante;
 Nn → Presentes no SNC
 Despolarização do neurônio pós ganglionar,
 Liberação do neurotransmissor,
 Agonistas:
 ACh, Nicotina, Epibatidina, Dimetilfenilpiperazínio (Nn ganglionar)
 Epibatidina, Anatoxina A (Nn Central)
 Antagonistas:
 Trimetafan, Mecamilamina, α-conotoxina*, α-bungarotoxina**
* Conotoxinas = neurotoxinas produzidas por caracóis do gênero Conus
** Bungarotoxinas = neurotoxinas produzidas por cobras do gênero Bungarus
Receptores Colinérgicos Nicotínicos
 Receptores Nicotínicos
 Canais de sódio regulados por ligante
 Pentaméricos
 2 Subunidades homoméricas α
 Onde se liga a Acetilcolina
 2 Subunidades homomérica β
 1 Subunidade δ
Ativação Nicotínica
Receptores Colinérgicos Muscarínicos
 Superfamília dos receptores acoplados a proteína G (GCPR);
 Ocorrem em quase todos independente da inervação parassimpática;
 Foram clonados 5 subtipos com distribuição diferente entre os tecidos:
 M1 → Gânglios, SNC e tecidos gástricos
 M2 → Músculo cardíaco
 M3 → Músculo liso e glândulas
 M4 e M5 → SNC (???)
Receptores Colinérgicos Muscarínicos
 Características e distribuição os receptores muscarínicos
 M1 → SNC (córtex, hipocampo e estriado), glândulas gástricas e salivares
 Atua via ativação da PLC com ↑ IP3 e Cálcio → PEPS
 Relaciona-se com a função cognitiva, memória e convulsão
 M2 → Músculo cardíaco, SNC e músculo liso e terminações nervosas
 Atua via inibição da Adenilato ciclase com ↓ da cAMP
 Inibição de canais de calcio controlados por voltagem, hiperpolarização
 No coração: lentificação da despolarização, hiperpolarização (↓ FC)
Receptores Colinérgicos Muscarínicos
 Características e distribuição os receptores muscarínicos
 M3 → Músculo liso e glândulas
 Atua via ativação de PLC com ↑ IP3 e Cálcio → PEPS
 Promove a contração de musculatura lisa e aumento da secreção salivar e NO
 M4 → SNC
 Atua via inibição da Adenilato ciclase com ↓ da cAMP
 Facilitação da liberação de dopamina, catalepsia, analgesia.
 M5 → SNC
 Atua via ativação de PLC com↑ IP3 e Cálcio → PEPS
 Intensifica o comportamento de busca e recompensa (opiáceos, cocaína)
 Facilita a liberação de dopamina
Receptores Colinérgicos Muscarínicos
Receptor Prot. G 2º mensageiro Efeito
M1 Gq /G11 ativa PLC ↑↑↑ IP3, DAG, Ca++ e ↓↓↓ gK+
M2 Gi inibe AC ↓↓↓AMPc, ↑↑↑gK+(PPSI), ↓↓↓
influxo de Ca++
M3 Gq ativa PLC ↑↑↑ IP3, DAG, Ca++ e ↓↓↓gK+
M4 Gi inibe AC ↓↓↓AMPc, ↑↑↑gK+(PPSI), ↓↓↓
influxo de Ca++
M5 Gq / G11 ativa PLC ↑↑↑ IP3, DAG, Ca++ e ↓↓↓gK+
Receptores Colinérgicos Muscarínicos
Drogas colinérgicas
 Parassimpatomiméticos
 Agonistas muscarínicos
 Agonista M1, M2 e M3
 Inibidores da Colinesterase
 Parassimpatolíticos
 Antagonistas competitivos dos receptores muscarínicos
 Antagonistas não seletivos: atropina
 Antagonistas seletivos: M1, M2, M3
Drogas colinérgicas
 Parassimpatomiméticos
Diminuição da frequência e da força cardíaca
Estimulação da função gastrintestinal → ↑ secreção ácida e do peristaltismo.
Miótico → ↓ pressão intraocular. Ex.: pilocarpina
Inibição da secreções → sudorese, lacrimejamento, salivação, secreção brônquica.
Drogas colinérgicas
 Parassimpatomiméticos
 Inibidores da colinesterase
 Reversíveis → Neostgmina e Fisostigmina
 Irreversíveis → diflos, paration, ecotiopato
↑ [Ach] nas sinapses pós ganglionares colinérgicas
 Reversão do bloqueio neuromuscular pós cirurgia
 Miastenia grave
 Intoxicações
Drogas anticolinérgicas
 Parassimpatolíticos
 Antagonistas competitivos dos receptores muscarínicos
 Bloqueia as ações da acetilcolina nos tecidos em geral
 Atropina
 Tropicamida
 Hioscina
 Ipatrópio
 Pirenzepina
Efeitos:
Gastrintestinais → espasmolítico, antisecretor
Glandular → inibição da produção de secreções
Cardiovascular → taquicardia
Oftálmico → midriático
Neurológico → inquietação, delírio, sonolência, coma
Drogas anticolinérgicas
 Bloqueadores Ganglionares
 Hexametonio, trimetafan, suxametonio e tubocurarina
 Bloqueia receptores nicotínicos neuromusculares
 Indicações: promover paralisia muscular
 Estimulantes Ganglionares
 Nicotina, lobelina e DMPP
 Respostas periféricas complexas relacionadas a ativação generalizada dos gânglios autônomos
 Taquicardia, ↑ da PA, motilidade e secreções em geral.
Drogas anticolinérgicas
 Toxina botulínica
 Produzida pela bactéria anaeróbica Clostridium botulinum.
 Penetra nas vesículas que armazenam acetilcolina no terminal nervoso e clivam proteínas
SNARE que auxiliam no processo de exocitose das vesículas de acetilcolina.
 Depleção de acetilcolina
 Ação parassimpatolítica
 Utilização médica, cosmética e bélica.