03 1 Planejamento de Fármacos

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Estratégias de Modificações Estruturais
de Compostos Candidatos à Fármacos
Prof. Ciro Gonçalves e Sá
Química Farmacêutica Medicinal
Planejamento
Racional
ACASO X
Farmacologia
1950’s 1960’s 1990’s1980’s1970’s
Química
Orgânica
Sintética
talidomida, fenobarbital
meprobamato, cloroquina
Bioquímica
Físico-Química
Orgânica
propranolol, clordiazepóxido
cimetidina, captopril
Química 
Computacional
omeprazola, aciclovir, 
ozagrel, alprostatit e 
misoprostol
Biologia 
Molecular
Biofísica zafirlucast,
celebra,
orlistat,
aggratast
abciximab
Química 
Combinatorial
HTS
EVOLUÇÃO DO CONHECIMENTO SOBRE OS FÁRMACOS
➢Desing de análogos – Análogos de moléculas ativas
existentes
➢Screening sistemático – Screening de novas moléculas em
modelos animais ou testes biológicos
➢Exploração de informações biológicas – Dados de uso de
substâncias em humanos ou animais ou mesmo plantas ou
bactérias
➢Pesquisa planejada e abordagens racionais – Baseado nos
conhecimentos dos alvos moleculares.
Estratégias de Descobertas de 
Compostos Protótipo:
Wermuth, C. G. The Pratice of Medicinal Chemistry. Elsevier Ltd. Burlington, MA. 3th ed. p. 125, 2008.
3
Acaso
Produtos naturais
Penicilina G
Quinina
Morfina
Atropina
Produtos sintéticos
Prontosil
Talidomida
Acetazolamida
Clordiazepóxido
Descoberta de Fármacos
Planejamento
Otimização de 
Produtos 
naturais
Otimização de 
Protótipo
Mecanismo de 
Ação
Abordagem 
indireta
Abordagem 
direta QC & HTS
Química Combinatória e 
Screenig de Alto Rendimento
Estratégias de Modificação Molecular
Bioisosterismo
Homologação
Simplificação
Hibridação
Definição: estratégia de modificação molecular aplicável a substância protótipo,
durante as etapas de planejamento racional e otimização de fármacos.
Histórico
Langmuir, 1919⇒ 1º conceito de isosterismo (átomos ou grupos mantendo entre
si o mesmo número e arranjo de elétrons. Eg., O2- x F- x Ne x Mg2+ x Al3+ /
SO4- x PO4
3-)
Grimm, 1919⇒ Regra do hidreto (Qualquer átomo localizado nos grupos 4A,
5A, 6A e 7A da tabela periódica mudam suas propriedades através da adição de
um hidreto⇒pseudoátomos isoeletrônicos)
Bioisosterismo
Bioisosterismo Clássico
Grupos monovalentes
Grupos divalentes
Grupos trivalentes
Grupos tetravalentes
Bioisosterismo de anéis
Bioisosterismo Não-Clássico
Grupos funcionais
Abertura de anéis
Fechamento de anéis
Retroisosterismo
Friedman, 1951 1º Conceito de Bioisosterismo
Thornber, 1950’s Ampliou o conceito de Bioisosterismo (grupos ou moléculas com
similaridades químicas e físicas compartilhando perfil farmacológico semelhante)
Erlenmeyer, 1932 Conceito de anéis equivalentes assim como o conceito de que
todos elementos em um grupo da tabela periódica são isósteros entre-si
Bioisosterismo
Monovalentes
F, OH, NH2, CH3
Cl; SH, SR
Br
I
Divalentes
CH2
O, S, Se, Te
NH
Trivalentes
CH
N, P
Tetravalentes
C
Si
=N+=
Grupos Mono, Di, Tri e Tetravalentes
Antiviral
Bioisosterismo Clássico
Grupos Mono, Di, Tri e Tetravalentes
Bioisosterismo Clássico
bioisosterismo
t1/2
t1/2
protótipo
t1/2= 5 minutos
vinil-éter
Grupos Mono, Di, Tri e Tetravalentes
Bioisosterismo Clássico
Utilização: anti-maláricos
Quimioterapia seletiva: competem com o PABA
pirimidinapirazina oxazola
Bioisosterismo de Anéis
Bioisosterismo de Grupos Funcionais
O
OH
O
N
H
OH S
O
OH
O
P
O
OH
OH
S
O
NH2
O
S
O
N
O
H
O
CH3
N
N
NN
H
N
SN
OH
3-hidroxi-2,5-tiadiazola
3-hidroxi-1,2-oxazola
NO
OH
OH
N
H
N
N S
O
CH3
Restrição 
conformacional
Bioisosterismo não-Clássico
Lasix®, 1962
Protótipo
Diuréticos de potência elevada
potência TxS-i
potência TPant
bioisosterismo
protótipo
(E)
Bioisosterismo de Grupos Funcionais
Bioisosterismo não-Clássico
Retroisosterismo
4-fenilpiperidinas 4-anilidopiperidina
(1960s)200 x mais potente que a morfina
Anestésico pós-cirúrgico; SNC 1 min
tolerância e dependência física “China White”
1960s
Bioisosterismo não-Clássico
Instabilidade em meio ácido
amidases
otimização
Resistência à Beta-lactamase
Instabilidade em meio ácido
Homologação 
Otimização de 
Produto Natural
Penicilina G
Anel tiazolidínico
Anel b-lactâmico
Ampicilina
Estável em meio ácido
Sensível à Beta-
lactamase
Fermentação P. chrysogenum
Homologação: inserção de um grupo metileno, linear ou cíclico,
podendo ainda formar um homólogo ramificado. A inserção de um
isóstero do metileno, como o –NH –, origina uma aza-homólogo.
Estratégias de modificações moleculares
Otimização de Produto Natural
1º Antimalárico (Farmacopéia Britânica, 1677); Isolada em 1820´s
Simplificação 
Molecular
Lariam®
biodisponibilidade oral ~98%; Dose única; 
t1/2= 2-3 semanas;
náuseas, vômitos e vertigens
toxidez (em doses  distúrbios no 
SNCalucinações,
depressões, convulsões) 
Sontoquin®
P&D EUA 2ªGuerra Mundial
Simplificação
Molecular
Simplificação
Molecular
Simplificação molecular: permite a obtenção de
novos análogos ativos com estruturas mais simples
que o protótipo original.
Otimização de Produto Natural
Ultram®
Não induz dependência
física ou psíquica
Miranda, HF & Pinardi, G (1998) Pharmacol. Biochem. Behavior 61: 357-360
Rudaz, S et al. (1999) Journal Chromatography A 846: 227-237
Otimização de Produto Natural
Theosol®
alcalóide de
origem vegetal
Fenílogo
Otimização de Produto Sintético
“lead compound”
R
CH3
CH2CH3
(CH2)2CH3
(CH2)3CH3
(CH2)4CH3
(CH2)5CH3
(CH2)6CH3
(CH2)7CH3
CI50 (COX-1) mM
>500
375
66
40
5
8
6
>40
CI50 (COX-2) mM
>250
200
66
34
5
3,5
2
>40
SO
SO3
CH2
O
NHCH3
Se
CI50 (COX-1)
mM
>40
>40
>40
>40
>40
12
CI50 (COX-2)
mM
>40
>40
>40
>40
>40
12
Kalgutkar, AS et al. (1998) J. Med. Chem. 41: 4800-4818
CI50= 9400 nM (PDE-1)
CI50= >100 mM (PDE-3)
CI50= 2000 nM (PDE-5)
Protótipo
CI50= 3300 nM (PDE-1)
CI50= >100 mM (PDE-3)
CI50= 330 nM (PDE-5)
Novas modificações
Modelagem
Molecular
m m
Otimização de Protótipo
CI50= 3300 nM (PDE-1)
CI50= >100 mM (PDE-3)
CI50= 330 nM (PDE-5)
CI50= 790 nM (PDE-1)
CI50= >100 mM (PDE-3)
CI50= 27 nM (PDE-5)
CI50= 860 nM (PDE-1)
CI50= >100 mM (PDE-3)
CI50= 82 nM (PDE-5)
IS (PDE 5 x PDE3)= 3703
*Índice de Seletividade
IS (PDE 5 x PDE3)= 1219
Otimização de Protótipo
GMPc
CI50= 460 nM (PDE-1)
CI50= 62000 nM (PDE-3)
CI50= 1,9 nM (PDE-5)
CI50= 260 nM (PDE-1)
CI50= 65000 nM (PDE-3)
CI50= 3 nM (PDE-5)
IS (PDE 5 x PDE3)= 21.666
IS (PDE 5 x PDE1)= 86
IS (PDE 5 x PDE3)= 32.631
IS (PDE 5 x PDE1)= 242
Sildenafil
Viagra®
Pfizer, 1998
Ki= 33 nM (PDE6) 
Ki= 3,5 nM (PDE5)
t1/2= 4h, metabolizada pela 
CYP 3A4 e CYP 2C9
(N e O-demetilação)metabólitos
ativos
Apoptose celularmorte 
retina e córnea
CI50= 390 nM (PDE-1)
CI50= >100 mM (PDE-3)
CI50= 5,7 nM (PDE-5)
IS (PDE 5 x PDE3)= 17.543
IS (PDE 5 x PDE1)= 68
CI50= 110 nM (PDE-1)
CI50= 3400 nM (PDE-3)
CI50= 2,1 nM (PDE-5)
IS (PDE 5 x PDE3)= 1619
IS (PDE 5 x PDE1)= 52
Otimização de Protótipo
Sir Simon Campbell
Hibridação molecular
Hibridação molecular: baseado na combinação de grupos farmacofóricos de
diferentes substâncias bioativas.
Hibridação molecular
Hibridação molecular
Mecanismo de Ação Pretendido
DI50= 800 mM/Kg
Agonista parcial
(porém seletivo)
DI50= 100 mM/Kg
Novo protótipo
1º antagonistal
( potência)
DI50= 6,8 mM/Kg
Agonista parcial
DI50= 1,6 mM/Kg
Granulocitopenia
Tioúreia
toxicofóricaantagonista
( potência)
atribuído a predominância do tautômero I
DI50= 1,6 mM/Kg
antagonista 
( potência)
toxicofórico
cimetidina
Tagamet®, 1976
Mecanismo de Ação Pretendido