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MS_Snustad_CAP23 base genética do Câncer

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referem‑se às posições do aminoá cido no polipeptídio. b. Papel de p53 na resposta celular à lesão do DNA. Foram 
identificadas duas vias de resposta. Em cada via, uma seta com ponta indica in fluên cia positiva ou mudança de direção (p. ex., uma proteí na é sin‑
tetizada ou fosforilada, uma proteí na catalisa uma reação ou um gene é expresso) e uma seta sem ponta indica in fluên cia negativa (p. ex., repressão 
da síntese ou atividade da proteí na ou repressão de uma via). A barra que corta a seta indica que a in fluên cia – positiva ou negativa – é bloqueada.
1
2
3
6
5
4
3
2
1
Mutações negativas
dominantes
393360
ODDBDTAD
330290
Mutações recessivas
com perda de funçãoA.
113421
Via de interrupção do ciclo celular
Atuando como fator de transcrição, 
p53 induz a síntese de p21.
A lesão do DNA induz aumento
da quantidade de p53.
A proteína p21 inibe as atividades 
de fosforilação das CDK.
A proteína pRB permanece em 
estado hipofosforilado.
A pRB hipofosforilada inibe 
fatores de transcrição E2F.
As proteínas E2F não estão 
disponíveis para induzir a 
transcrição de seus genes-alvo.
As proteínas codificadas pelos alvos 
dos fatores de transcrição E2F não 
são produzidas, e o ciclo celular 
é interrompido.
Via apoptótica
Atuando como fator de 
transcrição, p53 induz a 
síntese da proteína BAX.
A proteína E2F antagoniza a 
proteína BCL-2, um repressor 
da via apoptótica.
Na ausência de repressor, a via 
apoptótica é ativada e 
a célula é destruída.
p53
p21
pRB hiperfosforilada
Via
apoptótica
Morte celular
Interrupção do ciclo celularB.
CDK
pRB
E2F
BAX
BCL-2
Genes-
alvo
Produtos
proteicos
ET
APA 
ET
APA 
ET
APA 
ET
APA 
ET
APA 
ET
APA 
ET
APA 
ET
APA 
ET
APA 
 Capítulo 23 Base Genética do Câncer 15
em seus genes‑alvo, assim impedindo a ativação trans‑
cricional desses genes. Portanto, mutações em DBD são 
tipicamente recessivas com perda de função. Outros ti‑
pos de mutações são encontrados na porção OD do po‑
lipeptídio. Moléculas de p53 com esses tipos de mutação 
dimerizam‑se com polipeptídios p53 de tipo selvagem e 
impedem que os polipeptídios de tipo selvagem atuem 
como ativadores de transcrição. Assim, mutações em OD 
têm efeito negativo dominante sobre a função da p53.
A proteí na p53 tem um papel essencial na resposta 
celular ao estresse (Figura 23.8 b). Em células normais, o 
nível da p53 é baixo, mas quando as células são tratadas 
com um agente que cause danos ao DNA, como radia‑
ção, o nível de p53 aumenta radicalmente. Essa resposta 
à lesão do DNA é mediada por uma via que diminui a 
degradação de p53. Em resposta à lesão do DNA, p53 
é fosforilada e convertida em uma forma estável e ativa. 
Uma vez ativada, p53 estimula a transcrição de genes 
cujos produtos interrompem o ciclo celular, assim permi‑
tindo o reparo do DNA lesado, ou ativa outro conjunto 
de genes cujos produtos acabam por causar a morte da 
célula danificada.
Um fator proeminente em resposta à interrupção do 
ciclo celular é p21, uma proteí na codificada por gene ati‑
vado pelo fator de transcrição p53. A proteí na p21 é um 
inibidor dos complexos de proteí na ciclina/CDK. Quan‑
do p21 é sintetizada em resposta ao estresse celular, os 
complexos ciclina/CDK são inativados e o ciclo celular 
é interrompido. Durante essa pausa, é possível reparar 
o DNA celular lesado. Assim, p53 é responsável pela ati‑
vação de um freio no ciclo celular, que possibilita que 
a célula mantenha sua integridade genética. As células 
sem p53 ativa têm dificuldade de empregar esse freio. 
Se essas células avançarem no ciclo celular e prossegui‑
rem para divisões subsequentes, pode haver acúmu lo de 
outras mutações causadoras de descontrole. Portanto, 
muitas vezes a inativação mutacional de p53 é uma etapa 
estratégica na via cancerígena. O texto Resolva | Abaixo 
da p53 desafia o leitor a imaginar o que aconteceria se 
p21 fosse inativada por mutações.
A proteí na p53 também pode mediar outra resposta 
ao estresse celular. Em vez de orquestrar esforços para 
reparar os danos celulares, p53 pode desencadear uma 
resposta suicida na qual a célula danificada é programada 
para destruição. O modo de programação da morte ce‑
lular por p53 não é bem‑compreendido. Um mecanismo 
parece implicar a proteí na produzida a partir do gene 
BAX. A proteí na BAX é antagonista de outra proteí na 
denominada BCL‑2, que normalmente suprime a via de 
apoptose (morte celular). Quando o gene BAX é ativado 
por p53, seu produto proteico libera a proteí na BCL‑2 de 
seu modo supressor. Essa liberação aciona a via de apop‑
tose, e a célula prossegue para sua própria destruição.
Curiosamente, a proteí na p53 não parece ter papel 
importante na morte celular programada que ocorre 
durante a embriogênese. Camundongos homozigotos 
para mutações knockout em TP53 desenvolvem‑se normal‑
mente, embora sejam propensos a desenvolver tumores 
à medida que envelhecem. Assim, apesar de seu papel 
essencial na regulação de respostas celulares ao estresse, 
p53 não parece influenciar o curso do desenvolvimento 
embrionário.
papC
A proteí na pAPC, de 310 quilodáltons, foi descoberta 
pelo estudo da polipose adenomatosa do cólon, distúrbio 
hereditário que costuma levar ao câncer colorretal. Essa 
grande proteí na, com 2.843 aminoá cidos (Figura 23.9 a), 
tem papel essencial no controle da renovação das células 
no revestimento (epitélio) do intestino grosso. Embora 
os mecanismos reguladores desse processo não sejam 
totalmente compreendidos, as informações atuais suge‑
rem que pAPC controla a proliferação e a diferenciação 
de células no epitélio intestinal. Em caso de perda da 
função de pAPC, as células geradoras das projeções di‑
gitiformes no epitélio intestinal permanecem em estado 
indiferenciado. À medida que essas células con ti nuam 
a se dividir, produzem mais células de seu próprio tipo, 
e o consequente aumento do número de células leva 
ao surgimento de muitos tumores benignos pequenos 
no epitélio intestinal. Esses tumores são denominados 
pólipos, ou adenomas, e a predisposição à sua formação é 
herdada como um raro distúrbio autossômico dominan‑
te conhecido como polipose adenomatosa familiar (PAF). 
Nos paí ses ocidentais, a fre quência na população é de 
aproximadamente 1 em 7.000.
Pacientes com PAF apresentam múltiplos adenomas 
durante a adolescência e até pouco depois dos 20 anos. 
Embora os adenomas sejam inicialmente benignos, há 
alta probabilidade de que pelo menos um deles se trans‑
forme em um tumor maligno. Assim, os portadores de 
uma mutação de PAF desenvolvem câncer colorretal em 
uma idade relativamente jovem; nos EUA, a idade média 
é de 42 anos.
Múltiplos adenomas desenvolvem‑se no intestino de 
pessoas heterozigotas para uma mutação de PAF porque 
o alelo APC selvagem que elas têm sofre várias muta‑
ções durante a regeneração natural do epitélio intesti‑
nal. Quando essas mutações ocorrem, as células perdem 
a capacidade de sintetizar proteí na pAPC funcional. 
A proteí na p53 controla duas vias que respondem à lesão do 
DNA celular. Uma via interrompe o ciclo celular para permi-
tir o reparo do DNA lesado. Essa via é desen ca dea da quando 
p53 ativa o gene para p21, proteí na que inibe as atividades 
de fosforilação das quinases dependentes de ciclina (CDK). 
Essa via seria operante em uma célula que tivesse mutações 
com perda de função nos dois genes p21? Explique sua res-
posta. Você classificaria o gene p21 como um gene supressor 
tumoral?
A Leia a resposta do problema no material disponível on-line.
Abaixo da p53
resolva!
16 Fundamentos de Genética
A ausência dessa proteí na libera um importante freio da 
proliferação celular, e a divisão celular prossegue sem 
controle. Assim, a formação de vários tumores benignos 
no intestino de heterozigotos para PAF resulta da ocor‑
rência independente de segundos “eventos” de mutação 
nas células do epitélio intestinal. Os in di ví duos sem mu‑
tação para PAF raramente apresentam múltiplos adeno‑
mas. Entretanto, podem surgir

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