Biologia da metabolização da glicose em células cancerígenas

Prévia do material em texto

Biologia da metabolização da glicose em células cancerígenas
Resumo
O câncer é uma doença no nível celular que envolve desordens hereditárias no mecanismo de controle celular. As células cancerígenas também precisam adaptar seu metabolismo para sobreviver e se multiplicar sob as condições metabolicamente comprometidas fornecidas pelo microambiente do tumor . As células tumorais alteram seu metabolismo para manter a proliferação e sobrevivência celular não reguladas, mas essa transformação os deixa dependentes do fornecimento constante de nutrientes e energia. Eles alteram seu metabolismo para apoiar sua rápida proliferação e expansão por todo o corpo. Após a descoberta, com base no metabolismo alterado das células cancerígenas, em 1930, vários estudos lançaram luz sobre vários aspectos do metabolismo do câncer, com um objetivo comum de encontrar novas maneiras de eliminar efetivamente as células tumorais, visando o metabolismo energético . A pesquisa direcionou a maioria de seus recursos para elucidar as causas, a prevenção e a possível cura do câncer, mas o processo tem sido indescritível, reivindicando vidas humanas mais do que nunca. Esta doença é uma manifestação de distúrbios etiológicos e patológicos de mecanismos que controlam a divisão celular, diferenciação e metabolismo. 50% de todos os tumores humanos transportam alterações genéticas que levam à inativação de algumas proteínas supressoras de tumores . Demonstra-se que as células cancerígenas experimentam mudanças características em seus programas metabólicos, incluindo aumento da captação de glicose, taxas aumentadas deglutaminóliseesíntese de ácidos graxos, sugerindo que as mudanças metabólicas apoiam o crescimento e a sobrevivência das células tumorais. Nesta revisão, resumimos os principais conceitos da metabolização da glicose e exploramos as bases moleculares daglicólise aeróbiadas células cancerígenas.
Palavras-chave Câncer; Glicose; Glicolise; Hipóxia;Warburg
1 . Introdução
Houve uma busca enigmática de informações sobre o mecanismo de adaptações metabólicas relacionadas ao câncer, e isso resultou em evidências acumuladas sugerindo associação considerável entre várias vias no metabolismo humano e transformação maligna. 1 , 2 , 3 A carcinogênese é um processo complexo e de várias etapas, que exige a eliminação de várias barreiras impostas por células, como respostas antiproliferativas, mecanismos programados de indução de morte celular e senescência . Isso ocorre principalmente através de alterações genéticas nos oncogenes e genes supressores de tumores . 4No outro, para o corpo impedir o crescimento do tumor, há ativação crônica do sistema imunológico. Esses dois processos (crescimento tumoral e ativação do sistema imunológico) são responsáveis ​​pelo aumento do uso de energia e, portanto, pelo consumo contínuo de substratos energéticos , como carboidratos. 5 De fato, a oxidação da glucose em CO 2 e H 2 O através do ciclo do ácido cítrico é uma importante fonte bem conhecida de energia e desempenha um papel fundamental na biossíntese de ATP , constituinte de ADN, ARN e fosfolípidos . A glicose também é necessária para a via das pentoses fosfatoe a síntese de compostos redutores como o NADPH . O metabolismo energético nas células tumorais avançadas é gravemente comprometido pela ocorrência durante a progressão da doença de sintomas como anorexia náusea e vômito, que não permitem nutrição normal e, portanto, um suprimento regular de carboidratos, proteínas, aminoácidos e vitaminas. A ingestão oral reduzida resultante de anorexia ou obstrução do trato gastrointestinaldesempenha um papel crucial no desenvolvimento da síndrome da caquexiadocâncer . Além da ingestão reduzida de alimentos, mudanças importantes no metabolismo energético e anormalidades bioquímicas / metabólicas nos carboidratos, proteínas e lipídiosbioquímica e metabolismo foram observados, o que pode explicar a síndrome de anorexia / caquexia relacionada ao câncer . 6O metabolismo energético alterado, que consiste no aumento do gasto energético em repouso associado ao aumento do metabolismo do açúcar, lipídios eproteínas,é típico dascélulas cancerígenas. Essas alterações são uma conseqüência de alterações no metabolismo intermediário (carboidratos, proteínas e lipídios) associadas ao câncer. Além disso, a ativação de oncogenes e a desativação de genes supressores de tumores têm sido associadas ao remodelamento metabólico associado a câncer demarcasepigenéticas. 7
2 . Visão geral do metabolismo de carboidratos em células normais
Os carboidratos constituem uma parte importante de nossa dieta e nossa comida é a fonte definitiva de todos os açúcares que entram em nossas vias metabólicas . Cerca de dois terços do carboidrato da dieta é o polissacarídeo da planta . Dissacarídeos como lactose e sacarose e alguns outros polissacarídeos como a celulose também fazem parte de nossos alimentos, mas nossa ingestão de monossacarídeos livres como glicose, frutose e galactose é relativamente reduzida. 8
O metabolismo dos carboidratos começa com a digestão nointestino delgadoquando os monossacarídeos são absorvidos pela corrente sanguínea. As concentrações de açúcar no sangue são controladas por três hormônios: insulina, glucagon e epinefrina. Se a concentração de glicose no sangue aumentar, a insulina é liberada do pâncreas . A insulina estimula a transferência de glicose para as células do fígado e dos músculos. No fígado e nos músculos, a maior parte da glicose é convertida em glicogênio, um processo conhecido como glicogênese . O glicogênio é armazenado no fígado e músculo. A decomposição do glicogênio em glicose é chamada glicogenólise . Os metabolitos dea glicólise forma ligações com proteínas, lipídios e ácidos nucléicos . A glicose é a molécula central na decomposição e síntese de carboidratos. Todas as principais vias do metabolismo dos carboidratos estão ligadas às conversões de glicose, uma vez que a glicose é o principal açúcar no sangue e o principal combustível energético do corpo. As vias metabólicas são glicólise, oxidação de piruvato , ciclo de ácido cítrico , via de fosfato de pentose , metabolismo de glicogênio (glicogenólise, glicogênese) e gluconeogênese .
2.1 . Glicólise (via de Embden-Meyerhoff) em células normais
A glicólise é uma via universal para o catabolismo da glicose em animais e plantas. Ocorre em todas as células do nosso corpo. O processo (glicólise) converte uma molécula de glicose em duas moléculas de ácido pirúvico e a energia liberada é conservada na forma de ATP e reduzindo o equivalente NADH . A principal função ou objetivo da glicólise é fornecer energia e intermediários para outras vias metabólicas. As principais fontes de glicose para glicólise são carboidratos e glicogênio celular. A glicose sofre glicólise por uma sequência de 10 reações citosólicas, sete das quais são reversíveis enquanto três são irreversíveis. As cinco primeiras reações constituem a fase de "investimento", uma vez que usam o ATP, enquanto as últimas cinco reações constituem a fase de "pagamento" e produzem o ATP. Na glicólise (células normais), que ocorre no citoplasma , uma molécula de glicose produz 2 ATPs e 2 moléculas de NADH (NADH é outra molécula de transporte de energia) e dois piruvatos . Se houver oxigênio, os dois piruvatos, com a ajuda da enzima piruvato desidrogenase complexo, é convertido em duas moléculas de acetil-CoA . Os acetil-CoAs entram na mitocôndria onde abastecem o ciclo do ácido cítrico. Cada molécula de acetil-CoA passa pelo ciclo do ácido cítrico. Portanto, a partir de uma glicose, o rendimento é de 6 moléculas de NADH, duas moléculas de FADH 2 e duas moléculas de ATP. O 6 NADH +2 FADH, mais o NADH produzido na glicólise e no complexo PDH, agora entram no "sistema de transporte de elétrons" (ETS). É aqui que ocorre a produção eficiente de ATP: O ETS é um processo de vários estágios, chamado fosforilação oxidativa ou respiração celular, que, com a ajuda da ATP sintase, tem o seguinte rendimento: Este resumo fornece um rendimento teórico de 40ATP por glicose. 32–38 ATPs são gerados dependendo das enzimas que o DNA de um indivíduo codifica . As células cancerígenas tipicamente “alternam” da “respiração celular” para a glicólise muito ineficiente para suas necessidades de ATP, um fenômeno descrito por Otto Warburg em 1924. O surpreendente é que os tumores, que são tecidos com alta demanda de energia, mudam para uma energia muito ineficiente via de produção. Eles compensam essa demanda de energia passando pela glicólise mais rapidamente do que o necessário nas células normais.
2.2 . Caminhos metabolizadores no câncer
O câncer é uma condição de doença decorrente da divisão descontrolada de células no corpo para formar nódulos de tecidos chamados tumores. Existem muitos tipos diferentes de células no corpo e muitos tipos diferentes de câncer que surgem de diferentes tipos de células. Alguns são mais facilmente tratados do que outros, principalmente se diagnosticados precocemente, alguns têm uma melhor perspectiva (prognóstico) do que outros. 9 Essas células podem invadir ou se espalhar para outras partes do corpo, onde podem continuar proliferando e causando problemas no sistema. Diz-se que as células com crescimento mínimo descontrolado e que não invadem outras células são benignas, enquanto células que crescem e se dividem rapidamente e também invadem outros tecidos são consideradas malignas.
Normalmente, espera-se que as células cresçam, se dividam e depois morram. Em uma situação em que o ácido desoxirribonucléico (DNA) de uma célula é danificado por alguns fatores, conhecidos como fatores de risco, e a célula não pode reparar o DNA danificado, pode não ser capaz de controlar o crescimento celular programado normal. Isso resulta no desenvolvimento de câncer. Em cada caso, é importante saber exatamente que tipo de câncer se desenvolveu, quão grande se tornou, se se espalhou e quão bem ele geralmente responde ao tratamento. O câncer resulta do desenvolvimento de propriedades anormais nas células normais que lhes permitem crescer excessivamente e se espalhar para outros locais. Esse desenvolvimento anormal pode ser causado por mutações que ocorrem a partir de fatores como tintas, produtos químicos, radiação, radiação ultravioletaerros de replicação de luz e cromossomo . 10 Esses mutagênicos alteram o DNA alterando as bases nucleotídicas e podem até mudar a forma do DNA. O DNA alterado produz erros na replicação do DNA, bem como erros na síntese de proteínas . Essas mudanças influenciam o crescimento celular , a divisão celular e o envelhecimento . Vírus como o vírus do papiloma humano podem causar câncer alterando os genes celulares através de uma classe de câncer. Os vírus do câncer alteram as células ao integrar seu material genético ao DNA da célula hospedeira .
2.2.1 . O efeito Crabtree
Crabtree fez uma observação sobre a utilidade dos carboidratos pelas células cancerígenas. 11 Observou-se que, para células normais, a presença de glicose aumentou levemente a respiração ou não teve efeito no consumo de oxigênio. Pelo contrário, a glicose diminuiu a captação de oxigênio pelas células cancerígenas. Essa inibição respiratória é conhecida como efeito Crabtree . Sabe-se agora que essa transformação metabólica das células cancerígenas não é uma característica específica da carcinogênese, mas parece ser um requisito de células que se dividem rapidamente, como células progenitoras hematopoiéticas em proliferação , espermatozóides , células da mucosa intestinal, células renais e tronco embrionário (ES ) células. 12Esse fenômeno também é relatado em bactérias e leveduras. Além da rápida proliferação, uma característica importante compartilhada por todas essas células, como será esperado do comprometimento respiratório, é o aumento da glicólise. Outra observação do efeito Crabtree é o aumento inicial da respiração após o fornecimento de glicose. De fato, parece que outras hexoses também podem induzir esse efeito nas células cancerígenas. Várias explicações foram fornecidas com base no efeito Crabtree, embora o mecanismo molecular não seja totalmente compreendido. Os mecanismos são os seguintes: (1) A competição pelo ADP  + Pi disponível entre a fosforilação oxidativa e a glicólise pode causar anormalidades respiratórias pelo aumento da disponibilidade de glicose. 13 (2) Maiorprodução de lactato com diminuição do pH citosólico e inibição de enzimas oxidativas. (3) interrupção da respiração acoplada pelo cálcio ; o aumento dos níveis mitocondriais de cálcio pela glicose causou uma associação aumentada das subunidades inibidoras de F 1 F 0 à ATP sintase para inibir a respiração acoplada. 12 (4) O metabolismo da glicose aumenta a produção reativa de espécies de oxigênio que danifica as membranas mitocondriais e diminui a respiração ( fig. 2 ). 14 (5) O efeito Crabtree pode ser regulado por vários mecanismos nas células cancerígenas, envolvendo alterações na razão ATP / ADP, Pi,glicose-6-fosfato , pH citosólico, entre outros. 15 Independentemente do mecanismo, as células cancerígenas são glicolíticas e estão associadas a comprometimento mitocondrial parcial (isto é, respiração suprimida, menor consumo de oxigênio e baixa produção de ATP). Série de reações que produzem piruvato é conhecida como glicólise. Sob condições anaeróbicas, a glicólise produz energia mínima na forma de ATP. Este modo de glicólise não está acoplado ao ciclo TCA e fosforilação oxidativa. No entanto, em condições aeróbias, a glicólise, a atividade do ciclo TCA e a fosforilação oxidativa geram energia considerável para as funções celulares. Gliceraldeído 3-fosfato desidrogenase (GAPDH) e o transportador mitocondrial de fosfato(PiC) competem pelo pool de fosfato inorgânico citoplasmático livre (Pi). Uma competição semelhante pelo ADP livre ocorre entre a translocase de nucleotídeo de adenina mitocondrial (ANT) e duas das enzimas da glicólise: fosfoglicerato quinase (PGK) e piruvato quinase (PK). O 1,6-bifosfato de frutose inibe os complexos respiratórios mitocondriais III e IV. O aumento da acumulação de cálcio (Ca 2+) na matriz mitocondrial leva à inibição da ATP sintase. 16
2.2.2 . O fenômeno Warburg
Embora possa ser concebido que as células cancerígenas de rápido crescimento exigirão mais energia do que as células normais, é irônico perceber que, ao contrário das células normais, as células cancerígenas usam uma reação ineficiente primitiva, a glicólise aeróbica , para gerar quantidades consideráveis ​​de energia. . Uma possível razão para essa alteração bioenergética é a exigência de produção de outros produtos finais metabólicos para apoiar seu rápido crescimento e proliferação sob baixa tensão de oxigênio , e a possível adaptação para evitar a morte em ambientes tóxicos ou devido a agentes citotóxicos. Provavelmente, o tratado mais importante já fornecido para a disfunção mitocondrial e seu possível papel causador do câncer é o fornecido há várias décadas pelo Nobel e Bioquímico, Otto Warburg. Em sua série de experimentos sobre respiração e metabolismo de células cancerígenas, juntamente com sua análise aprofundada de trabalhos relatados por outros pesquisadores na época, por uma abordagem que lembra o que Watson e Crick empregaram na decifração da estrutura helicoidal dupla do DNA, Otto Warburg poderia inabalável hipótese de que a transformação neoplásica se originou devido a danos irreversíveis à respiração mitocondrial. As células cancerígenas são, portanto, obrigadas a confiar no modo glicolítico ineficiente da síntese de ATP (2 ATPs / glicose), em vez da respiração que produz substancialmente mais ATP / glicose (aproximadamente 36 ATPs / glicose). Warburg observou que, em condições de tensão normal de oxigênio, as células normais produziam a maior parte de sua energia via respiração mitocondrial. Por outro lado, mais de 50% da energia das células cancerígenas foi gerada no citosol via glicólise, com o restante da cadeia respiratória mitocondrial . Essa dependência glicolítica bioenergeticamente ineficiente das células cancerígenas durante a maior parte de sua produçãode energia não se deve principalmente à falta de oxigênio, porque opera mesmo na presença deoxigenaçãoadequada. A natureza bioenergeticamente inferior da glicólise implica que as células cancerígenas devem adotar um modo de aumento da importação de glicose para atender às suas demandas de energia. Os mecanismos da glicólise aeróbica (efeito Warburg) das células cancerígenas. Os transportadores de glicose (Glut1 e Glut3) na membrana plasmática estão superexpressos. A isoforma hexocinase II (HK II) interage com as mitocôndrias através do canal aniônico dependente de voltagem (VDAC). Fosfofructoquinase(PFK) é hiperativa devido à predominância de suas isoformas L e P. Um PFKB3 superexpressado mantém níveis mais altos de 2,6-bifosfato de frutose que ativam ainda mais o PFK. A isoforma M2 da piruvato-quinase (PK) regula o fluxo glicolítico e promove o acúmulo de metabólitos para atender às necessidades biossintéticas da célula. A isoforma M da lactato desidrogenase (LDH) está superexpressa. O transporte de piruvato para a matriz mitocondrial através de seu transportador específico (PC) diminui. O complexo de piruvato desidrogenase é inibido em um mecanismo dependente da fosforilação mediado por uma piruvato desidrogenase quinase (PDHK) sobre-expressa. Mutações na succinato desidrogenase(SDH) prejudicam sua atividade. Os níveis dos complexos respiratórios mitocondriais I, III e IV diminuem. A atividade da ATP sintase da mitocôndria é restringida pela superexpressão de sua subunidade inibidora. 16
2.2.3 . Diferenças entre células cancerígenas e células normais
As células cancerígenas diferem das células normais de muitas maneiras que permitem que elas cresçam fora de controle e se tornem invasivas. Uma diferença importante é que as células cancerígenas são menos especializadas que as células normais. 17 Essa é uma das razões pelas quais, diferentemente das células normais, as células cancerígenas continuam se dividindo incontrolavelmente. Além disso, as células cancerígenas podem ignorar sinais que normalmente dizem às células para parar de se dividir ou que iniciam um processo conhecido como morte celular programada ou apoptose, que o corpo usa para se livrar de células desnecessárias produzindo grande quantidade de CD47 . As células cancerígenas podem influenciar as células, moléculas e vasos sanguíneos normais que circundam e alimentam um tumor (uma área conhecida como microambiente). 10Por exemplo, as células cancerígenas podem induzir células normais próximas a formar vasos sanguíneos que fornecem oxigênio e nutrientes aos tumores, os quais eles precisam crescer ( Fig. 1 ). As células cancerígenas também costumam escapar do sistema imunológico, de uma rede de órgãos, tecidos e células especializadas que protegem o corpo de infecções e outras condições. Embora o sistema imunológico normalmente remova células danificadas ou anormais do corpo, algumas células cancerígenas podem "se esconder" do sistema imunológico. 18 As células cancerígenas exibem glicólise aeróbica. Isso significa que as células cancerígenas derivam a maior parte de sua energia da glicólise que é a glicose, que é convertida em lactato para obter energia, seguida pela fermentação do lactato , mesmo quando há oxigênio disponível. Isso é chamado de efeito Warburg. Isso produz muito menos energia do que a fosforilação oxidativa e, como as células cancerígenas requerem muita energia para crescer, isso parece paradoxal. O efeito Warburg pode ser benéfico para as células cancerígenas, no entanto, porque fornece precursores para muitas vias biossintéticas . Esses precursores incluem precursores de aminoácidos e açúcares NADPH e ribose para síntese de DNA e RNA . O efeito Warburg pode ser causado pela diminuição da detecção de oxigênio nas células cancerígenas ou pelo fator de transcrição Myc , que não é regulamentado nas células cancerígenas. Myc ignora o mecanismo normal de detecção de oxigênio e resulta na ativação da transcrição de enzimas glicolíticas. Enzimas glicolíticas comoGLUT1 , lactato desidrogenase, piruvato quinase e exportador de lactato não são regulados nas células cancerígenas, enquanto a piruvato desidrogenase é inibida, levando ao aumento do fluxo glicolítico e à capacidade prejudicada do piruvato de entrar na fosforilação oxidativa.
1. Transferir imagem em alta resolução (223KB)
Fig. 1 . Diagrama esquemático da glicólise aeróbia em células cancerígenas em comparação com células normais.
1. Transferir imagem em alta resolução (436KB)
2. Download da imagem em tamanho real
Fig. 2 . Glicólise em células tumorais. (Os regulamentos alostéricos da glicólise conferem plasticidade metabólica em relação à pO 2 local ).
3 . Os efeitos da hipóxia na utilização de glicose em tumores
A disponibilidade de fatores reguladores do crescimento controla a proliferação celular normal nos tecidos e a interação com as células circundantes. A disponibilidade de nutrientes e oxigênio, necessária para a proliferação e metabolismo celular , depende em grande parte do suprimento sanguíneo. O crescimento inicial do tumor ocorre na ausência de formação de novos vasos sanguíneos . As células tumorais ignoram as restrições ambientais de controle do crescimento ( Fig. 2 ). Isso é obtido adquirindo a capacidade de proliferar independentemente dos sinais de crescimento, embora, por exemplo, mutações nas moléculas de sinalização associadas ao receptore tornando-se insensível aos estímulos anti-crescimento, como aqueles mediados por contatos célula a célula. Na fase inicial da carcinogênese, a proliferação descontrolada de células afasta as células tumorais dos vasos sanguíneos e, portanto, do suprimento de oxigênio e nutrientes . A única maneira de o oxigênio e a glicose atingirem as células internas de um tumor não vascularizado é pela difusão através da membrana basal e através das camadas periféricas das células tumorais. No entanto, a pressão parcial de oxigênio cai para valores muito baixos, a 100 mm dos vasos sanguíneos.
3.1 . Metabolismo do combustível tumoral
As principais vias metabólicas que contribuem para a malignidade e oferecem possíveis alvos medicamentosos são ilustradas. As enzimas metabólicas que foram associadas ao início e crescimento do tumor estão marcadas em vermelho. GLUT1, transportador de glicose ; HK, hexoquinase ; 6PGD, 6-fosfogluconato desidrogenase ; PFKFB 3,6-fosfofructo-2-cinase; GAPDH, gliceraldeído-3-fosfatede-hidrogenase; PHGDH, fosfoglicerato desidrogenase ; PGAM1, fosfogliceratemutase1; PKM, piruvato-cinase ; LDHA , hidrogenase lactada A; MCT , transportador de monocarboxilato ; PDH,Piruvato desidrogenase ; CPT1, carnitina palmitoil transferase I ; FASN, ácido graxo sintase ; RNR, ribonucleotídeo redutase ; FH, fumarato-hidratase ; SDH, succinato desidrogenase ; IDH, isocitrato desidrogenase ; GLUD, glutamato desidrogenase ; GLS1, glutaminase1; ASCT2, transportador de aminoácidos2; ACLY, ATP citrato-liase ; ACC, acetil-CoAcarboxilase; ACSS2, acetil-CoA sintetase 2; DHFR, DHF redutase ; TYMS, timidilato sintase ; HMGCR, HMG-CoA redutase; CK, colina-quinase ; G6P, Glicose-6-fosfato ; F6P, frutose-6-fosfato ; PRPP, 5-fosfo-alfa- d-ribose1-difosfato; IMP,monofosfato de inosina ; UMP , monofosfato de uridina ; dNTP, trifosfato desoxinucleotídico ; G3P, gliceraldeído3-fosfato; 3PG, 3-fosfoglicerato; 2PG, 2-fosfoglicerato; PEP,piruvato de fosfoenol; OAA,oxaloacetato; AKG, a-cetoglutarato; HMG-CoA, 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A; THF,tetra-hidrofolato; 5, 10mTHF,5, 10-metilenotetra-hidrofolato; DHF, di-hidrofolato. 19Hipóxia e a escassez de glicose é gerada rapidamente na massa interna de um tumor em crescimento. Paradoxalmente, porém, é conhecido desde a década de 1920. 20 que as células tumorais têm uma taxa muito maior de consumo de glicose por meio da via da glicólise que impede o piruvato de entrar no ciclo de Krebs e converte o piruvato em lactato : o chamado efeito Warburg . 1 De fato, muitos tumores utilizam essa via da glicose para o lactato mesmo na presença de oxigênio e, portanto, o termo glicólise aeróbicaé frequentemente usado como substituto do efeito Warburg. É importante notar que a troca glicolítica que ocorre emcélulas cancerígenas não é necessariamente acompanhada de uma redução na fosforilação oxidativa . 21 Hoje em dia, a actividade glicolítica aumentada de tumores é clinicamente explorada por tomografia de emissão de positrões para a identificação de lesões metastáticas. Essa técnica aproveita a capacidade aumentada das células tumorais de absorver e metabolizar a glicose em comparação com os tecidos normais. 10 Portanto, pode-se afirmar que a hipóxia é o que leva as células tumorais a alimentar a glicose em uma via não oxidativa de 'glicose para lactato'. No entanto, atualmente acredita-se que a troca glicolítica seja adquirida muito cedo na carcinogênese, mesmo antes dos tumores apresentarem hipóxia. 1 Consequentemente, o fato de que, mesmo em condições normóxicas, muitos tumores usam glicólise aeróbica para suas necessidades metabólicas indica que o efeito Warburg tem funções que não se limitam apenas à adaptação à hipóxia.
3.2 . Adaptação de células cancerígenas a condições hipóxicas
O fator de transcrição fator 1 induzido pela hipóxia (HIF-1) é um regulador chave responsável pela indução de genes que facilitam a adaptação e a sobrevivência das células e de todo o organismo a partir da normoxia(∼21% de O 2 ) a hipoxia (∼1% de O 2 ). 22 , 23 Desde a identificação do HIF, o conhecimento cresceu exponencialmente. Devido à constatação de que a hipóxia tem um forte impacto, via expressão gênica, na biologia celular e na fisiologia dos mamíferos . O HIF-1 é um fator de transcrição pleiotrópica que regula genes envolvidos na troca metabólica induzida por hipóxia, regulação do pH do tumor e angiogênese . 24 A característica de alta taxa glicolítica do tumor sólido hipóxico é devida em parte ao aumento considerável da expressão da hexoquinase II (HK II), 25um alvo transcricional conhecido de HIF-1. A hexoquinase catalisa o primeiro passo na via glicolítica em que a glicose é fosforilada em glicose-6-fosfato com conversão de um ATP em ADP . Existem quatro isoformas codificadas pelos genomas de mamíferos que geralmente são expressas em baixos níveis nas células. 26 Ao aumentar o nível de expressão de HK II, a hipóxia via HIF-1 pode, portanto, modular o metabolismo da glicose . HK II tem características adicionais relevantes no contexto da apoptose das células cancerígenas . HK II é normalmente associado ao canal aniônico dependente de tensão (VDAC). 27 Uma proteína de poro de 30kDa inserida na membrana mitocondrial externaque regula o transporte de metabólitos para dentro e fora do espaço intercomembranar mitocondrial. 28 As mitocôndrias são componentes-chave do processo de morte celular apoptótica. Após a exposição a estímulos de morte celular, as mitocôndrias liberam citocromo-c e outros fatores apoptogênicos no citoplasma, onde desencadeiam a ativação e apoptose da caspase . 29 Embora o mecanismo exato pelo qual isso acontece permaneça obscuro. Um modelo propõe que o Bax, uma vez ativado por estímulos da morte, coopere com o VDAC para formar um grande canal condutor do citocromo-c através da membrana mitocondrial. 30 Pode-se prever que uma proteína que interaja com o VDAC, como o HK II, tenha o potencial de impedir a interação de proteínas pró-apoptóticas com mitocôndrias e, consequentemente, interferir na apoptose. Portanto, em tumores hipóxicos, a superexpressão inicial de HK II como uma adaptação primária à hipóxia pode secundariamente conferir resistência à apoptose. Apoiando esta noção está a observação de que a interrupção da ligação de HK II às mitocôndrias, através da ativação de GSK3b e fosforilação de VDAC, potencializa a citotoxicidade induzida pela quimioterapia em células transformadas. 31 Além disso, o metil jasmonato , um agente anticâncerque interage diretamente com as mitocôndrias pode induzir apoptose seletivamente em células cancerígenas, aparentemente removendo hexocinases das mitocôndrias. 32 Recentemente, também foi demonstrado que a liberação de HK II das mitocôndrias potencializa a citotoxicidade induzida pela cisplatina. 33 As evidências atuais indicam que a resposta à hipóxia nas células cancerígenas, além de modular o metabolismo da glicose, as torna mais resistentes aos estímulos da morte. Os tumores hipóxicos permanecem invasivos e metastáticos. 34 O mecanismo regulador mais bem caracterizado é o de modular a estabilidade do HIF-1α. Sob condições normóxicas bem oxigenadas, hidroxilação de prolil (por prolil hidroxilases (PHDs)) e subsequente ubiquitinação (por von-Hippel Lindau (VHL) E3 ubiquitin-protein ligase) do domínio de degradação dependente de oxigênio (ODD) do HIF-1α leva à rápida degradação do HIF-1α com meia-vida de 5 a 8 min. Consequentemente, o HIF-1 é inativo sob condições normóxicas. 35,36,37Por outro lado, em condições hipóxicas sem oxigênio, o HIF-1α se torna estável porque a depleção de oxigêniodiminui diretamente a atividade dos PHDs. 36 Então, o HIF-1α interage com o HIF-1β, forma um heterodímero , o HIF-1, 22 se liga à sua sequência de DNA cognato , o elemento responsivo à hipóxia (HRE), e finalmente induz a expressão de vários genes relacionados à angiogênese,metástase , glicólise. 38 , 39 , 40 Além da regulação da estabilidade do HIF-1α, sabe-se que outra modificação pós-traducional do HIF-1α funciona na regulação da atividade transativativa do HIF-1. Sob condições normóxicas, o fator inibidor de HIF-1 (FIH-1) se torna ativo e hidroxila um resíduo asparagina de HIF-1α. 35 , 37A hidroxilação de asparaginil bloqueia a interação do HIF-1α com o co-fator transcricional p300 e CBP, resultando na supressão da atividade transativacional do HIF-1. Como o oxigênio é um substrato do FIH-1, bem como dos PHDs, a atividade transativacional do HIF-1 é restaurada sob condições hipóxicas sem oxigênio. 41
3.3 . O efeito do microambiente tumoral no metabolismo tumoral
A baixa concentração de oxigênio nos tumores sólidos devido à formação anormal dos vasos sanguíneos , perfusão sanguínea defeituosa e proliferação ilimitada de células cancerígenas é chamada de hipóxia. À medida que o crescimento do tumor ultrapassa o da vasculatura adequada , a oferta de oxigênio e nutrientes se torna insuficiente. Essa interação dinâmica entre o estroma normal e o parênquima maligno , juntamente com a hipóxia inevitável, é comum em qualquer microambiente de tumor sólido . Interações entre células malignas e não transformadascriar o microambiente do tumor (TME). A progressão da hipóxia ao longo do tempo é uma conseqüência do aumento do consumo de oxigênio por células cancerígenas em proliferação anormal, que também produzem um ambiente ácido. A maioria dos tumores humanos é altamente heterogênea e envolve diversos microambientes . Um microambiente típico observado em tumores sólidos é a hipóxia, condições de baixo oxigênio sob nível fisiológico. 42A hipóxia tumoralé uma preocupação na terapia do câncer, pois aumenta o potencial metastático e angiogênico das células cancerígenas,38,43e pode tornar as células cancerígenas resistentes à radiação e quimioterapia. 44Além das células malignas, o TME contém células do sistema imunológico, a vasculatura tumoral e linfáticos, bem como fibroblastos , pericitos e às vezes adipócitos , que são discutidos em detalhes abaixo. Essas células são frequentemente distinguidas por marcadores específicos do tipo de célula, que geralmente são moléculas da superfície celular. O microambiente do tumor é um andaime complexo de uma matriz extracelular (MEC) e vários tipos de células. Além de células malignas, células vasculares, células estromais e células imunológicassão residentes celulares comuns no nicho do tumor. As células tumoraismoldamesse ambiente para suas próprias necessidades através de vias de comunicação intercelular, como contatos diretos célula a célula e liberação defatores de crescimento , metaloproteases da matriz , proteínas da MEC e vesículas extracelulares (VEs). As modificações estromais mediadas por células tumorais incluem: supressãode respostas imunes antitumorais, deposição e degradação de componentes de MEC, indução da formação de redes vasculares e recrutamento de células estromais e células imunes promotoras de tumores. Por sua vez, os componentes microambientais heterogêneos do tumor criam um ambiente favorável ao crescimento e disseminação do tumor. Vários estressores microambientais de tumor são características inerentes a tumores sólidos que modificam profundamente o meio do tumor e aceleram a progressão do tumor em direção à malignidade. 45
4 . Conclusão
As células cancerígenas sob condições hipóxicas têm sido reconhecidas como alvos cruciais e excelentes para a terapia do câncer, porque mediam a malignidade do tumor e a resistência a tratamentos convencionais e observadas em tumores malignos, e não em tecidos normais. Inúmeras abordagens foram usadas como alvos; direcionamento de hipóxia usando promotores responsivos à hipóxia e replicação específica de hipóxia de adenovírus , bem como citotoxinas hipóxicase inibidores de HIF-1. A terapia gênica direcionada à hipóxia / HIF-1 é uma abordagem promissora específica para tumores, com poucos efeitos colaterais em tecidos normais e com potencial para aumentar o efeito da radioterapia. Algumas abordagens estão agora em ensaios clínicos e espera-se que levem a avanços na terapia do câncer. A elucidação de como um metabolismo muda com genes importantes e a mutação enzimática causa câncer liberará o desenvolvimento de novos tratamentos futuros para o câncer. Além disso, a manipulação do metabolismo da glicose com o sistema imunológico também deve ser objeto de intenso interesse para melhorara progressão do câncer.