AV1 CITOGENETICA

Prévia do material em texto

Universidade Estácio de Sá
Ciências Biológicas – Citogenética 
ESTUDO DE CASO (AV1)
L.W., uma menina de 14 anos de idade, foi encaminhada à clínica de endocrinologia
para avaliação da ausência de características sexuais secundárias (menstruação e
desenvolvimento das mamas). Apesar de nascida pequena para a idade gestacional,
ela sempre teve boa saúde e possuía intelecto normal. Nenhum outro membro da
família tinha problemas semelhantes. Seu exame foi normal exceto por baixa
estatura, desenvolvimento sexual de estágio I de Tanner e tórax largo com mamilos
amplamente espaçados. Após discutir brevemente as causas da baixa estatura e do
desenvolvimento sexual atrasado ou ausente, seu médico solicitou dosagem do
hormônio folículo-estimulante (FSH), do hormônio do crescimento (GH), estudo da
idade óssea, e análise cromossômica. Estes testes mostraram um nível normal de
GH, um nível aumentado de FSH e um cariótipo anormal (45, X). O médico
explicou que L.W. tinha a síndrome de Turner. L.W. foi tratada com suplementos do
hormônio do crescimento para maximizar seu crescimento linear; um ano depois, ela
iniciou terapia com estrogênio e progesterona para induzir o desenvolvimento das
características sexuais secundárias.
A Síndrome de Turner (ST) é um distúrbio pan-étnico causado por ausência
completa ou parcial de um segundo cromossomo X em mulheres. Cerca de 50% dos
casos de ST estão associados a um cariótipo 45, X; 25% com uma anomalia
estrutural do cromossomo X; e 25% com 45, X em mosaico. A monossomia do
cromossomo X pode surgir ou pela falha na transmissão de um cromossomo sexual
para um dos gametas, ou por perda de um cromossomo sexual do zigoto ou embrião
inicial. [Adaptado de Nussbaum, R. L. et al. Thompson & Thompson: genética
médica. 7ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2008. 525p.]
Acerca da ST, responda.	
(A) A monossomia do cromossomo X é a única monossomia humana viável. Discuta
possíveis razões. (1,0 ponto)
Pelo menos um cromossomo X é necessário para o desenvolvimento embrionário viável devido ao alto conteúdo gênico deste cromossomo. Também algum grau de mosaicismo seja necessário para a sobrevivência no início da gravidez. Os portadores da Síndrome de Turner são todos do sexo feminino pois os fetos de sexo masculino (Y0) não sobrevivem por serem inviáveis. 
(B) O risco de recorrência familiar da ST é alto ou baixo? Explique. (1,0 ponto)
Baixo. A maioria dos casos de síndrome de Turner não é herdada. Quando essa condição resulta da monossomia X, a anormalidade cromossômica ocorre como um evento aleatório durante a formação de células reprodutivas (óvulos e espermatozoides) nos pais da pessoa afetada. Um erro na divisão celular chamado não disjunção pode resultar em células reprodutivas com um número anormal de cromossomos. 
(C) Se apenas um X permanece ativo, como explicar que um indivíduo 45, X não
seja normal, mas sim afetado pela ST? (1,0 ponto)
A inativação do cromossomo X silencia epigeneticamente um cromossomo X em todas as células de mamíferos fêmeas, mas um número significativo de genes no cromossomo X inativo humano é capaz de escapar do silenciamento e continuar a ser expresso, embora em níveis mais baixos do que a cópia ativa do cromossomo X.
Esta anomalia cromossómica pode estar presente apenas em algumas células, sendo nesse caso denominada síndrome de Turner com mosaicismo. Nestes casos os sintomas são geralmente pouco pronunciados e é possível que nunca se cheguem a manifestar. 
Mulheres representam mosaicos genéticos naturais quanto ao cromossomo X inativado no núcleo interfásico de suas células. Sendo o processo de inativação do X aleatório, espera-se que metade das células femininas apresente o X paterno inativado e a outra metade, o X materno inativado.
(D) Apesar de os conceptos 45, X corresponderem a 1% a 2% de todas as gestações,
menos de 1% deles resulta em uma criança nativa. Sugira possíveis explicações
para a alta taxa de letalidade intrauterina de conceptos 45, X. (1,0 ponto)
A concepção de indivíduos 45,X viáveis só acontece quando existe uma outra linhagem celular (mosaicismo) em alguns órgãos fundamentais para o desenvolvimento ou não acessível para a análise ou num período decisivo durante a embriogênese, no qual a expressão da dose dupla do cromossomo X ou de um X e do Y é necessária para a sobrevivência do feto e que, posteriormente, estas linhagens se tornariam crípticas. 
O mosaicismo cromossômico restrito a placenta contribui para a sobrevivência a termo de alguns indivíduos. Essas letalidades também estão relacionadas a anormalidades vasculares ou ao balanço hídrico anormal, levando à perturbação da circulação embrião-placentária e excesso de volume de líquido no feto.
(E) Segundo Hook e Warburton (2014)*, a revisão de novos dados científicos apoia
a hipótese de que todos os casos 45, X viáveis são mosaicos crípticos com uma
linhagem celular de resgate (que contém um cariótipo viável, e. g. 46, XX).
As principais conclusões decorrentes desse estudo são:
1. Todos os indivíduos 45, X com síndrome de Turner são mosaicos crípticos;
Nos seres humanos, quase todas as monossomias que não são em mosaico e que afetam proposições significativas de células são incompatíveis com a vida. Uma exceção é a monossomia do cromossomo X. No entanto, sugere-se que todos os casos de nascidos vivos da monossomia do cromossomo X sejam mosaicos criptográficos, pois a monossomia não-mosaica do cromossomo X (um achado comum em abortos espontâneos precoces) provavelmente também é incompatível com a vida. Ou seja, a sobrevida dos pacientes 45, X também pode atribuir a existência de mosaicismos não detectados. 
2. A ausência do cromossomo X em embriões 45, X é causada principalmente
por eventos mitóticos;
A variedade 45,X pode resultar de uma perda cromossômica durante a gametogênese em qualquer um dos genitores ou de um erro mitótico durante uma das divisões de clivagem iniciais do zigoto fertilizado. Em que uma origem mitótica de uma perda de cromossomo sexual, após a concepção de um zigoto 46, XY ou 46, XX, explicaria grande parte da razão desigual do X parental. Uma concepção de 46, XX que subsequentemente apresenta uma perda mitótica aleatória de um cromossomo X gera uma linha 45, X e pode ter perdido o X paterno ou materno. Mas uma concepção 46, XY que gera um 45, X deve ter retido o X materno e perdido apenas o Y. O produto da perda recíproca, 45, Y, é quase certamente uma célula letal. Assim, o atraso da anáfase ou outras causas de perda mitótica resultam em um número duas vezes maior previsto de 45, X com um X materno retido do que naqueles com um X paterno retido.
3. A placenta é um forte candidato à localização da linhagem de resgate em
indivíduos aparentemente 45, X não-mosaicos.
O mosaicismo para uma linha de células de resgate permite que uma pequena proporção de 45, X embriões sobreviva no útero. Se todos os 45, X sobreviventes ao parto são mosaicos enigmáticos, então a letalidade em 45, X é prontamente explicada pela ausência de linhas celulares de "resgate", como 46, XX em tecidos críticos em um estágio do desenvolvimento, como a placenta.
Explique cada uma das conclusões à luz da hipótese acima formulada. (1,0
ponto)