Antimicrobianos: Conceitos e Mecanismos de Ação

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CONCEITOS
Antibiótico: substância produzida naturalmente por microrganismos capaz de inibir ou destruir outros microrganismos.
Antimicrobiano: substância (natural ou química) com ação inibitória contra bactérias.
Quimioterápico: substância com ação inibitória contra microrganismos, vírus ou células neoplásicas.
 DOENÇAS 
HOSPEDEIRO
FÁRMACOS
AGENTE
INVASOR
 EFEITOS 
 ADVERSOS
BIOTRANS-
FORMAÇÃO
 REAÇÕES IMUNOLÓGICAS
 AÇÃO CIDA OU STÁTICA
 RESISTÊNCIA
RELAÇÕES IMPORTANTES NA FARMACOTERAPIA ANTIMICROBIANA
Alexander Fleming – Descoberta da Penicilina (1928)
Streptomyces
Bacillus
Penicillium 
Cephalosporium
Penicilina, Produção1940, Segunda Guerra Mundial
My name´s RM
NATUREZA DOS ANTIMICROBIANOS
Naturais (antibióticos): produzidos a partir do metabolismo secundário de organismos vivos.
Ex: Penicilina – Fungos filamentosos
 Bacitracina – bactérias
*
2. Semi-sintéticos: derivados da manipulação molecular de antibióticos naturais
Ex: Cefalosporinas 2a, 3a e 4a geração
3. Sintéticos (quimioterápicos): produzidos exclusivamente por síntese química
Ex: Sulfonamidas
*
AGENTES MICROBIANOS
Bacteriostático: Inibe o crescimento microbiano.
Ação reversível.
Bactericida: Mata microrganismos.
Ação irreversível.
*
Organismo vivo
DNA e processos bioquímicos
Drogas eficazes contra os M.O sem afetar
o hospedeiro
Pesquisa
Hospedeiro
Microrganismo
*
ANTIMICROBIANOS:
MECANISMOS BÁSICOS DE AÇÃO
	 Inibição da síntese da parede celular 
	 Inibição da síntese de proteínas
	 Inibição da síntese de ácidos nucléicos
	 Alteração da membrana
	 Alteração de via metabólica
MECANISMOS DE AÇÃO DOS ANTIMICROBIANOS
1- Antibióticos que interferem na síntese ou
ação do folato (PABA)
Ex: 1- Sulfonamidas (sulfadiazina; sulfametoxazol;
sulfasalazina)
 2- Trimetroprima
A sulfanilamida é análogo estrutural do ác p
aminobenzóico (PABA); essencial para síntese do ác
fólico nas bactérias
*
MECANISMO DE AÇÃO
Ação bacteriostática
As sulfonamidas competem com o PABA pela
enzima diidropteroato sintetase
OBS: estes antibiótiocs inibem o crescimento
da bactéria e não elimina (mata) a bactéria
*
Mecanismo de ação
citoplasma
DNA
flagelo
cílios
ribossomos
membrana
citoplasmática
parede celular
cápsula
Inibidor enzimático* competitivo do PABA
Bloqueio da síntese de folato e, 
conseqüentemente, do DNA, 
bloqueando todas as funções
vitais da célula que são 
dependentes do DNA.
EFEITO BACTERIOSTÁTICO
ÁCIDO TETRAIDROFÓLICO
TIMIDINA
DNA
RNA
SÍNTESE PROTÉICA
PABA
sulfanilamida
A INIBIÇÃO ENZIMÁTICA COMPETITIVA
Similaridade estrutural 
SUBSTRATO / INIBIDOR
competição pelo 
sítio ativo
concentração-dependente
BLOQUEIO
DA LIGAÇÃO
AO SUBSTRATO
Inibição da 
Síntese da Parede Celular
-lactâmicos
Glicopeptídeos
PENICILINAS
CEFALOSPORINAS
MONOBACTÂMICOS
CARBAPENÊMICOS
VANCOMICINA
TEICOPLANINA
www.warwick.ac.uk/.../H_StoryB/peptidoglycan.jpg 
N-Acetil-murâmico
N-Acetil-glicosamina
Ligações peptídicas
Os b-lactâmicos se ligam às PBPs (“Proteínas Ligadoras de Penicilina”) impedindo as ligações
cruzadas da parede celular.
 
Inibição da 
Síntese da Parede Celular
 Penicilinas naturais 
 - Penicilina G 
 - Penicilina V
 
 Penicilinas semi-sintéticas
 1. Resistentes à ação das -lactamases
 	- Oxacilina
 	- Meticilina
 2. De amplo espectro
 	- Ampicilina
 	- Amoxicilina
 Associação de -lactâmico + inibidor da -lactamase
 - Amoxicilina/clavulanato (® Clavulin) 
 - Amoxicilina/sulbactam (® Unasyn)
 - Piperacilina/tazobactam (® Tazocin)
-lactâmicos
PENICILINAS
1a Geração:
 - Cefalotina (® Keflin)
 - Cefalexina (® Keflex) 
2a Geração:
 - Cefoxitina (® Mefoxin)
 - Cefuroxima (® Zinacef)
CEFALOSPORINAS
3a Geração: 
- Cefotaxima (® Claforan)
- Ceftriaxona (® Rocefin) 
- Ceftazidima (® Fortaz)
4a Geração: 
- Cefpirona (® Cefron)
- Cefepima (® Maxcef)
-lactâmicos
MONOBACTÂMICOS
- Aztreonam (® Azactam)
CARBAPENÊMICOS
- Imipenem (® Tienam) 
- Meropenem (® Meronem)
- Ertapenem (® Invanz)
-lactâmicos
Resistência aos ß Lactâmico
1- Produção ß Lactamases
(Solução adicionar inibidor desta
enzima – ác clavulônico)
2- Redução da permeabilidade da
membrana externa
*
*
3- Antibióticos que afetam a síntese de
proteínas
Liga-se a subunidade 30S do ribossomo bacteriano:
Ex: tetraciclina, gentamicina, estreptomicina
Liga-se a subunidade 50S do ribossomo bacteriano :
Ex: eritromicina, cloranfenicol, clindamicina
*
Inibição da 
Síntese de Proteínas
Aminoglicosídeos
 Amicacina (®Amicacina)
 Arbecacina (®Harbekacin)
- Gentamicina (®Gentamicina) 
- Netilmicina (®Netrocina) 
Macrolídeos
- Eritromicina (®Pantomicina; Ilosone)
- Claritromicina (® Klaricid)
- Azitromicina (® Zitromax) 
Lincosaminas
- Lincomicina (® Frademicina) 
- Clindamicina (® Dalacin C) 
Tetraciclinas
- Doxiciclina (® Vibramicina)
- Minociclina (® Minomax)
Glicilciclinas
- Tigeciclina (® Tigacyl)
Cloranfenicol
Oxazolidinonas
- Linezolida (® Zivox)
Inibição da 
Síntese de Ácidos Nucleicos
Quinolonas
 - Ácido nalidíxico (®Wintomylon)
 - Ciprofloxacina (®Cipro)
 - Norfloxacina (®Floxacin)
 - Levofloxacina (®Levaquin)
 - Gatifloxacina (®Tequin)
Rifampicina (®Rifaldin)
 
Metronidazol (®Flagyl)
Alteração de via metabólica
Alteração da membrana externa
 Lipopeptídeos (ação contra Gram negativos)
	- Polimixina B 
	- Colistina
- Sulfametoxazol-trimetoprim (®Bactrim)
Locais de ação dos diferentes antibacterianos
Trimetoprima 
o 
a 
ESCOLHA DO ANTIMICROBIANO
Identidade do microrganismo
Conhecimento da sua suscetibilidade
Local de infecção
Fatores do paciente
Segurança do fármaco
Custo do tratamento
*
DETERMINAÇÃO DA SUSCETIBILIDADE ANTIMICROBIANA
ANTIBIOGRAMA
O antibiograma é um ensaio que mede a suscetibilidade/resistência de uma bactéria a um ou mais agentes antimicrobianos. Seu objetivo é tanto a análise do espectro de sensibilidade/resistência a drogas de uma bactéria quanto a determinação da concentração mínima inibitória.
*
*
*
Interpretação dos resultados
Sensível: implica que a infecção devido ao agente isolado pode ser apropriadamente tratada com a dose recomendada do agente antimicrobiano.
Resistente: o microrganismo resistente não será inibido pela concentração normalmente alcançada pelo agente microbiano com doses normais padronizadas, e a eficácia clínica não tem sido comprovada em estudos.
*
Comportamento dos microrganismos 
frente aos fármacos
1 dia
antibiótico
BACTERICIDA
BACTERIOSTÁTICO
RESISTÊNCIA
cepa insensível
cepa sensível com
mutante resistente
seleção
*
O QUE FAZER????
 ISOLAR COMO NA IDADE MÉDIA?
*
Florence Nigthingale (1820-1910)
*
Entendendo a Dinâmica das Doenças Infecto Contagiosas
*
Fonte de infecção
Hospedeiro susceptível
Pacientes
Funcionários 
Visitantes
Objetos 
Pacientes
Vulneráveis
hospitalizados 
Meios de transmissão
Contato
Gotículas
Aerossóis
Veículos comuns
Vetores
O ambiente como fonte de transmissão de infecção
X culturas positivas para VRE
O AMBIENTE NA TRANSMISSÃO DE INFECÇÃO:
● representa cultura + de MRSA
Presentation from the AHRQ 2007 Annual Conference
TEMPO DE SOBREVIVÊNCIA DE MICRORGANISMOS NAS SUPERFÍCIES
Adapted from Hota B, et al. Clin Infect Dis 2004;39:1182-9.Kramer A, et al. BMC Infectious Diseases 2006;6:130 e McFarland L, et al. AJIC 2007.
	Microrganismo	Tempo de Sobrevivência
	Acinetobacter spp.	3 dias a 11 meses
	Clostridium difficile (esporos)	>5 meses
15 min – 3 hrs: forma vegetativa
	Enterococcus (incl. VRE)	5 dias > 46 meses
	Serratia marcescens	3 dias – 2 meses; 
Piso seco = 5 semanas
	Klebsiella spp.	2hrs a > 30 meses
	Pseudomonas aeruginosa	6 hrs a 16 meses
	Staphylococcus aureus (incl. MRSA)	7 dias > 7 meses
	Hepatitis B virus (HBV)	> 1 semana
	Vírus da imunodeficiência humana (HIV) 	3-4 dias
	Norovirus	8 hrs a mais de 2 semanas
CAUSAS DA RESISTÊNCIA BACTERIANA
HISTÓRICOAs bactérias surgiram na terra há cerca de 3,5 bilhões de anos, em ambiente hostil: temperaturas altíssimas, radiações ultravioleta e cósmicas, tempestades e falta de nutrientes. Elas superaram tudo e evoluíram para ocupar hoje todos os habitats, até aqueles de condições mais extremas. 
*
*
Escassez de novos fármacos
Mais microrganismos resistentes
Queda no interesse em pesquisa
(poucos alvos, tratamentos agudos...)
Aumento das exigências regulatórias
Penicilina
Meticilina
Por que são necessários novos antimicrobianos?
Staphylococcus resistentes a penicilina
Staphylococcus resistentes a meticilina
Chart5
		1930
		1940
		1950
		1960
		1970
		1980
		1990
		2000
Year
Registrations
2
6
31
96
88
78
30
1
Sheet1
		1930		2
		1940		6
		1950		31
		1960		96
		1970		88
		1980		78
		1990		30
		2000		1
		1930		0
		1940		1
		1950		5
		1960		40
		1970		60		5
		1980		80		15
		1990		95		30
		2000		95		60
Sheet1
		
Year
Registrations
Sheet2
		
Year
Resistant isolates (%)
Sheet3
		
		
Chart6
		1930		1930
		1940		1940
		1950		1950
		1960		1960
		1970		1970
		1980		1980
		1990		1990
		2000		2000
Year
Resistant isolates (%)
0
1
5
40
60
5
80
15
95
30
95
60
Sheet1
		1930		2
		1940		6
		1950		31
		1960		96
		1970		88
		1980		78
		1990		30
		2000		1
		1930		0
		1940		1
		1950		5
		1960		40
		1970		60		5
		1980		80		15
		1990		95		30
		2000		95		60
Sheet1
		
Year
Registrations
Sheet2
		
Year
Resistant isolates (%)
Sheet3
		
		
Archibald. Antimicrobial resistance in isolates from inpatients and outpatients in the United States: increasing importance of the intensive care units. Clin Infect Dis 1997;24(2):211-5
COMUNIDADE
HOSPITAL
HOSPITAL
Disseminação de bactérias multiresistentes
COMUNIDADE
Taxas elevadas de IH e resistência bacteriana
UTI
A dinâmica da resistência bacteriana no ambiente hospitalar – possíveis determinantes da disseminação da resistência
Microrganismo
Mecanismo de resistência
Facilidade de transferência do gene de resistência
Virulência
Fatores relacionados ao paciente
Inóculo
Presença de corpos estranhos
Defesas/sistema imune
Vacinação
Flora normal, comensal
Uso de antimicrobianos
Dose
Número de drogas
Duração do tratamento
Espectro de atividade
Concentrações teciduais
Fatores ambientais
Transmissão cruzada
Medidas de controle
Detecção laboratorial
ISOLAMENTO DA BACTÉRIA RESISTENTE
Polk. In: Wenzel. Prevention and control of nosocomial infections, 2003, 4th ed. chapter 13:153
Harbarth. Emerg Infect Dis 2005;11(6):794-801
Políticas de saúde
Atividades promocionais pela indústria farmacêutica
Desenvolvi/o de novas tecnologias
Racional para concentrar esforços na prevenção e controle de bactérias resistentes
Emergência destas bactérias como importantes agentes de IH
Opções terapêuticas limitadas  resultando em alta morbi-mortalidade
Resistência antimicrobiana
Soluções possíveis
Intervenções
Pacientes
Médicos
Profissionais de saúde
Instituição
Comissão de Epidemiologia Hospitalar
Diretoria Clínica
Racionalização de Antimicrobianos
Controle de 
Infecção Hospitalar
Vigilância Epidemiológica
Médico do paciente prescreve um antimicrobiano de uso restrito
Preenchimento da ficha de solicitação
Digita no computador
Enfermeira
Envia à farmácia
Farmácia libera as doses p/as 24 horas iniciais
Concorda
digita a solicitação no computador
Não concorda
discute com o médico do paciente
Infectologistas avaliam as solicitações
Exemplos de cartazes educativos dirigidos a pacientes contra o uso abusivo de antimicrobianos
O que nos resta????
	LIMPAR,
	LIMPAR,
	LIMPAR,
	LIMPAR,
	LIMPAR,
	LIMPAR,
	LIMPAR,
	LIMPAR................
	QUAL A ATEENÇÃO DAMOS À LIMPEZA NOS NOSSOS SERVIÇOS???????????????????
*
 Principais armas contra a infecção hospitalar:
LAVAGEM (CORRETA) DAS MÃOS
USO RACIONAL DE ANTIMICROBIANOS
*
*
 Trabalhar sim, adoecer não!
	A Organização Mundial da Saúde – OMS define a saúde como um estado de bem estar total, envolvendo o físico, o psicológico e o social.
“NINGUÉM É TÃO GRANDE QUE NÃO POSSA APRENDER, NEM TÃO PEQUENO QUE NÃO POSSA ENSINAR”
 ESOPO
N
H
2
S
O
2
N
H
2
N
H
2
C
O
O
H
0
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40
60
80
100
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19301940195019601970198019902000
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Registrations
0
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60
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19301940195019601970198019902000
Year
Resistant isolates (%)