Monografia - Reações adversas dos inibidores da COX-2

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UNIVERSIDADE CELSO LISBOA – UCL
CURSO DE PÓS GRADUAÇÃO
FARMACOLOGIA CLÍNICA E PRESCRIÇÃO FARMACÊUTICA
REAÇÕES ADVERSAS DOS INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2 
 Fabiana Dias da Costa
 Rio de Janeiro /2016
	
	reações adversas dos inibidores seletivos da cox-2
	Trabalho de Conclusão de Curso apresentado a Universidade Celso Lisboa como requisito para obtenção do grau de pós graduação em Farmácia Clínica e Prescrição Farmacêutica.
Orientador: Prof º Msc, Wesley de Marce
 Rio de Janeiro
 2016
fabiana dias da costa
	reações adversa dos inibidores seletivos da cox-2
	Trabalho de Conclusão de Curso aprovado com nota ___ como requisito parcial para a obtenção do grau de Pós Graduação em Farmácia Clínica e Prescrição Farmacêutica, tendo sido julgado pela Banca Examinadora formada pelos professores:
Orientadora:
____________________________________________________________
Presidente: Prof ª Msc. Wesley de Marce 
Banca Examinadora:
____________________________________________________________
Membro: Prof.
____________________________________________________________
Membro: Prof. 
Rio de Janeiro, 22 de Outubro de 2016
 DECLARAÇÃO DE ISENÇÃO DE RESPONSABILIDADE
Através deste instrumento, isento meu Orientador e a Banca Examinadora de qualquer responsabilidade sobre o aporte ideológico conferido ao presente trabalho.
________________________________________
Aluno Fabiana Dias da Costa
“Os que confiam no Senhor serão como o monte de Sião, que não se abala, mas permanece para sempre.”
(Salmos 125:1)
 AGRADECIMENTOS
Primeiramente a Deus por ter me dado saúde e força para superar as dificuldades.
Agradeço a minha família que esteve presente em todos os momentos da minha trajetória acadêmica me dando apoio incondicional.
Meus agradecimentos aos meus amigos que direta ou indiretamente fizeram parte da minha formação, o meu muito obrigado.
Agradeço a todos os professores que fizeram parte da minha vida acadêmica nessa universidade e que contribuíram para a minha formação, obrigado a todos.
 RESUMO
A busca para descobrir um antinflamatório perfeito que tenha ação sobre a enzima COX-2, e que não haja efeitos adversos é incansável e parece estar ainda longe de seu fim.O presente estudo objetivou relatar os fatores que levam a problemas cardiocirculatório e insuficiência renal crônica relacionado ao uso de antiinflamatórios inibidores da enzima cicloxigenase – 2. Foi visto que os antiinflamatórios seletivos da Cox-2 têm suas vantagens comparando-o com os preferenciais e não preferenciais da Cox-2, porém vem causando algumas reações adversas graves como insuficiência renal crônica e problemas cardiovasculares, por esses motivos alguns medicamentos desta classe de antiinflamatórios vem sendo retirado das prateleiras das farmácias e drogarias, por uma determinação da ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária). Ao final do estudo concluiu-se que a incidência e a gravidade dos efeitos colaterais dos antiinflamatórios depende da droga utilizada, da dose, da posologia, e, principalmente, da duração do tratamento.
Palavras-chave: Processo inflamatório; Antiinflamatórios; Inibidores da COX-2.
ABSTRACT
The quest to discover who has a perfect anti-inflammatory action on the COX-2, and there are no adverse effects is tireless and seems far from his fim. The present study aimed to report the factors that lead to problems cardiocirculatory and chronic renal failure related to the use of anti-inflammatory enzyme cyclooxygenase inhibitors - 2. It was seen that the anti-selective Cox-2 has its advantages comparing it with the non-preferential and preferential Cox-2, but has been causing some serious adverse reactions such as chronic renal failure and cardiovascular problems, for this reason some drugs of this class of anti has been removed from the shelves of pharmacies and drugstores, for a determination of ANVISA (National Health Surveillance Agency). At the end of the study concluded that the incidence and severity of side effects of anti-inflammatory drug is used, the dose, the dosage, and particularly the duration of treatment. 
Key words: inflammatory process; Antiinflamatórios, COX-2 inhibitors.
SUMÁRIO
7INTRODUÇÃO
1 PROCESSO INFLAMÁTORIO
9
1.1 Inflamação
9
1.2 Mediadores
12
2 ANTIINFLAMATÓRIOS
14
2.1 Mecanismo de ação
14
2.2 Indicações
14
2.3 Reações adversas
15
3 ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS
18
3.1 Inibidores não seletivos da COX – 2
19
3.2 Inibidores seletivos da COX – 2
20
4 MECANISMO DE AÇÃO DOS INIBIDORES DA COX – 2
21
4.1 Indicações
22
5 REAÇÕES ADVERSAS CAUSADAS POR USO DE INIBIDORES SELETIVOS 
 DA COX – 2
24
5.1 Fatores que levaram a óbito alguns pacientes usuários de inibidores da COX – 2
24
5.2 Efeitos trombóticos
25
5.3 Insuficiência renal crônica
27
CONCLUSÃO
29
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
30
INTRODUÇÃO
A busca para descobrir um antiinflamatório perfeito que tenha ação sobre a enzima COX-2, e que não haja efeitos adversos é incansável e parece estar ainda longe de seu fim.
Os antiinflamatórios seletivos da cicloxigenase – 2 (COX-2) foi (concordância) uma descoberta que parecia revolucionar o mercado dos antiinflamatórios, por inibir seletivamente a isoenzima COX-2 que é a responsável pelo processo inflamatório, deixando de causar problemas gástricos por preservar a COX-1. (citação?)
A questão que norteou este estudo (qual estudo?) foi: quais as possíveis reações adversas relacionadas ao uso dos antiinflamatórios inibidores da isoenzima cicloxigenase – 2 (Cox-2)?
Assim, o presente estudo objetivou relatar os fatores que levam a problemas cardiocirculatório e insuficiência renal crônica relacionado ao uso de antiinflamatórios inibidores da enzima cicloxigenase – 2. Objetivou, ainda: revisar a literatura no que se refere aos antiinflamatórios inibidores da Cox-2; esclarecer o mecanismo de ação dessa classe de antiinflamatórios; orientar sobre as possíveis reações adversas causadas pelo uso dessas drogas; e relatar os motivos que levaram a ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) retirar alguns desses medicamentos do mercado.
Os antiinflamatórios seletivos da Cox-2 têm suas vantagens comparando-o com os preferenciais e não preferenciais da Cox-2, porém vem causando algumas reações adversas graves como insuficiência renal crônica e problemas cardiovasculares, por esses motivos alguns medicamentos desta classe de antiinflamatórios vem sendo retirado das prateleiras das farmácias e drogarias, por uma determinação da ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária).
Desse modo, a relevância deste estudo justifica-se pelo fato de que o estudo das reações adversas causada por essas drogas, pode ser um meio de informação para a sociedade para que se acaso necessitarem do uso desses medicamentos, já tenham o conhecimento do risco que estão se expondo. 
Para a realização desta pesquisa, optou-se pela revisão literária em livros e artigos pertinentes à temática abordada.
1- PROCESSO INFLAMATÓRIO
1.1 INFLAMAÇÃO
A reação inflamatória é uma resposta do tecido vascularizado a estímulos lesivos (físicos, químicos ou mecânicos), com a finalidade de eliminar o agente agressor e restaurar o tecido à sua forma e função normais. Essa resposta compreende fenômenos vasculares, teciduais e linfáticos (GARCIA-LEME, 1989).
A habilidade da resposta inflamatória é essencial para a sobrevivência no meio de patógenos, embora, em algumas situações, estas respostas sejam exageradas ou não tenham efeito aparente (NICE, 2001). Os sinais e sintomas clássicos da inflamação são rubor, calor, edema, dor e limitação funcional (BALLINA et al, 2002).
Histopatologicamente, ocorrem dois processos sucessivos: as fases aguda e crônica. A faseaguda, marcada pelo edema, é uma resposta imediata e precoce a um agente nocivo, levando de minutos até alguns dias (SIMON, 1995). É caracterizada inicialmente por vasodilatação arteriolar e venular, com aumento da pressão hidrostática na microcirculação e fuga de líquido para o interstício. Ocorre, ainda, aumento da permeabilidade na microcirculação por contração celular do endotélio venular (fenestração) o que, por escape do conteúdo protéico, favorece a formação do exsudato inflamatório. Após essa etapa, nas 24 horas seguintes, ocorre quimiotaxia com migração de polimorfonucleares e acúmulo de macrófagos no sítio de lesão (BALLINA et al, 2002).
A fase crônica sucede a inflamação aguda, começando de maneira insidiosa, levando à resposta de baixo grau, latente, ou ainda podendo ser assintomática. É originada por infecções persistentes por microorganismos, exposição prolongada a agentes tóxicos, endógenos ou exógenos, e auto-imunidade (SAAG et al, 1991). Podendo durar semanas, meses e até anos, promove destruição tecidual, proliferação local de tecido conjuntivo, neoformação vascular e ativação de fibroblastos, induzindo à fibrose (BALLINA et al, 2002).
O processo, em nível molecular, está relacionado com a desnaturação protéica determinada por enzimas oriundas da ação dos fagócitos sobre as membranas dos lisossomas. Essa alteração protéica acaba por ativar sistemas que sintetizam e liberam substâncias intermediárias de lesão, entre elas as prostaglandinas e os leucotrienos. Essas substâncias formam-se a partir do ácido araquidônico, oriundo de fosfolipídeos de membrana de células lesadas (BALLINA et al, 2002). Os eicosanóides, metabólitos desse ácido, são sintetizados pela ação de duas classes principais de enzimas: cicloxigenases, que dão origem a prostaglandinas e tromboxanos, e lipoxigenases, que dão origem a leucotrienos e lipoxinas (SIMON, 1995). Juntos, esses metabólitos contribuem para dilatação vascular e, assim, para formação do exsudato e do edema inflamatório (WOLFE et al, 1999). 
O acúmulo de prostaglandinas, tromboxanos e outros mediadores químicos ocasiona “sensibilização periférica” de terminais nervosos, que se caracteriza por alteração no limiar de nociceptores, com conseqüentes hiperalgesia (sensibilidade exarcebada ao estímulo nóxico) e/ou alodinia (sensações não dolorosas sendo experimentadas como dor) (ARRUDA, 2005).
As cicloxigenases são enzimas que catalisam a síntese de endoperoxidases cíclicas do ácido araquidônico para formar as prostaglandinas. Existem dois tipos de cicloxigenase (COX), a COX-1 e a COX-2. A primeira é a forma constitutiva, encontrada na maioria dos tecidos e células normais. A COX-2 é a forma induzida e aparece nos locais de inflamação, em resposta ao estímulo de citocinas e mediadores inflamatórios. Entretanto, a COX-2 também é expressa constitutivamente em certas áreas do rim e do cérebro (NICE, 2001).
Atualmente, cogita-se a existência de uma terceira isoforma de cicloxigenase, denominada de COX-3. Esta, ao contrário das anteriores, não produziria prostanóides pró-inflamatórios, mas substâncias antiinflamatórias (WILLET et al, 1994), o que poderia explicar os períodos de remissão encontrados em doenças inflamatórias crônicas, como a artrite (ARRUDA, 2005).
A diversidade de receptores específicos e de mecanismos reguladores expressa-se na variedade fisiológica de atuação das prostaglandinas como: inflamação, ovulação, parturição, coagulação, metabolismo ósseo, cicatrização, função renal, tônus vascular e respostas imunes. Essa amplitude de ação das prostaglandinas na fisiologia humana quando inibida pode gerar situações como as observadas em eventos adversos aos fármacos antiinflamatórios (ARRUDA, 2005).
Na mucosa gástrica, as prostaglandinas diminuem a síntese de ácido gástrico, estimulam a produção de glutationa que remove superóxidos, promove a geração de uma barreira protetora de muco e bicarbonato e o fluxo adequado de sangue para as células da mucosa gástrica. Nos rins, as prostaglandinas modulam o fluxo de plasma intra-renal e o balanço eletrolítico (CLINARD et al, 2004).
Embora a inflamação constitua reação fisiopatológica de defesa e reparação, quando fora de controle, autoperpetua-se, cronifica-se e acarreta lesão tecidual indesejada e desnecessária. Situações clínicas ou patológicas que desencadeiam reação inflamatória inespecífica, gerando dor e desconforto, requerem administração de fármacos antiinflamatórios como adjuvantes terapêuticos. Os fármacos são utilizados no sentido de modular o desenvolvimento da reação inflamatória, procurando mantê-la em níveis compatíveis com a boa evolução clínica (TAMBLYN et al, 1997).
A dor, de origem inflamatória ou não, pode incapacitar física e emocionalmente o indivíduo. Conforme estatísticas americanas, acredita-se que a dor determine incapacidade total ou parcial em aproximadamente 50 milhões de pessoas (ZEITUNI; MONICI, 2000). Dentre as causas mais comuns de dor, encontram-se as doenças reumáticas, que estão entre as mais antigas doenças conhecidas (HERNADEZ-DIAS, RODRIGUES, 2000).
1.2 MEDIADORES
Qualquer estímulo, seja ele de natureza química, física ou mecânica, capaz de iniciar um processo inflamatório no organismo poderá desencadear, de forma mais ou menos extensa, a ativação de uma série de mediadores químicos, que terão sua ação centrada principalmente sobre eventos vasculares ou celulares. Os mediadores químicos envolvidos no desenvolvimento do processo inflamatório podem ser de origem tissular, como as aminas vasoativas, fator de ativação plaquetária, eicosanóides, citocinas, radicais livres superóxido, óxido nítrico e neuropeptídeos, ou de origem plasmática como os sistemas de coagulação, de complemento e das cininas. Vários destes mediadores podem atuar sinergisticamente, aumentando o fluxo sangüíneo para o tecido inflamado e a permeabilidade vascular (MITTEN, HINCHCLIFF, 1997; TASAKA, 2006).
Os mediadores químicos mais estudados e fundamentais para o desenvolvimento do processo inflamatório são os eicosanóides, os quais são produtos da degradação do ácido araquidônico a partir de enzimas específicas denominadas cicloxigenase e lipoxigenase. A cisão do ácido araquidônico pelas cicloxigenases origina as prostaglandinas (PGs) e tromboxanas (TXs) e, pelas lipoxigenases, os leucotrienos (LTs). As prostaglandinas inicialmente formadas são as prostaglandinas G2 (PGG2) e H2 (PGH2), sendo que, posteriormente, estas são degradadas em prostaglandinas D2 (PGD2), E2 (PGE2), F2a (PGF2a), prostaciclina (PGI2), tromboxana A2 (TXA2) e tromboxana B2 (TXB2). Os trienos conjugados, ácidos hidroxi e hidroperoxitetraenóico (HETE e HPETE) são também eicosanóides importantes da quebra do ácido araquidônico pela 5-lipoxigenase, os quais darão origem aos leucotrienos (LTA, LTB4, LTC4 e LTD4) e às lipoxinas (TASAKA, 2006).
Após a liberação de mediadores químicos, inicia-se o processo inflamatório, que pode ser agudo ou crônico. O processo inflamatório agudo é caracterizado pela curta duração e pelos sinais cardeais da inflamação (dor, calor, rubor, tumor e perda da função), enquanto o crônico se caracteriza por perdurar por um período indeterminado, não apresentar padrão esteriotipado e, variar de acordo com os mediadores celulares e humorais envolvidos. Quando o processo inflamatório é exacerbado, o órgão afetado poderá ter sua função comprometida e, nestes casos, devem ser utilizadas substâncias que modulem a inflamação, como os antiinflamatórios não esteroidais (AINEs) (TASAKA, 2006).
2- ANTIINFLAMATÓRIOS
Os antiinflamatórios podem ser esteroidais (glicocorticóides) ou não esteroidais. Segundo Kater (2001), cada glicocorticóide apresenta uma estrutura molecular própria e, por isso, um perfil específico de efeitos biológicos e farmacológicos, em relação às suas características farmacocinéticas e farmacodinâmicas. O a secreção e extração do cortisol é pela manhã, sendo assim aconselhável, a administração de corticóides profiláticos nesse período.
Sobre os AINES dedicarei o próximo capítulo.
2.1 MECANISMODE AÇÃO
O mecanismo de ação dos antiinflamatórios fundamenta-se na redução da biossíntese de prostaglantinas, via inibição da enzima COX, que desempenha papel fundamental na conversão do ácido araquidônico em PGs. Existem três fases principais dentro da cascata do ácido araquidônico: i: mobilização do ácido araquidônico dos fosfoglicerídeos celulares; ii: conversão seqüencial de araquidonato liberado para endoperóxidos de PG, PGG-2 e PGH-2; iii: isomerização ou redução de PGH-2 para PGO-2, PGE-2, PGF-2, tromboxano A-2 (Tx A-2) e prostaciclina (PGI-2) (KATER, 2001).
2.2 INDICAÇÕES
Os corticóides exógenos estão indicados em cirurgias onde se prevê um processo inflamatório e algia pós-operatória acentuados, ou seja, em procedimentos com grande manipulação de tecido mole, agressão óssea e período de tempo prolongado. A terapia com dose alta por um período curto, (24 a 48 horas) quando bem indicada, não se associa às complicações sistêmicas importantes (bloqueio do eixo HHA), não verificando necessidade de redução progressiva da dose, a menos que haja sinais de recidiva da condição clínica com a suspensão do fármaco (KATER, 2001).
As ações terapêuticas dos AINES são amplas e podem ser de caráter periférico, como no caso das ações antiinflamatórias, analgésicas, antitrombóticas e antiendotóxicas, ou podem atuar sobre o SNC, exercendo ação antipirética e também analgésica. Portanto, as propriedades dos antiinflamatórios, resultam do poder inibitório sobre as enzimas cicloxigenase e lipoxigenase (SHORT & OTTO, 1998; OLIVA et al., 2004; TASAKA, 2006). 
A ação antitrombótica está relacionada com a inibição da síntese de TXs, e a ação antiendotó xica relaciona-se com a diminuição quantitativa de eicosanóides, como as prostaciclinas e TXs, as quais são responsáveis por algumas das alterações cardiovasculares e metabólicas presentes no choque endotóxico. Já a ação antitérmica dos AINEs, baseia-se no fato destes fármacos bloquearem a PGE2 no hipotálamo, a qual é responsável pelo aumento da temperatura corporal por desregular o funcionamento hipotalâmico. A ação antiinflamatória destes fármacos é particularmente importante na inflamação de tecidos moles, sobretudo o muscular, sendo muito utilizados em doenças músculo esqueléticas (MACALLISTER et al, 1993; SILVA et al., 2002; TASAKA, 2006) e gastrointestinais (FREEMAN, 1999). 
2.3 REAÇÕES ADVERSAS
São observadas duas categorias de efeitos tóxicos no uso terapêutico dos corticosteróides: os que resultam da suspensão do fármaco e os que advêm do uso contínuo de altas doses. Ocorre insuficiência supra-renal, em conseqüência da suspensão rápida de corticosteróides, após terapia prolongada. Pode ser extremamente difícil distinguir uma síndrome de suspensão de corticosteróides característica, consistindo de febre, mialgia, artralgia e mal-estar, reativação da artrite reumatóide e febre reumática (KATER, 2001).
Os efeitos adversos relacionados à toxicidade gastrointestinal são a queixa mais comum de pacientes que utilizam antiinflamatórios convencionais, e representam a segunda maior causa de risco de vida para pacientes que utilizam AINES com freqüência no tratamento de dores crônicas (STEINFELD & BJØRKE, 2002). As queixas variam muito em severidade, e incluem náuseas, dispepsia e ulceração. A idade avançada, a história anterior de úlcera péptica, altas de doses de antiinflamatórios, e o uso concomitante de corticosteróides e de anticoagulantes são fatores complicadores, e aumentam o risco do desenvolvimento de efeitos adversos mais sérios (TAMBLYN et al, 1997; STEINFELD & BJØRKE, 2002).
Os efeitos adversos dos AINEs parecem estar relacionados ao papel de cada cicloxigenase. Se inibida a ação da COX-1, responsável por formar algumas PG homeostáticas, consideradas protetoras da mucosa gástrica e também presentes nos tecidos renais, pode se levar a uma toxicidade gastrointestinal e renal (WARNER & MITCHELL, 2004).
As complicações renais relacionadas aos antiinflamatórios parecem ser dependentes do tipo, duração e quantidade da droga utilizada, e embora não exista uma regra para pacientes considerados normais, existem aqueles que são considerados de risco aumentado para alterações renais agudas relacionadas aos antiinflamatórios, que são os pacientes com: doença cardíaca congestiva, doenças hepáticas severas e síndromes nefróticas - mesmo as associadas à idade avançada (WHELTON, 1999).
O uso de antiinflamatórios convencionais também têm sido associado à hepatotoxidade, em um significativo número de pacientes, e têm se mostrado capaz de causar apoptoses não apenas em células hepáticas, mas também em outros grupos celulares (GÓMEZ-LECHÓN et al, 2003; INOUE et al, 2004).
O reconhecimento do papel protetor da COX-1 indicava a possibilidade de uma melhor atuação das drogas COX-2 seletivas, e, realmente, os AINEs COX-2 seletivos apresentaram menores efeitos colaterais indesejáveis relacionados a complicações gastrointestinais. Existe ainda a possibilidade de que os AINEs COX-2 seletivos atuem na prevenção de câncer do intestino e da doença de Alzheimer, uma vez que ambas estão também relacionadas ao aumento da COX-2. No entanto, hoje se verifica uma ação indesejável dos AINEs COX-2 seletivos relacionada ao aumento dos níveis séricos de tromboxano A2, e ao risco aumentado do desenvolvimento de trombose e de infarto do miocárdio (HAWKEY, 1999; SCHIEFFER & DREXLER, 2003; WALTER et al, 2004).
Um outro possível efeito colateral indesejado relacionado ao uso dos antiinflamatórios é a alteração no processo de cicatrização, no entanto, os resultados dos estudos são conflitantes, não existindo um consenso entre os pesquisadores.
3- ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS
Os antiinflamatórios não esteroidais (AINEs) constituem um grupo terapêutico de interesse, pois têm propriedades analgésicas, antipiréticas e antiinflamatórias que os tornam muito atraentes, tanto para profissionais da saúde quanto para pacientes (LUZ et al, 2006).
Os AINEs são ácidos orgânicos fracos que são altamente ligados às proteínas (MITTEN; HINCHCLIFF, 1997) e possuem uma grande afinidade por locais inflamados, onde o baixo pH favorece a sua alta concentração local. A acidez específica destes fármacos faz com que sejam mais facilmente excretados em urina básica. Isto é importante em casos de superdosagens ou intoxicação, onde a administração de substâncias alcalinas como o bicarbonato auxilia no restabelecimento do paciente (TASAKA, 2006).
De acordo com Tasaka (2006), o que diferencia as várias formulações comerciais dos AINEs, no que se refere a potência de inibição nos processos inflamatórios, febris e dolorosos, é a sua ação sobre diferentes isoenzimas, a biodisponibilidade, a biotransformação e a eliminação nas diferentes espécies.
A variabilidade dos AINEs disponíveis no mercado aumentou muito nas últimas duas décadas, e hoje se calcula que 1 em cada 7 indivíduos com sintomatologia dolorosa associada a alterações sistêmicas crônicas estão utilizando AINEs e que 1 em cada 5 indivíduos com queixa de dor aguda utilizará um AINE. Também se verifica uma tendência de aumento no uso de AINEs, uma vez que a população mundial está envelhecendo, e as doenças sistêmicas crônicas com sintomatologia dolorosa parecem estar aumentando (WHELTON, 1999).
Atualmente, sabe-se que o potencial terapêutico dos AINEs e seus respectivos efeitos colaterais são mediados pelos mesmos processos fisiológicos e, que a inibição seletiva da cicloxigenase desvia o catabolismo do ácido araquidônico para a via lipoxigenase, contribuindo para a formação de LTs e, deste modo, à continuidade do processo inflamatório. A maioria dos AINEs inibe especificamente a via cicloxigenase, entretanto, existem fármacos que inibem preferencialmente a via lipoxigenase. Pesquisas relacionadas à ação dos AINEs culminaram na descoberta de dois tipos de cicloxigenase, a cicloxigenase 1 (COX-1) e a cicloxigenase 2 (COX- 2). A COX-1 está presente na maioria dos tecidos e está envolvida na manutenção das funções fisiológicas celulares, como a interação entre o endotéliovascular e as plaquetas e, reações fisiológicas renais e gastrintestinais, decorrentes da ação das PGs. Por outro lado, os produtos resultantes da COX-2 dão origem a PGs que participam dos eventos inflamatórios, álgicos e térmicos, e são expressos somente após ativação celular em resposta a vários estímulos, incluindo traumas e a presença de várias citocinas (MITTEN, HINCHCLIFF, 1997; FANTONI, MASTROCINQUE, 2002; OLIVA et al, 2004; TASAKA, 2006; BRAINARD et al, 2007; BERETTA et al, 2007).
3.1 INIBIDORES NÃO SELETIVOS DA COX – 2
Os inibidores não seletivos inibem a COX-1 e a COX-2. São eles: a) Aspirina: ou ácido acetilssalicílico. Tem outras qualidades especificas e não partilhadas com outros membros do grupo; b) Ibuprofeno; c) Naproxeno; d) Paracetamol - possui pouca atividade antiinflamatória mas alto poder analgésico; e) Diclofenac; f) Indometacina e Piroxicam: mais fortemente antiinflamatórios (SÜLEYMAN et al, 2007).
Pacientes que fazem uso de antidepressivos possuem maior propensão a terem um aumento no tempo de sangramento e deve-se tomar cuidado com o uso concomitante de AINES não-seletivos, assim como também anticoagulantes pelo mesmo motivo. As plaquetas armazenam cerca de 90% da serotonina circulante e com o uso dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina e outros é de se esperar que esta concentração plaquetária de serotonina se torne menor (menos disponível às plaquetas). Como a serotonina possui atividade na agregação plaquetária, se esta estiver em menor concentração agora disponível às plaquetas e mais disponível às sinápses nervosas, o vaso lesado terá maior tempo para conter o estravasamento de sangue em caso de ruptura (SÜLEYMAN et al, 2007).
3.2 INIBIDORES SELETIVOS DA COX – 2
Alguns autores denominam esta classe de antiinflamatórios com "específicos", mas na realidade eles podem também interagir com a COX-1, embora em baixissima escala. Portanto a denominação mais coerente é a que tem sido adotada atualmente: "Seletivos" pois não são específicos, mas tem maior afinidade por interagir nos sítios de ligação da ciclo-oxigenase 2 (SÜLEYMAN et al, 2007).
4- MECANISMO DE AÇÃO DOS INIBIDORES DA COX – 2
O mecanismo de ação dos AINEs é baseado na inibição de parte do processo bioquímico associado à inflamação. Normalmente este processo é iniciado por lesões teciduais. A danificação da membrana celular inicia uma cascata de reações resultando na produção de três mediadores: prostaglandinas, tromboxanas e leucotrienos (HAAS, 1995).
Toda vez que ocorre lesão celular há a liberação de uma enzima chamada fosfolipase A2, que atua nos fosfolipídios das membranas das células envolvidas no processo inflamatório, liberando ácido araquidônico no seu interior. O ácido araquidônico é um derivado do ácido linoléico, proveniente da dieta que, depois de ingerido, é esterificado como componente dos fosfolipídios das membranas celulares ou de outros complexos lipídicos. Por ser muito instável, o ácido araquidônico é rapidamente metabolizado por dois sistemas enzimáticos: da cicloxigenase e da lipoxigenase (ANDRADE, 2002). Pela via de metabolização do ácido araquidônico pelo sistema da cicloxigenase, um estímulo lesivo irá promover a liberação de prostaglandina por parte das células locais danificadas. Além disso, a lesão celular ativa as células fagocitárias, como os macrófagos e neutrófilos, para liberar mais prostaglandinas diretamente no local ou gerar substâncias como a interleucina-1 e o fator ativador de plaquetas, que também causam hiperalgesia. Todas estas substâncias promovem a sensibilização de nociceptores, com exceção das tromboxanas que são responsáveis pela agregação plaquetária (ANDRADE, 2002). O ácido araquidônico metabolizado pelo sistema da lipoxigenase é transformado em leucotrienos. Destes, os leucotrienos B4 têm sido descritos como causadores de sensibilização dos nociceptores, resultando em hiperalgesia, além de serem considerados como um dos mais potentes quimiotáticos para neutrófilos (ANDRADE, 2002). As prostaglandinas possuem diversas ações, incluindo a promoção da inflamação, sensibilização de terminações nervosas que conduzem impulsos dolorosos, proteção da mucosa gástrica, manutenção da função renal e contração da musculatura uterina (HAAS, 1995). O mecanismo de ação dos AINEs é o bloqueio da cicloxigenase, resultando na inibição da síntese de prostaglandinas e tromboxanas (HAAS, 1995).
Figura 1 - Produção e ação de prostaglandinas. Fonte: FitzGerald e Patrono (2001)
4.1 INDICAÇÕES
Os AINEs estão indicados para todos os processos inflamatórios decorrentes dos procedimentos onde a dor, edema e a perda da função trazem desconforto ao paciente (KISSIN, 1996).
Os antiinflamatórios não-esteróides (AINEs) são uma classe de medicamentos largamente utilizada no tratamento de dor pós-operatória, osteoartrite, artrite reumatóide e dores músculo-esqueléticas, entre diversas condições. Seus principais efeitos são antiinflamatório, analgésico e antipirético. Em geral, esses efeitos estão relacionados à inibição da enzima cicloxigenase, que catalisa a transformação de ácido araquidônico em diversos mediadores lipídicos, denominados prostaglandinas e tromboxanos. Estas substâncias têm importante função homeostática na proteção da mucosa gástrica, fisiologia renal, gestação e agregação plaquetária, além de terem sua produção induzida em condições como inflamação e câncer (KISSIN, 1996).
5- REAÇÕES ADVERSAS CAUSADAS POR USO DE INIBIDORES SELETIVOS DA COX – 2
A despeito da diversidade da estrutura química dos AINES, todos dividem as mesmas propriedades terapêuticas, reduzindo o edema, a inflamação, a febre e cefaléia. Dividem também, a mesma capacidade de ocasionar com maior ou com menor extensão, seus efeitos colaterais, interferindo no trabalho de parto, causando sangramento e distúrbios gastrointestinais e renais (GAMBARO et al, 2003).
É estimado que entre 34 e 46% dos pacientes que utilizam AINES apresentarão alguma forma de efeito adverso gastrointestinal (HENRY et al, 1996). 
Somente nos Estados Unidos da América, 100,000 pacientes são hospitalizados por ano em decorrência de úlceras, perfurações ou sangramentos gastrointestinais associados ao uso dos AINES (FRIES, 1996). 
Outro estudo estima um gasto de $ 0,66 centavos de dólar canadense para tratamento de efeitos colaterais para cada unidade de dólar investido na compra de AINES (RAHME et al, 2000). 
No Reino Unido há uma estimativa de gastos anuais em torno de £ 58 milhões no tratamento de transtornos causados pelos AINES (MCINTOSH, 1996).
5.1 FATORES QUE LEVARAM A ÓBITO ALGUNS PACIENTES USUÁRIOS DE INIBIDORES DA COX – 2
As complicações relacionadas com os AINEs provocam o maior número de mortes causadas por qualquer classe de medicamentos.
Nos EUA, estas complicações são responsáveis por 107 000 hospitalizações e 16 500 mortes anuais só em doentes com artrite reumatóide. A probabilidade de hospitalização ou morte devido a efeito adverso ao longo de todo o decurso da doença é de 1 em cada 3 doentes, aproximadamente (HORTON, 2004).
Em 30 setembro de 2004 a Merck Sharp & Dohme-Chibret anunciou a retirada de rofecoxib do mercado mundial, em razão de risco relativamente maior de infarto de miocárdio e acidentes vasculares cerebrais, confirmados após 18 meses do início do tratamento em pacientes que receberam VIOXX (15 por 1000 pacientes-ano) em comparação com aqueles do grupo placebo (7,5 por 1000 pacientesano) no ensaio clínico multicêntrico, randomizado e duplo-cego APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention on VIOXX), iniciado em 2000 e projetado para durar três anos, avaliando a eficácia de rofecoxib (25 mg) na prevenção da recorrência de pólipos coloretais em pacientes com histórico de adenomas. O estudo incluiu 2.600 pacientes e, em 2004, foi precocemente suspenso. Apenas duas semanas antes, o medicamento havia sido liberado para crianças com artrite reumatóide. No período entre sua liberação e a retirada do comércio (cinco anos), dois milhões de pacientes usaram rofecoxib. Os investigadores da FDA estimaram ter havidoquase 28 mil infartos do miocárdio e mortes súbitas nos Estados Unidos, entre 1999 e 2003 (HORTON, 2004).
5.2 EFEITOS TROMBÓTICOS
Os inibidores da COX-2 poderão ser trombóticos e causar raramente enfarte do miocárdio ou AVC. 
Em 2000, foi publicado o primeiro estudo a apontar tais riscos, que o fez ao comparar rofecoxib a naproxeno. Seguiram a ele diversas publicações com resultados controversos sobre o potencial risco cardiovascular do rofecoxib e da classe de inibidores específicos de COX-2, até que o medicamento foi prontamente retirado de circulação, em setembro de 2004, após a suspensão prematura de um estudo de adenomas colônicos. Este estudo, Vioxx Gastrintestinal Outcomes Research (VIGOR), indicou elevação significativa de 3,9 na incidência de efeitos tromboembólicos adversos no grupo recebendo rofecoxib, comparado ao grupo recebendo placebo. Em seguida, foi também detectado aumento significativo do risco de evento adverso cardiovascular com o uso de celecoxib comparado ao placebo, além de valdecoxib comparado ao placebo (BOMBARDIER et al, 2000).
FitzGerald (apud HORTON, 2004) enfatiza que os inibidores seletivos da COX-2 são mais seguros na grande maioria dos pacientes para os quais eles são prescritos, embora exista um risco teórico em uns poucos pacientes que são predispostos à trombose.
Hilário et al (2006) realizaram um estudo com o objetivo de analisar os antiinflamatórios não-hormonais (AINH) inibidores seletivos da Cox 2 quanto ao mecanismo de ação, principais indicações, posologia e efeitos adversos mais comuns. As principais indicações dos AINH são o controle da dor e da inflamação aguda e crônica. Não existem evidências que demonstrem maior efetividade de um AINH sobre outro. Até a presente data, nenhum inibidor da Cox2 foi liberado para uso na faixa etária pediátrica. Apenas o meloxicam e o etoricoxibe podem ser prescritos para adolescentes (13 e 16 anos, respectivamente). Os inibidores seletivos da Cox 2 são indicados em pacientes com efeitos adversos comprovadamente relacionados aos AINH não seletivos. Em alguns casos de alergia à aspirina, os Cox 2 seletivos podem ser prescritos, mas seu uso deve ser cuidadoso. Os principais efeitos adversos incluem os cardiovasculares e os fenômenos trombóticos. Os autores concluíram que os inibidores seletivos da Cox 2 são medicamentos que vêm sendo utilizados em algumas situações clínicas bem determinadas e podem oferecer algumas vantagens com relação aos AINH não seletivos. No entanto, devido ao custo mais elevado e aos potenciais efeitos adversos cardiovasculares, seu emprego deve ser criterioso.
5.3 INSUFICIÊNCIA RENAL CRÔNICA
Os efeitos nefrotóxicos dos AINES são infreqüentes; entretanto existem. As mais comuns são a insuficiência renal aguda e crônica, hiponatremia, acidose tubular renal tipo 4, nefrite intersticial, necrose papilar aguda, síndrome nefrótica (GAMBARO et al, 2003). Durante as situações em que há uma diminuição do fluxo sangüíneo glomerular, como na hipotensão, na privação de sódio, na cirrose e na insuficiência cardíaca, a mácula densa aumenta a produção de renina, conseqüentemente há aumento de angiotensina I-II e de aldosterona. A angiotensina II provoca vasoconstrição sistêmica, por isso esperar-se-ia que também produzisse vasoconstrição renal e conseqüente diminuição do fluxo glomerular, mas isso não é observado. Estudos demonstraram que a preservação do fluxo sangüíneo renal nestas situações está diretamente ligada a ação vasodilatadora das prostaglandinas, mais sintetizadas pela COX-2 (COLLETI et al, 1999).
As células localizadas na porção ascendente da alça de Henle, sob efeito da angiotensina II, sintetizam e liberam o Fator de Necrose Tumoral (FERRERI et al, 1999). Este mediador induz a sintetize de prostaglandinas nas células do tecido renal (vascular, glomerular, mácula densa, alça ascendente, células intersticiais da medula) mediado pela COX-2. Com isso o papel da COX-2 no rim seria o da produção de prostaglandinas para a manutenção da hemodinâmica renal em situações de aumento da síntese de renina, condição denominada “prostaglandina-dependente” (GAMBARO et al, 2003). Os achados de estudos clínicos não evidenciaram a redução dos efeitos indesejáveis sobre o sistema renal e corroboraram com o suposto efeito protetor que a COX2 exerce na fisiologia renal (GRIFFIN et al, 2000). Desde a retirada da fenacetina do mercado, houve redução dos relatos de casos de nefropatia associado aos AINES, exceto nas condições em que os pacientes necessitem das prostaglandinas para a manutenção da hemodinâmica renal como aquelas em que há aumento da atividade da renina plasmática (MATTANA
 et al, 1997; GRIFFIN et al, 2000).
Clinard et al avaliaram 54.583 relatos espontâneos de reação adversa a fármacos, registrados em banco de dados do serviço de farmacovigilância da França. Ocorreram 2.270 relatos de injúria hepática, 994 de insuficiência renal aguda, 194 de hemorragia gastrintestinal e 525 de angioedema. O uso concomitante de dois ou mais AINE foi associado a excesso de risco de eventos adversos, como insuficiência hepática, insuficiência renal aguda e hemorragia gastrintestinal.
CONCLUSÃO
O uso sistêmico de antiinflamatórios tem gerado grande controvérsia relacionada aos riscos e benefícios desta modalidade terapêutica, sendo que os efeitos colaterais dos antiinflamatórios muitas vezes limitam ou até contra-indicam seu emprego clínico.
A incidência e a gravidade dos efeitos colaterais dos antiinflamatórios depende da droga utilizada, da dose, da posologia, e, principalmente, da duração do tratamento.
Face ao exposto concluiu-se que o uso dos antiinflamatórios não-esteróides apresenta-se como uma excelente alternativa terapêutica no controle da resposta inflamatória, seja pós-clínica, seja pós-cirúrgica, com a presença de dor e edema limitantes para o paciente. Seu mecanismo de ação baseia-se na inibição da produção de prostaglandinas, que estão intimamente relacionadas com os vasos sangüíneos, as terminações nervosas e as células envolvidas na inflamação. Porém, deve-se estar atento aos seus possíveis efeitos colaterais e reações adversas. No momento de sua prescrição, deve-se levar em conta o estado geral de saúde e das características individuais orgânicas do paciente, uma vez que mal indicado e, principalmente, mal prescrito, sua agressão pode superar o seu benefício.
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