CIRROSE, DHA E DHGNA-EHNA

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CIRROSE HEPÁTICA
- Cirrose: não apenas surgimento de fibrose hepática
- Profundo remodelamento da citoarquitetura do parênquima + extensa fibrose tecidual
- HISTOLOGIA E RELAÇÕES FUNCIONAIS
- Sinusoides: sangue das circulações porta e sistêmica (veia porta e artéria hepática) para veia centrolobular (sistema cava)
- Substâncias captadas pelos hepatócitos para metabolização: diferentes demais capilares – (1) altamente fenestrados + (2) desprovidos de membrana basal (facilita saída de macromoléculas)
- Espaço de Disse: entre sinusoide e hepatócito = interstício lobular; contém células estreladas/de Ito (mais importantes na gênese da cirrose)
#Células estreladas
- Normalmente quiescentes, função primordial de armazenar vitamina A
- Certos estímulos (p. ex. atividade necroinflamatória crônica do parênquima): altamente capazes de sintetizar MEC – colágeno tipo I e III
- Transformação por efeitos parácrinos de citocinas inflamatórias: células de Kupffer ativadas e outras células do sistema imunológico
- Deposição colágeno espaço de Disse >> capilarização dos sinusoides: obliteração fenestras, impedimento contato entre hepatócitos e substâncias
- Comprometimento progressivo da capacidade de metabolização e secreção hepática
- Redução do calibre também pela capilarização: aumento resistência vascular intra-hepática (gênese hipertensão porta)
- Células estreladas: capacidade contrátil com a transformação patogênica >> maior redução espaço sinusoidal
- Deposição de fibras colágenas e capilarização sinusoides + segmentos de necrose hepatocitária: fibrose em ponte (porta-centro
- Sangue circula dentro de traves fibrótica sem entrar em contato com as placas de hepatócitos: “shunt” intra-hepático (espaço porta direto para veias centro-lobulares)
- Doença hepática crônica: atividade necroinflamatória persistente >> ciclos de necrose, fibrose e regeneração celular se alternam >> regeneração restrita aos espaços entre as traves (nódulos de regeneração)
#Nódulos de regeneração
- Lóbulos hepáticos normais: placas de hepatócitos e rede de sinusoides rigorosamente coordenados – sangue em direção à VCL
- Nódulos de regeneração: massa de hepatócitos sem funcionalidade (sem relação com VCL)
- Tentativa frustrada de reestabelecimento da citoarquitetura funcional
- Desarranjo estrutural: por qualquer doença hepática crônica, irreversível uma vez estabelecido
#Conceito de cirrose
- Processo patológico irreversível do parênquima hepático
- 2 componentes: fibrose hepática em ponte (shunts vasculares) + rearranjo da arquitetura lobular em nódulos de regeneração
- Resposta comum do parênquima a qualquer estímulo lesivo persistente (inflamação e necrose hepatocitária)
- Encontro dessa combinação: confirma diagnóstico
- Biópsia: padrão-ouro, porém não necessária na maioria dos casos para DIAGNÓSTICO, reservada para dúvida DX persistente e situações específicas (acompanhamento hepatites virais crônicas, avaliar indicação de tratamento, estimar prognóstico)
- Diagnóstico: análise conjunta QC + laboratorial + radiológico
#Macroscopia
- Superfície micro ou macronodular
- Tamanho a depender do grau de cirrose: casos mais avançados redução e atrofia como um todo
- Dado semiológico patognomônico: redução do lobo hepático direito (< 7 cm) à hepatimetria à percussão + lobo esquerdo aumentado, palpável abaixo do gradil costal com superfície nodular e consistência endurecida
- MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
- Decorrentes de 2 problemas principais: hipertensão porta e insuficiência hepatocelular
#Sinais do complexo “hiperestrogenismo-hipoandrogenismo” (já nas fases iniciais da cirrose)
- Eritema palmar
- Telangiectasias (“aranhas vasculares”)
- Ginecomastia
- Atrofia testicular
- Perda da libido, disfunção erétil
- Rarefação de pelos (no homem os pelos assumem “padrão feminino”)
#Sinais de hipertensão portal
- Ascite
- Varizes de esôfago e fundo gástrico – sangramento digestivo
- Esplenomegalia congestiva – hiperesplenismo – trombocitopenia, leucopenia, anemia (pancitopenia)
- Circulação porta visível no abdome (“cabeça de medusa”)
- Síndrome de hipertensão portopulmonar
#Sinais de insuficiência hepatocelular descompensada (estágio muito avançado)
- Icterícia
- Encefalopatia hepática
- Coagulopatia
- Hipoalbuminemia – anasarca
- Desnutrição
- Imunodepressão
- Síndromes hepatorrenal e hepatopulmonar
- DIAGNÓSTICO
#Anamnese e exame físico
- Apresentação: HDA/HDB, ascite, hepato e/ou esplenomegalia, estigmas periféricos de insuficiência hepatocelular crônica, assintomático (DX acidental por alteração laboratoriais/radiológicas sugestivas), sinais incipientes ou manifestos de encefalopatia hepática, sinais e sintomas sugestivos de CHC
- Achados clínicos de cirrose não são específicos de nenhuma etiologia
- Sinais sugestivos de etiologia alcoólica: intumescimento de parótidas, contratura palmar de Dupuytren, neuropatia e associação com pancreatite crônica
#Exames laboratoriais
1) Aminotransferases
- Cirrose inativa (sem atividade inflamatória): podem estar normais
- Sem acurácia suficiente para estimar gravidade da doença hepática
- Aumento sugere atividade inflamatória no parênquima
- Pista diagnóstica: hepatopatia sem cirrose ALT > AST (ALT/AST > 1), exceto DHA (ALT/AST < 1 mesmo pré-cirrose)
- Instalação de cirrose: inversão, ALT/AST < 1
2) Fosfatase alcalina e gama-glutamil transferase
- Maior elevação nas hepatopatias colestática, menor nas predominantemente hepatocelulares
- Níveis elevados: cirrose biliar primária ou colangite esclerosante
3) Bilirrubinas
- Hiperbilirrubinemia = fator de mal prognóstico na cirrose hepática
- Principalmente à custa de BD
- Cirrose biliar primária: BT > 10 = indicação de transplante ortotópico de fígado
4) Hipoalbuminemia
- Representa insuficiência crônica da síntese hepatocelular
- Geralmente associado a desnutrição proteicocalórica (comum cirrótico): piora da hipoalbuminemia
- Particularmente frequente nos etilistas crônicos com cirrose alcoólica
5) Alargamento TAP TTPA
- Fígado = principal sede síntese de fatores de coagulação, incluindo K-dependentes (II, VII, IX, X)
- Redução significativa da função hepatica: coagulopatia (tendência hemorrágica)
6) Hipergamaglobulinemia
- Tendência aumentada de translocação intestinal bacteriana: menor clearance hepático de bactérias no sangue + fuga pelos shunts portassistêmicos
- Hiperestimulação do braço humoral do sistema imunológico: hipergamaglobulinemia policlonal na cirrose avançada e hipertensão portal grave
- DHA: típico aumento da fração IgA
- Cirrose biliar primária: típico aumento da fração IgM
- Hepatite autoimune: elevação IgG
7) Sódio sérico
- Hiponatremia = marcador de péssimo prognóstico na cirrose avançada com ascite
- Por incapacidade de excretar água livre: excesso de ADH devido redução do volume circulante efetivo (secreção “não osmótica” de ADH)
8) Pancitopenia
- Cirrose avançada complicada com HP: esplenomagalia com hiperesplenismo >> redução nº de plaquetas circulantes (mais precoce), hematimetria e contagem de leucócitos (mais tardios)
- Anemia multifatorial: hiperesplenismo, desnutrição, sangramento digestivo crônico, supressão medular pelo álcool ou por vírus, anemia de doença crônica secundária à doença de base
- Hepatite C: plaquetopenia mesmo na ausência de hiperesplenismo
#Exames de imagem
- Avaliar as alterações morfológicas da doença
- Avaliar a vascularização hepática e extra-hepática
- Detectar e estimar efeitos da hipertensão portal
- Identificar tumores hepáticos: diferenciar CHC de outros tipos
- USG convencional, USG com Doppler, TC, RMN, AngioRMN, arteriografia com/sem lipiodol
- Fases iniciais: todos podem ser normais
- Fases mais avançadas: USG, TC, RMN com alterações sugestivas
- Papel da radiologia: corroborar com forte suspeita clínica de cirrose
- Nodularidade da superfície hepática, heterogeneidade do parênquima hepático, alargamento da porta hepatis e da fissura interlobar
- Redução volumétrica do lobo hepático D e do segmento médio do lobo E
- Aumento volumétrico do lobo caudado e do segmento lateral do loboE
- Identificação de nódulos regenerativos: RMN superior aos demais
- Detecção precoce de CHC: ressecção curativa ou transplante
- USG: rastreamento semestral de CHC com pacientes sabidamente cirróticos + dosagem AFP
- Dúvida diagnóstica: AG com lipiodol (alta especificidade para CHC), particularmente útil se nódulo parenquimatoso com características intermediárias entre CHC e nódulo regenerativo
- AG, USG Doppler e AngioRMN: estudo sistema porta e identificação de possíveis shunts porto-sistêmicos secundários à hipertensão portal
#Biópsia
- Histopatologia = padrão-ouro para diagnóstico de cirrose: septos fibrosos porta-centro e porta-porta espessos e completos delimitando nódulos (desorganização da arquitetura lobular e vascular)
- Desnecessária se dados clínicos, laboratoriais e radiológicos extremamente sugestivos
- Pistas sobre etiologia: métodos imuno-histoquímicos
- Biópsia PC contraindicada se: atividade de protrombina < 50% ou INR > 1,30 ou plaquetas < 80 mil (se estritamente necessária, corrigir coagulopatia antes)
- Obtenção de tecido via transjugular
#Classificação funcional
- Presença individual de complicações não é capaz de predizer acuradamente sobrevida 
- ETIOLOGIA
1) Vírus hepatotrópicos
2) Álcool
3) Drogas
4) Hepatopatias autoimunes
5) Doenças metabólicas
6) Hepatopatias colestática
7) Doenças da infância
8) Cirrose criptogênica (idiopática)
- Dados nacionais: 43% dos casos relatados associados a hepatite crônica por hepatite C isolada ou associada a hepatite B/DHA
- 37% com história de etilismo com ou sem associação a hepatites virais
- Hepatite C + DHA: 80% dos casos de cirrose no Brasil
#Criptogênica
- Cerca de 10-15%: sem etiologia definida a despeito da investigação propedêutica
- Anos 60: até 1/3, redução após descrição da EHNA
- Atualmente: parcela considerável portadora de hepatite autoimune (HAI) em estágios muito avançados?
- Sem características histológicas sugestivas e sem AC circulantes identificáveis: diagnóstico de HAI impossível nessa fase
- DNA vírus B no soro/tecido hepático em até 1/3 desses pacientes
- Muitos secundários à HBV por vírus mutante
- TRATAMENTO
- Condição irreversível: tratamento para manejo de complicações (encefalopatia, hipertensão portal, ascite)
- Estratégias complementares: aumentar sobrevida e melhorar qualidade de vida
- Divisão em 5 pontos: terapia antifibrótica, nutricional, específico da causa, das complicações e transplante hepático
- Fibrose = base fisiopatogênica: estratégias para retardá-la ou revertê-la
- Colchicina, propiltiouracil, interferon, lectina poli-insaturada e S-adenosil-metionina (SAME)
- Colchicina: uma das mais usadas, sobretudo na cirrose alcoólica e na cirrose biliar primária, pode melhorar bioquímica, mas sem evidências consistentes de redução de fibrose, aumento de sobrevida ou redução de necessidade transplante
- Tendem a ser hipercatabólicos e desnutridos
- Desnutrição agrava com a intensidade da disfunção hepática
- Melhor abordagem nutricional e seleção de pacientes para a terapia a longo prazo: controversas
- Suplementos nutricionais padrão: tão efetivos quanto formulações especiais (AA de cadeia ramificada), mais baratos
- Sem indicação de restrição proteica
- Sem necessidade de reduzir ingestão de gorduras, mesmo em colestáticos (pode ser útil uso de triglicérides de cadeia média)
- Recomendações comportamentais: refeições frequentes para manter balanço nitrogenado adequado
- Recomendações Colégio Americano de Gastroenterologia: conteúdo proteico de 1 a 1,5 g/kg/dia, conteúdo calórico mínimo 30 kcal/kg/dia (50-55% carboidratos, preferencialmente complexos, e 30-35% lipídios, sobretudo insaturados com quantidades adequadas de AGE)
- Correção de deficiências vitamínicas (complexos K, A, D, E e B): sobretudo alcoólica e com componente colestático significativo
- Portadores de hemocromatose: não receber vitamina C nem sais de ferro (agravam dano hepático por incremento do acúmulo de ferro)
- Usuários de diuréticos: reposição de oligoelementos – câimbras em MMII por deficiência de Mg
- Evitar ingestão de frutos do mão: risco de potencial sepse grave e morte por infecção por Vibrio vulnificus e Yersinia sp
- Evitar novos insultos hepáticos: avaliar status sorológico para hepatite A e B – vacinar se suscetível
DOENÇA HEPÁTICA ALCOÓLICA
- Consumo de etanol: uma das principais etiologias de cirrose hepática no mundo (1ª nos EUA)
- Álcool: 3 tipos de lesão hepática – esteatose assintomática, esteto-hepatite aguda e cirrose alcoólica (de Laennec)
- Maioria dos alcoolistas: esteatose, pequena fração evolui para hepatite alcoólica (se persistente/recorrente >> cirrose)
- 90 a 100% evolui para esteatose: daí 10 a 35% evoluem para hepatite alcoólica e 8 a 20% da esteatose para cirrose
- PATOGÊNESE
- Principal determinante = quantidade de álcool ingerida
- Homens: formas mais graves quando consumo > 80 g/dia por mais de 10 anos
- Mulheres: > 30-40 g/dia por mais de 10 anos – maior suscetibilidade por menor concentração de álcool desidrogenase na mucosa gástrica (maiores níveis séricos após mesma dose)
- Principais amplificadores de risco para DHA: hepatites virais crônicas, obesidade e outras hepatopatias (hemocromatose)
- Desnutrição também potencializa o dano hepático alcoólico: mecanismos pouco compreendidos
- Fatores genéticos: polimorfismos nos genes do PNPLA-3 (palatin-like phospholipase domain-containing protein 3), TNF-alfa, citocromo P450 e glutation S-transferase – exacerbação do risco (DHA em faixas de consumo menores)
- Sem fatores adjuvantes: apenas 5% evoluem com cirrose mesmo com alta ingesta
- Maioria que desenvolve DHA: um ou mais fatores adicionais de agressão hepática
- Quanto maior a ingestão etílica diária, maior o risco e mais rápida a evolução da doença
- Excesso de etanol absorvido pela circulação porta: metalização região centrolobular do lóbulo (maior [álcool-desidrogenase])
- Consumo de O2 no processo: hipóxia centrolobular – prejudica funcionamento mitocondrial (bloqueio oxidação AG, acúmulo interior das células como gotículas de gordura – esteatose)
- Principal metabólito = acetaldeído: logo após formada se liga a proteínas teciduais (neoAg)
- NeoAg induzem resposta autoimune: processo necroinflamatório do parênquima hepático (hepatite)
- Acetaldeído: efeito tóxico direto por peroxidação das membranas celulares e necrose hepatocitária
- Aumento permeabilidade mucosa intestinal: efeito direto do álcool, aumento absorção de toxinas bacterianas como LPS
- Translocação LPS via veia porta: estímulo céls. Kupffer produção de citocinas como TNF-alfa (amplificação demais processos de lesão hepática)
- Persistência/recorrência desses insultos: fibrose e desestruturação do parênquima se ativação e produção de colágeno pelas células estreladas
- PATOLOGIA
- 3 estágios na evolução: esteatose, esteato-hepatite e cirrose
- Histologia: predomínio central (zona 3) – DD outras hepatopatias crônicas (hepatites virais em região periportal – zona 1)
#Esteatose hepática
- Hipóxia pela metabolização do etanol: sem oxidação dos AG pelas mitocôndrias >> acúmulo no citoplasma dos hepatócitos (gotículas de gordura)
- Esteatose DHA costuma ser macrovesicular, mas pode ser microvesicular ou mista
- Não é patognomônica
- Prontamente reversível com cessação do etilismo
#Esteato-hepatite
- Esteatose hepática complicada por quadro de hepatite alcoólica quando todas na biópsia: necrose hepatocitária + infiltrado neutrofílico + distribuição central do infiltrado + corpúsculos de Mallory (CM)
- Alguns argumentam que os CM não são obrigatórios: raramente vistos na prática
- Corpúsculos de Mallory: acúmulos intracitoplasmáticos de material eosinofílico, sem papel direto no dado hepático, apenas consequência da lesão induzida pelo etanol
- Diagnóstico: esteatose + necrose hepatocitária e infiltração leucocitária do parênquima
- Infiltração por neutrófilos (PMN): um dos grandes marcos da EHA – TNF alfa das céls. Kupffer os recruta estimula (hepatites virais é LMN)
- Também potencialmente reversível com abstenção doetilismo
#Cirrose hepática
- Deposição de colágeno no parênquima hepático mediada pelas células estreladas perissinusoidais (de Ito – fisiologicamente armazenadoras de vitamina A)
- Insultos necroinflamatório persistente/repetitivos ao fígado: ativação das células estreladas, conduzem cirrotização
- Inicia-se centrolobular, pode tornar-se panlobular
- No começo é potencialmente reversível
- Manutenção de ingesta etílica elevada: evolução para fibrose panlobular é normalmente definitiva
- MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
- Esteatose hepática “pura”: assintomática, apenas hepatomegalia ao EF
- Desconforto QSD se muito intensa (+ náuseas e discreta icterícia)
- EHA: ampla gama de sinais e sintomas
- Síndrome clássica de apresentação: anorexia, hepatomegalia dolorosa, febre e icterícia acentuada
- Também pode ser assintomática: reconhecimento apenas por alterações laboratoriais características em paciente com etilismo importante
- Ascite e HDA por varizes: complicam até 30% das hepatites alcoólicas agudas mesmo sem cirrose (hipertensão porta transitória por edema hepatocelular difuso)
- Casos graves: maior propensão a infecção bacterianas recorrentes (PNM, ITU, bacteremia)
- Falência hepática fulminante pode ser a 1ª manifestação em alguns
- Cirrose alcoólica: manifestações inerentes a qualquer quadro de cirrose
- Síndrome de falência hepatocelular: icterícia, encefalopatia, hipoalbuminemia, coagulopatia, ginecomastia, aranhas vasculares
- Hipertensão porta: esplenomegalia, ascite, varizes esofagogástricas
- Contratura palmar de Dupuytren: independente do dano hepático, clássica do alcoolismo (altamente sugestiva de etiologia alcoólica)
- LABORATÓRIO
- Esteatose “pura”: aumentos inespecífico e flutuantes de aminotransferases, resto do hepatograma normal ou levemente tocado
- EHA: elevação aminotransferases é regra, com AST/ALT SEMPRE > 2, AST raramente > 300
- Aumento FA e GGT: raramente > 3x LSN
- 60-90% com hiperbilirrubinemia: > 10 mg/dl indica hepatite alcoólica grave
- Prolongamento TAP (> 5 seg controle) e hipoalbuminemia severa (< 2,5 g/dl) mesmo sem cirrose: gravidade
- Até 75% com hipergamaglobulinemia policlonal
- HMG: leucocitose com desvio a esquerda, às vezes como “reação leucemoide” (leucocitose neutrofílica extrema)
- Plaquetopenia: 10%, efeito mielotóxico álcool e/ou hiperesplenismo (hipertensão porta transitória)
- Anemia macrocítica: mielotoxicidade do álcool, com ousem carência de folato associada
- Cirrose alcoólica: alterações indistinguíveis daquelas observadas em outras causas de cirrose
- BIÓPSIA HEPÁTICA
- Não é obrigatório para estabelecer diagnóstico de DHA em nenhuma de suas formas
- História + EF e achados laboratoriais característicos: permitem DX essencialmente clínico, sobretudo se puderem ser afastadas outra etiologias
- Indicações: dúvida diagnóstica, necessidade de descartar coexistência de outros processos patológicos e avaliação acurada do prognóstico
- TRATAMENTO
#Medidas gerais
- Principal = abstinência ao álcool
- Medicamentos que auxiliam (redução da fissura): naltrexona, acamprosato e baclofeno
- Abstinência reverte esteatose, esteato-hepatite e pode reverter cirrose em fases iniciais
- DHA grave (hepatite/cirrose): suporte nutricional imprescindível, maioria com desnutrição
- Adequado aporte calórico: 40 kcal/kg/dia – evitar complicações potencialmente fatais (hipoglicemia, cetoacidose alcoólica e catabolismo muscular esquelético acelerado)
- Reposição proteica vigorosa: 1,5 a 2 g/kg/dia
- Reposição micronutrientes (ácido fólico, tiamina, zinco etc.) conforme a necessidade
- Terapia nutricional: melhora alterações hepáticas (clínicas, laboratoriais e histopatológicas), sem comprovação de melhora da sobrevida
#Tratamento específico – Hepatite Alcoólica Aguda
- Portadores de HAA com encefalopatia e/ou índice de função discriminante de Maddrey (IFD) ≥ 32: corticoterapia por 1 mês (prednisolona 32 mg/dia VO)
- Prednisolona: prednisona requer conversão hepática em prednisolona, que pode estar comprometida na hepatite alcoólica grave
- IFD: probabilidade de óbito na hepatite alcoólica, ≥ 32 risco de morte supera o de tratamento
- IFD = 4,6 x (TAP do paciente - TAP do controle) + bilirrubina total
- CI ao corticoide: pentoxifilina (400 mg VO 3x dia por 1 mês), reduz mortalidade curto prazo – redução síndrome hepatorrenal
- Associação sem benefícios, contraindicada
#Tratamento específico – Cirrose Alcoólica
- Colchicina antes usada por supostamente bloquear/reverter fibrose: sem evidências consistentes
- Semelhante ao tratamento genérico de outras formas de cirrose hepática
- Controle da complicações
- Transplante ortotópico sempre que possível quando dano funcional significativo (Child B) ou franca descompensação basal (Child C)
- Pré-requisito transplante: abstinência alcoólica ≥ 6 meses
- PROGNÓSTICO
- Curto prazo: hepatite alcoólica 32% em poucos meses (20% no 1º mês)
- Principais fatores de mau prognóstico: idade avançada, bilirrubina > 10, coagulopatia, encefalopatia, azoteia, grau de leucocitose, infecção/sepse, não responsividade ao corticoide, escassez de esteatose à biópsia, reversão do fluxo portal no Doppler
- Falta de resposta após 7 dias com corticoide: péssimo prognóstico
- IRA em paciente com hepatite alcoólica: melhor preditor isolado de chance de óbito em 90 dias
- Longo prazo: após recuperação, chance de óbito em 3 anos 10x maior que população da mesma idade
- Após 5 anos: mortalidade de até 85%
- Chance de CHC aumentada: maior se extensos depósitos de ferro na biópsia hepática
- Risco neoplasias extra-hepéticas após transplante ortotópico: maior em alcoolistas – álcool também lesa outros órgãos + frequente concomitância de tabagismo
- RASTREIO PROBLEMAS RELACIONADOS AO USO DO ÁLCOOL
- Questionário CAGE (acrônimo em português = DICA, Diminuir, Incômodo, Culpa e Abrir os olhos)
- COMPLICAÇÕES NEUROPSIQUIÁTRICAS
DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA NÃO ALCOÓLICA
- Esteato-hepatite não alcoólica (EHNA ou NASH) é uma das manifestações clínicas no espectro da DHGNA: entre esteatose hepática simples (sem atividade necroinflamatória) e cirrose hepática
- EPIDEMIOLOGIA
- DHGNA: hepatopatia crônica mais comum no mundo
- 20-45% da população norte-americana acometida
- Somente 3-5% desenvolve EHNA
- Cirrose hepática em 1-3% dos portadores de DHGNA
- Aparente maior incidência em hispânicos (> brancos > negros)
- Mesma incidência entre sexos
- Faixa etária preferencial: 40-60 anos
- Enzimas aumentada sem evidências de outra causa: principal hipótese = DHGNA
- ETIOLOGIA
- Nem todos devido síndrome metabólica
- Até 3% da população não obesa desenvolve: alguns com formas incomuns de resistência insulínica ou outros fatores que alteram metabolismo lipídico
- Desnutrição proteicocalórica (Kwashiorkor): mobilização reserva lipídica pelo tecido adiposo por estímulo do déficit calórico, reduzindo quantidade de lipoproteínas secretadas – AG se acumulam no fígado (lesão de hepatócitos)
- Cirurgias bariátricas mal-absortivas puras: abandonadas, alta incidência de complicações (falência hepática por HAA) – intoxicação hepática por LPS, exclusão de longo segmento intestinal favorece supercrescimento da microbiota
- Perda ponderal rápida: dietas com < 600 kcal/dia induzem lipólise exagera, fígado não consegue metabolizar tanto AG (limite perda 1,5 kg/sem em obesos)
- Nutrição parenteral total: grande quantidade de gorduras infundida na veia pode ultrapassar capacidade hepática de metabolização
- Drogas: por interferência no metabolismo lipídico – corticoide, ARV, nifedipina, cloroquina, tetraciclina, AINEs, tamoxifeno, estrogênios, metotrexate, ácido valproico, amiodarona, diltiazem, etc.
- Outras: intoxicação por exposição ocupacional a certas toxinas, gravidez (3º trimestre, mais fetos masculinos), síndrome dos vômitos da Jamaica (frutas comuns contaminadas pela hipoglicina A), infecções (genótipo 3 do HCV), Hipotireoidismo, síndrome de Cushing, diverticulose do delgado com supercrescimento bacteriano, doença inflamatória intestinal, doença de Wilson, etc.
- PATOGÊNESEPOR SÍND. METABÓLICA
#Critérios diagnósticos Síndrome Metabólica
- 3 ou mais dos seguintes:
- GJ > 100 ou tratamento hipoglicemiante
- HDL < 40 em homens ou < 50 em mulheres
- Triglicerídeos > 150 ou tratamento para hipertrigliceridemia
- Obesidade central: CA > 102 cm para homens ou > 88 cm para mulheres
- PA > 130 x 85 mmHg ou tratamento para HAS
#Resistência insulínica
- Problema fundamental da síndrome metabólica
- Estado de resposta subnormal da glicemia aos níveis séricos de insulina
- Tecido adiposo: proliferação exagerada (obesidade) gera aumento da secreção de TNF alfa e diminuição da de adiponectina
- Descontrole glicêmico
- Alterações cutâneas (acantose nigricans), musculoesqueléticas (cãibras), hiperandrogenismo e anovulação (ovários policísticos) e esteatose hepática
#Esteato-hepatite não alcoólica
- 2 etapas: acúmulo de gordura dentro da célula + desenvolvimento de inflamação
- Esteatose: desequilíbrio entre entrada e saída de lipídios no fígado (entrada > saída)
- Predomínio entrada poderia ser explicado só pela resistência insulínica: aumenta lipólise periférica, captação hepática de lipídios e biossíntese de TG + diminui betaoxidação mitocondrial
- Entrada: importação + biossíntese de lipídios
- Saída: exportação + betaoxidação de lipídios
- Grande causa de RI: desequilíbrio entre TNF alfa e adiponectina (TNF > adiponectina) também capaz de atuar sobre o fígado (aumento captação + diminuição betaoxidação)
- Ciclo vicioso: causa (desbalanço TNF alfa/adiponectina) e consequência (RI) concorrem para acúmulo HC de lipídios
- AG em excesso = toxinas: sobrecarga citoplasmática ativa sistemas enzimáticos
- Via da IKK-beta (Inhibitor Kappa-Kinase beta): fosforila e ativa fator de transcrição NFkB >> síntese de TNF alfa e IL6
- Excesso prévio de TNF alfa: esteatose em ponto crítico >> próprio tecido hepático como fonte
- Hepatócito com esteatose: age como tecido adiposo secretando fatores que promovem RI
- Altos níveis intra-hepáticos de TNF-alfa: efeitos locais – disfunção mitocondrial (peroxidação ao invés de betaoxidação) gerando EROs e consequente estresse oxidativo
- EROs atingem genoma mitocondrial (sem núcleo): interferência na cadeia de fosforilação oxidativa (interrupção da respiração celular)
- Consequente depleção de ATP: balonização por falência das bombas Na-K (entrada de Na + água)
- Gradiente hepático de TNF alfa: quimiotaxia – atração e ativação de leucócitos para o parênquima
- Mediadores de lesão (TNF, EROs, etc.) capazes de ativar células estreladas quiescentes: alguns indivíduos mais propensos a fibrose que outros
- QUADRO CLÍNICO
- Esteatose “pura” geralmente assintomática
- Esteato-hepatite: queixas vagas e inespecíficas (fraqueza, mal-estar)
- Fase cirrótica: frequentes sinais e sintomas inerentes à síndrome, estigmas ao EF
- Exame físico: 75% hepatomegalia firme indolor
- EXAMES LABORATORIAIS
- Aminotransferases e GGT: se elevadas, < 4x LSN (se > 10x LSN considerar outros diagnósticos)
- Hepatograma normal não descarta DHGNA
- Ausência de alterações laboratoriais não descarta EHNA
- Relação AST/ALT costuma ser normal (< 1): valores > 1 (sobretudo > 2) sugerem DHA
- Evolução para cirrose: relação pode se inverter e ficar > 2
- Fosfatase alcalina: importante pois não sobe muito, máximo 2x LSN (mais que isso, 5-10x – doença biliar ou infiltração do parênquima/neo metastática)
- Demais marcadores (Alb, TAP, bilirrubinas): estimar gravidade, não diagnóstico específico
- Para firmar diagnóstico de DHGNA deve-se SEMPRE excluir outras etiologias
- Alguns pacientes: autoAC em baixos títulos (< 1:80), como anti-músculo liso (marcador HAI) – dúvida solucionada apenas com biópsia
- Esteatose macrovesicular + inflamação lobular + corpúsculos de Mallory: apenas DHA e DHGNA (HAI com “hepatite de interface)
- Marcadores virais positivos: lesões de esteato-hepatite predominam em zona 3, hepatite viral crônica em zona 1
- Elevação ferritina e saturação de transferrina: também alterações genéticas que confirmam (gene HFE) hemocromatose para confirmar diagnóstico (ferritina pode elevar só pela EHNA)
- EXAMES DE IMAGEM
- Apenas detecção de esteatose, não EH
- TC: método menos sensível, diferença entre os coeficientes de atenuação do fígado/baço (fígado absorve menos raios X, fica mais escuro)
- USG: mais realizado, mais disponível, mais barato, boa especificidade, elastografia detecta e quantifica fibrose
- RNM: mais acurado, menos disponível, mais caro, espectrometria identifica e quantifica fibrose
- BIÓPSIA
- Método de escolha para solucionar dúvidas diagnósticas, confirmar presença de EH e estratificar com precisão grau de cirrose
- Muitos casos de cirrose criptogênica: EHNA despercebida
- Estágios avançados: sem gordura no parênquima por estado hipercatabólico típico da cirrose hepática
- Cirroses moderadas: pistas de EHNA – localização acúmulo inicial de colágeno, comprometimento predominante em regiões perivenulares (centrolobulares)
- Principais indicações: > 45 anos (sobretudo se obesidade/DM), estigmas de cirrose e AST/ALT >1
- Confirma diagnóstico e fornece dados prognósticos
- TRATAMENTO
- Base terapêutica: remoção/eliminação dos fatores desencadeantes – perda de peso (dieta + atividades físicas regulares)
- Esteatose: 3-5% do peso corporal já são capazes de normalizar Hepatograma
- EH: pode ser preciso perda de até 10% do peso inicial
- Drogas como orlistat (inibidor reversível da lipase presente no tubo digestivo): bem toleradas, podem auxiliar (principal EC é diarreia se elevada ingesta de gordura)
- Portadores de obesidade mórbida: referenciados para cirurgia bariátrica
- Inibidores do PPAR-gama (tiazolidinedionas): pioglitazona e rosiglitazona, melhoram exames de laboratório e revertem alterações histopatológicas – principal problema = ganho de peso
- Vitamina E 800 UI/dia: ação sobre estresse oxidativo
- Cirróticos: transplante ortotópico de fígado (3ª indicação mais comum nos EUA)