Farmacocinética e Administração de Fármacos

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Farmacocinética
- quando um fármaco entra no corpo, o organismo começa imediatamente a processá-lo. 
Absorção Distribuição Metabolismo (biotransformação) Eliminação.
- o receptor é responsável pela seletividade da ação farmacológica e pela relação quantitativa entre o fármaco e seus efeitos.
FAROTES FÍSICO-QUÍMICOS ENVOLVIDOS NO TRANSPORTE DOS FÁRMACOS ATRAVÉS DAS MEMBRANAS
- a absorção, a distribuição, o metabolismo e a excreção de um fármaco, dependem do seu transporte através das membranas celulares. 
- a transferência trans membrana geralmente se limita a fármacos livres. Os fármacos atravessam a membrana por processos passivos ou por mecanismos envolvendo a participação ativa dos componentes da membrana. No transporte passivo, a molécula do fármaco penetra por difusão seguindo um gradiente de concentração, em virtude da sua solubilidade na bicamada lipídica.
- a maioria dos fármacos consiste em ácidos ou bases fracas, presentes em solução sob as formas ionizadas e não-ionizadas. Em geral, as moléculas não-ionizadas são mais lipossolúveis e podem difundir-se facilmente pela membrana celular. Por outro lado, as moléculas ionizadas geralmente não conseguem penetrar na membrana lipídica pois são pouco solúveis.
- no estado de equilíbrio, um fármaco ácido acumula-se no lado mais básico da membrana, enquanto um fármaco básico concentra-se do lado mais ácidos da membrana. É o sequestro iônico. 
ABSORÇÃO, BIODISPONIBILIDADE E VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
- biodisponibilidade é um termo usado para descrever a porcentagem na qual uma dose do fármaco chega ao seu local de ação, ou a um líquido biológico a partir do qual o fármaco chegou ao seu local de ação.
- uma fração da dose administrada e absorvida do fármaco será inativada ou desviada, antes que chegue à circulação sistêmica e seja distribuída (por via oral). Se a capacidade metabólica ou excretora do fígado for grande para o fármaco, a biodisponibilidade será reduzida significativamente (efeito de 1º passagem).
ADMINISTRAÇÃO ORAL X ADMINISTRAÇÃO PARENTERAL
- a ingestão oral é o método mais seguro, conveniente e econômico. Suas desvantagens são a absorção limitada de alguns fármacos em função de suas características; vômitos, destruição de alguns pelas enzimas ou pelo pH, irregularidades na absorção ou propulsão na presença de alimentos ou outros fármacos.
- a administração parenteral é essencial para que o fármaco seja liberado em sua forma ativa. A biodisponibilidade é mais rápida, ampla e previsível quando for administrado injetado. A dose eficaz poder ser administrada com maior precisão. 
Ingestão Oral
- a absorção pelo trato gastrointestinal é determinada por fatores como área disponível à absorção, fluxo sanguíneo na superfície absortiva, estado físico e hidrossolubilidade do fármaco e sua concentração no local de absorção.
- como a maior parte da absorção do fármacos pelo trato gastrointestinal ocorre por difusão passiva, a absorção é facilitada quando o fármacos estiver em sua forma não-ionizada , mais lipofílica.
- fármacos que são ácidos fracos seriam mais bem absorvidos pelo estômago, do que pelos segmentos proximais do intestino e vice-versa para as bases fracas. A taxa de absorção pelo intestino será maior do que a do estômago, mesmo que o fármacos esteja predominantemente em sua forma ionizada no intestino e na forma não-ionizada no estômago. Portanto, qualquer fator que acelere o esvaziamento gástrico provavelmente aumente as taxas de absorção do fármaco, enquanto qualquer fator que retarde o esvaziamento produz o contrário.
- a variabilidade obtida no que se refere à concentração sistêmica do fármaco é maior com as preparações de liberação controlada, do que com as formulações de liberação imediata.
Administração Parenteral
- as principais vias de administração parenteral são a intravenosa, a subcutânea e a intramuscular, a absorção dos dois últimos ocorre por difusão simples. Os fármacos administrados na circulação sistêmica por qualquer via, com exceção da intra-arterial, estão sujeitos à eliminação potencial na 1º passagem pelos pulmões.
- pela via intravenosa a biodisponibilidade é completa e rápida, a liberação do fármaco é controlada e assegurada com precisão e rapidez.
- o acesso à circulação é rápido pela via de absorção pulmonar tendo em vista que a área é grande. As vantagens dessa via são a absorção quase instantânea di fármaco pela corrente sanguínea, evitar a perda pela 1º passagem hepática, e no caso de doença pulmonar, a aplicação local do fármaco no local de ação desejado.
- os produtos farmacológicos são considerados equivalentes farmacêuticos e se tiveram os mesmos ingredientes ativos e forem idênticos em potência ou concentração, e via de administração, dois fármacos equivalentes são considerados bioequivalentes quando as taxas e amplitude da biodisponibilidade do ingrediente ativos em dois produtos não forem significativamente diferentes sob condições experimentais. 
DISTRIBUIÇÃO DOS FÁRMACOS
- depois da absorção ou administração sistêmica na corrente sanguínea, o fármaco distribui-se para os líquidos intersticiais e intracelulares.
- a distribuição tecidual é determinada pelo fracionamento do fármaco entre o sangue e os tecidos específicos.
Proteínas plasmáticas
- alguns fármacos circulam na corrente sanguínea ligados à proteínas plasmáticas. A albumina é o principal carreador dos fármacos ácidos, enquanto a glicoproteína ácida α1 liga-se aos fármacos básicos.
- a fração de todo o fármaco presente no plasma ligado às proteínas é determinada pela concentração do fármaco, pela afinidade e pelo número dos locais de ligação do fármaco.
- nas concentrações baixas a fração ligada depende da concentração dos locais de ligação e da constante de dissociação. Nas concentrações altas a fração ligada depende do número de locais de ligação do fármaco e da concentração.
- as concentrações do fármaco livre no estado de equilíbrio alteram-se de modo significativo apenas, quando houve uma alteração no fornecimento do fármaco. A concentração do fármaco livre em estado de equilíbrio não depende da amplitude da ligação às proteínas.
- a ligação de um fármaco às proteínas plasmáticas limita sua concentração nos tecidos e em seu local de ação, tendo em vista que apenas a fração livre está em equilíbrio nos dois lados das membranas.
- a ligação tecidual dos fármacos ocorre com os componentes celulares como proteínas, fosfolipídeos ou proteínas nucleares e geralmente é reversível.
- a penetração dos fármacos no cérebro depende do transporte transcelular em vez de transferência paracelular. Quanto mais lipofílico for a substância, maior a probabilidade de que atravesse a barreira hematoencefálica.
METABOLISMO
- o metabolismo dos fármacos e outros compostos xenobióticos em metabólitos mais hidrofílicos é essencial à sua eliminação do organismo. Em geral, as reações de biotransformação geram metabólitos inativos mais polares, facilmente excretados pelo organismos. Entretanto, em alguns casos, o organismo produz metabólitos com atividade biológica potente ou propriedades tóxicas.
- o metabolismo ou as reações de biotransformação dos fármacos são classificadas em dois tipos:
Reações de funcionalização da fase I: introduzem ou expõem um grupo funcional do composto original, como ocorre nas reações de hidrólise. Em geral, as reações resultam na perda da atividade farmacológica, embora existam exemplos de conservação ou ampliação da atividade. Os pró- fármacos são compostos farmacologicamente inativos, produzidos a fim de maximizar a quantidade da substância ativa que chega ao local de ação. Os pró- fármacos inativos são convertidos de pronto em metabólitos biologicamente ativos.
Reações de biossíntese de fase II (conjugação): resultam na formação de uma ligação covalente entre um grupo funcional de compostos original ou de metabólitos da fase I e outras substâncias. Esses conjugados altamente polares são inativos e excretados rapidamente na urina e fezes.
- em determinada célula, a maior parte da atividade metabólica dos fármacos é encontradano retículo endoplasmático liso e no citosol.
- em geral, os fármacos biotransformados por uma reação de fase I no retículo são conjugados sequencialmente nesta mesma organela ou na fração citosólica da mesma célula. Essas reações de biotransformação são realizadas pelas isoformas do citocromo P450 (CYP) e por várias transferases.
- enquanto muitas das reações da fase I levam à inativação biológica do fármaco, as reações da fase II produzem metabólitos mais hidrossolúveis com pesos moleculares maiores, o que facilita sua eliminação dos tecidos.
- o intestino delgado desempenha um papel crucial no metabolismo dos fármacos, porque muitos fármacos administrados por via oral são absorvidos no intestino e levados ao fígado pela veia porta.
 - os hepatócitos são responsáveis pelo metabolismo da maioria dos fármacos e podem produzir substratos conjugados que também podem ser transportados pela membrana dos canalículos biliares para a bile, a partir do qual são eliminados no intestino.
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
- os quatro parâmetros mais importantes que governam a disposição dos fármacos são depuração, que é a medida da eficácia do organismo na eliminação do fármaco, volume de distribuição, que é uma medida de espaço aparentemente disponível no organismo para conter o fármaco, meia-vida de eliminação, que é uma mediada da taxa de remoção do fármaco no organismo, e biodisponibilidade, ou fração do fármaco absorvido sem alterar a circulação sistêmica. 
- supondo que a biodisponibilidade seja toda, a concentração do fármaco no estado equilíbrio no organismo será atingida quando a taxa de eliminação for igual à taxa de administração do fármaco. 
- o volume de distribuição relaciona a quantidade do fármaco no organismo à sua concentração no sangue ou plasma, dependendo do líquido dosado. Reflete a extensão em que ele está presente nos tecidos extravasculares, exceto no plasma.
- durante o intervalo entre as doses, a concentração do fármaco aumenta com a absorção e diminui com a eliminação. No estado de equilíbrio todo o ciclo repete-se igualmente a cada intervalo.
- a meia-vida se modifica em função da depuração e do volume de distribuição. As alterações da ligação proteica de um fármaco podem afetar sua depuração e seu volume de distribuição, acarretando alterações imprevisíveis na meia-vida.
- a quantidade da substância que chega à circulação sistêmica depende não apenas da dose administrada, mas também da função da dose absorvida que escapa de qualquer eliminação durante a 1º passagem. Essa fração corresponde à biodisponibilidade do fármaco.
- a depuração de um fármaco equivale à sua taxa de eliminação por todas as vias, normalizada pela concentração do fármacos em algum líquido biológico no qual por possível fazer determinações. Quando a depuração for constante, a taxa de eliminação do fármaco será diretamente proporcional à sua concentração. A depuração renal de um fármaco produz o seu aparecimento na urina.
EXCREÇÃO DOS FÁRMACOS
- os fármacos são eliminados pelo processo de excreção sem qualquer alteração ou são convertidos em metabólitos. Os órgãos excretores eliminam mais eficazmente os compostos polares do que as substâncias altamente lipossolúveis. Por essa razão, os fármacos lipossolúveis não são facilmente eliminados até que sejam metabolizados em compostos mais polares.
- o rim é o órgão mais importante para excreção dos fármacos e seus metabólitos.
- quando a urina tubular está mais alcalina, os ácidos fracos estão em grande parte ionizados e, desta forma, são excretados mais rapidamente em quantidades maiores. Quando a urina tubular estiver mais ácida, a fração do fármaco ionizado é reduzida, o mesmo acontece com sua excreção. A alcalinização e acidificação da urina produzem efeitos contrários na excreção das bases fracas. No tratamento das intoxicações farmacológicas, a excreção de alguns fármacos pode ser acelerada pela alcalinização ou acidificação apropriada da urina. 
- os fármacos e metabólitos presentes na bile são liberados no trato gastrointestinal durante o processo digestivo.
- os fármacos e metabólitos podem ser reabsorvidos do intestino de volta ao corpo que, no caso dos metabólitos conjugados como os glicorunídeos.
Farmacodinâmica
- estudo dos efeitos biológicos e fisiológicos dos fármacos e seus mecanismos de ação. 
- o efeito da maioria dos fármacos são atribuídos à sua interação com os componentes macromoleculares do organismo. Essas interações alteram a função do componente envolvido e, desta forma, produzem as alterações bioquímicas e fisiológicas que caracterizam a resposta ao fármaco. O termo receptor refere-se ao componente do organismos com o qual o substrato interage.
 (
Nenhum fármaco age com especificidade total. O 
captopril
 atua inibindo a enzima conversora de 
angiotensina
.
)- os fármacos não produzem efeitos, mas modulam funções fisiológicas intrínsecas. 
RECEPTORES FARMACOLÓGICOS
- as proteínas constituem o grupos mais importante de receptores.
- os fármacos que se ligam aos receptores fisiológicos e simulam os efeitos reguladores dos compostos sinalizadores e endógenos são conhecidos como agonistas. Outros fármacos ligam-se aos receptores que não produzem efeito regulador, mas sua ligação impede o acoplamento do agonista endógeno. Esses compostos que produzem efeitos úteis por meio da inibição da ação de um agonista são conhecidos como antagonistas. Os compostos que mostram apenas eficácia parcial com os agonistas, independentemente da dose administrada, são descritos como agonistas parciais, os fármacos que estabilizam o receptor em sua conformação inativa são conhecidos como agonistas inversos.
- a força da interação reversível entre um fármaco e seu receptor que pode ser medida por sua constante de dissociação, é definida como afinidade de um pelo outro.
- se um fármaco interage com receptores específicos apenas para alguns poucos tipos de células diferenciadas, seus efeitos serão mais específicos.
Receptores das moléculas fisiológicas reguladoras
- duas funções de um receptor:
· Captação do ligante
· Propagação da mensagem
- o receptor, seu alvo celular e quaisquer moléculas intermediárias envolvidas são reconhecidas como sistema receptor efetor, ou via de transdução dos sinais.
- os segundo mensageiros podem difundir-se nas proximidades de seus locais de ligação e propagar a informação para vários alvos, que podem responder simultaneamente à liberação de um único receptor ligado a uma única molécula agonista.
Ligação fármaco-receptor e agonismo
- o receptor pode apresentar-se em pelo menos dois estados de conformação, ativa e inativa. A conformação inativa predomina na ausência do fármaco.
- um fármaco que possui maior afinidade pela conformação ativa do que pela inativa desviará o equilíbrio no sentido do estado ativo, desta forma, ativará o receptor. Esse fármaco é um agonista. O agonista pleno é tão seletivo pela conformação ativa que numa concentração saturada, levará o receptor quase que totalmente ao estado ativo. 
- se um composta diferente, embora estruturalmente semelhante, ligar-se ao mesmo local do receptor, mas com afinidade apenas moderadamente maior pelo Ra do que pelo Ri, seu efeito será menor, mesmo nas concentrações saturadas. Os fármacos que mostram essa eficácia intermediária são conhecidos como agonistas parciais, porque não podem produzir uma resposta plena em qualquer concentração.
- um fármaco que se liga com a mesma afinidade a qualquer das duas conformações não altera o equilíbrio de ativação e atuará como antagonista competitivo de qualquer composto, seja ele agonista ou antagonista.
Regulação dos receptores
 (
Hipersensibilização ou 
up
 
regulation
:
 ao contrário do tipo de interação de 
dessensibilização
, nessa há uma resposta exacerbada ou acentuada. Acontece então, um efeito bem mais extenso e potente do que se era esperado da decorrência da interação entre o fármaco ligante e 
seus receptor
.
)- a estimulação prolongada das células pelos agonistas geralmente leva a um estado de dessensibilização, de tal forma que oefeito gerado pela exposição contínua ou subsequente à mesma concentração do fármaco fica reduzido.
- a dessensibilização pode ser devida a inacessibilidade temporária do receptor ao agonista, ou resultar do menor número de receptores sintetizados e disponíveis na superfície celular. 
- a dessensibilização homóloga indica que a retroalimentação esteja dirigida para a própria molécula do receptor.
Classificação dos receptores e seus efeitos farmacológicos
- os efeitos da acetilcolina são mimetizados pelo alcaloide muscarina e antagonizados de modo seletivo pela atropina, são conhecidos como efeitos muscarínicos. Outros efeitos da acetilcolina são mimetizados pela nicotina e são conhecidos como efeitos nicotínicos. 
- o aumento da seletividade de um fármaco por tecidos ou resposta desencadeadas em um único tecido pode determinar se os benefícios terapêuticos serão maiores que os efeitos indesejáveis.
Quantificação das interações fármaco-receptor e seus efeitos
- A eficácia determina a qualidade com a qual o fármaco funciona como agonista.
- Um fármaco com alta atividade pode ser um agonista pleno que produz resposta completa em determinadas concentrações.
- uma eficácia relativa dos fármacos em um determinado receptor, ele com baixa afinidade intrínseca será um agonista parcial.
- os fármacos possuem duas prioridades detectáveis, potência e magnitude do efeito. A potência é determinada por quatro fatores, dois estão relacionados com o sistema biológico que possui receptores e dois com a interação do fármaco com seus receptores (eficácia e afinidade).
- os padrões característicos do antagonismo estão associados a determinados mecanismos de bloqueio de receptores. Um deles é o antagonismo competitivo simples, pelo qual um fármaco que não possui eficácia intrínseca mas conserva sua afinidade, compete com o agonista pelo local de ligação do receptor.
- o antagonismo competitivo é superável por uma concentração suficientemente alta do agonismo.
- o aumento das concentrações de um agonista parcial inibe a resposta até um nível finito, que é característico da eficácia intrínseca do fármaco: um antagonista competitivo reduz a resposta à zero. Portanto, os agonistas parciais podem ser usados de maneira terapêutica para “amortecer” uma resposta inibindo a estimulação indesejável, sem abolir totalmente O estímulo gerado pelo receptor. 
- um antagonista pode dissociar-se tão lentamente do receptor, que sua ação torna-se praticamente irreversível. Nessas condições, a resposta máxima ao agonista será reduzida por algumas concentrações do antagonista. É o antagonismo não-competitivo.
- no antagonista alostérico, o fármaco produz seu efeito ligando-se a um local do receptor, que é diferente daquele usado pelo agonista primário, desta forma, esse fármaco altera a afinidade do receptor pelo agonista. A afinidade do receptor pelo agonista é reduzida pelo antagonista.
- alguns fármaco são capazes de inibir a sinalização independente do agonista ou constitutiva. Esses fármaco são conhecidos como agonistas inversos. Eles ligam-se seletivamente à forma inativa do receptor e desviam o equilíbrio conformacional no sentido da configuração inativa. 
- a ligação de um agonista a um receptor que gera a primeira mensagem da transdução dos sinais do receptor às vias efetoras e uma resposta fisiológica eventual. Esse padrão de vias reguladoras possibilitam à célula responder aos agonistas, de modo isolado ou em combinação com um conjunto integrado de segundo mensageiro citoplasmático e suas respostas. 
RECEPTORES FISIOLÓGICOS, FAMÍLIAS ESTRUTURAIS E FUNCIONAIS
- o número relativamente pequeno de mecanismos bioquímicos e formatos estruturais usados para a sinalização celular é fundamental às formas pelas quais as células alvo integram os sinais provenientes de vários receptores para produzirem respostas aditivas, sequenciais ou mutuamente inibitórias. 
Canais iônicos (receptores ionotrópicos)
- receptores de vários neurotransmissores formam canais iônicos seletivos regulados por agonistas na membrana plasmática que são conhecidas como canais iônicos controlados por ligante ou canais operados pelo receptor, que propagam seus sinais alterando o potencial ou a composição iônica da membrana. 
 (
Os canais iônicos associados 
à
 receptores podem ter sua função alterada pela interação dos ligantes com o sítio do receptor
 ou também por interação direta com a molécula do canal.
)- há um conjunto de proteínas oligoméricas dispostas ao redor de um canal iônico que, quando ocorre a ligação do ligante, há abertura do canal em questão de milissegundos, desencadeando, a partir da entrada destes íons, um efeito biológico. 
- este grupo inclui o receptor colinérgico nicotínico, o receptor do GABA e os receptores do glutamato.
- a ligação de um agonista pode ocorrer em uma subunidade específica, que pode ser apresentada mais de uma vez no polímero montado (receptor nicotínico da Acetilcolina).
Receptores acoplados a proteína G
- uma superfamília numerosa de receptores responsáveis por muitos alvos farmacológicos. As proteínas G são transdutores de sinais que propagam a informação do receptor para uma ou mais proteínas efetoras. Dentre esses receptores estão o de GABA e glutamato.
- os efetores regulados pelas proteínas G são, fosfodiesterases e canais iônicos da membrana plasmática seletivos ao Ca++ e K+.
- as proteínas G ligam-se à superfície citoplasmática dos receptores. Os receptores dessa família respondem aos agonistas promovendo a ligação do GTP à subunidade α da proteína G. O GTP ativa a proteína G e permite que ela, por sua vez, ative a proteína efetora. A proteína G permanece ativa até que hidrolise o GTP acoplado em GDP e volte ao seus estado inativo. A ativação da subunidade α pelo GTP permite que ela regule uma proteína efetora, e ao mesmo tempo, promova a liberação das subunidades β, além de regular seu próprio grupo de efetores.
- o ligante estimula através da proteína G, a fosfolipase C, que hidrolisa o IP3 e DAG. O DAG ativa a PKC e o IP3 abre canais de Ca++ do retículo endoplasmático. O aumento de cálcio intracelular altera não só o metabolismo do neurônio pós-sinaptico como sua excitabilidade. 
- um receptor pode gerar múltiplos sinais ativando mais de uma espécie de proteína G. Um efeito de muitas proteínas G é a liberação do cálcio das reservas intracelulares.
- os receptores α da noradrenalina ativam a Gq específica para a ativação da fosfolipase C. A fosfolipase C é uma enzima que hidrolise um fosfolipídeo de membrana para gerar IP3 e o DAG. A elevação de Ca++ é transitória porque o Ca++ é recaptado avidamente pelas reservas. O Ca++ pode ligar-se e regular diretamente os canis iônicos, ou pode ligar-se à calmudolina e o complexo Ca++ + calmudolina pode ligar-se a canais iônicos. O DAG formado também participa da resposta à ativação das proteínas G pela ligação à proteinoquinase C promovendo, desta forma, sua combinação com a membrana celular e reduzindo sua necessidade de ativação pelo Ca++.
- o papel dos agonistas que interagem no nível dos receptores de proteína G é acelerar a permuta de GDP por GTP nas subunidades α, promovendo desta forma, a dissociação das proteínas G heterodiméricas em α-GTP e subunidade β e resultando na modulação da atividade da acetilcolina. 
Receptores enzimáticos 
- constituído pelas proteinoquinases da superfície celular, que exercem seus efeitos reguladores por meio da fosforilação de diversas proteínas efetoras na faze interna da membrana plasmática, A fosforilação das proteínas pode alterar as atividades bioquímicas de um efetor ou suas interações com outras proteínas.
- essas proteinoquinases fosforila resíduos de tirosina em seus substrato, isso inclui os receptores de insulina, e diversos polipeptídeos que controlam o crescimento de diferenciação.
- dentre os fármacos desenvolvidos para atuar nessa família de receptores, estão a insulina e o imatinibe (desenvolvido para inibir o receptor e as tirosinoquinases).
- os receptores associados às proteinoquinases não possuem domínios enzimáticosintracelulares, mas em respostas aos agonistas ligam-se ou ativam diferentes proteinoquinases. Os receptores desse grupo incluem os receptores das citocinas, vários parapeptídeos neurotróficos, receptor do hormônio do crescimento, de antígeno com várias subunidades nos linfócitos T e B.
- alguns receptores não são apresentados pela célula em uma forma prontamente acessível ao agonista.
Receptores nucleares
- são fatores de transcrição. Proteínas solúveis de ligação ao DNA, que regulam a transcrição de genes específicos. Podem ser regulados pela fosforilação, associação com outras proteínas celulares, ou ligação a metabólitos ou ligantes reguladores celulares.
- em geral, esses receptores estão ligados às proteínas do citoplasma, que os mantém em um estado inativo, e constituem exemplo de conservação da estrutura do mecanismo de ação. A região mais próxima de terminação liga-se ao hormônio e é conhecida como domínio do acoplamento do ligante, que desempenha papel regulador negativo, a ligação do hormônio suprime essa contenção inibitória. A região central do receptor é o domínio de ligação do DNA, que medeia a ligação aos locais específicos no genoma.
- os receptores dos hormônios esteroides mantém interações complexas entre si e os reguladores.