APS - Principios da Validação de Limpeza e Processos FINAL

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Universidade Paulista – UNIP 
Atividade Pratica Supervisionada 
 
 
 
 
Gabrielle Cauane Stevanato – D6172F-4 
Guilherme Augusto Nascimento – D58FEI-1 
Ianca Rarieli Rodrigues Ferreira – N266EG-6 
Lucas Antonelo – D56ICB-8 
 
Pablo Cauan Ap. Benetti – D6815l-0 
Rubens Batista da Silva – T86041-5 
Tatiane Carneiro Yoshizaki – D77588-0 
 
 
Princípios de Validação de Limpeza 
e Processos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
CAMPINAS – SP 
2020 
 
 
SUMARIO 
 
Sumario 2 
Lista de Figuras 3 
Lista de Tabelas 4 
Resumo 5 
1 Revisão de Literatura 
1.1 Introdução 6 
 1.2 Critérios para Validação de Limpeza 8 
 1.3 Critérios para Validação de Processo 10 
 1.4 Critérios Básicos na Manipulação de Medicamentos 11 
 
2 Aplicação da Metodologia de Validação 
 2.1 Validação de Limpeza 12 
 2.1.2 Considerações Gerais da Validação de Limpeza18 
 2.1.3 Definição de Limites Residuais 19 
 2.2 Validação de Processo 19 
 2.2.1 Considerações Gerais da Validação de Processo 23 
 2.3 Aplicação: Validação X Manipulação 25 
3 Conclusão e Considerações Finais 29 
 4 Referências Bibliográficas 30 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
LISTA DE FIGURAS 
Figura 1 – Colaborador da equipe de limpeza............................................9 
Figura 2 – Encapsulamento.....................................................................11 
Figura 3 - Swab de superfície de bancada...............................................15 
Figura 4 – Limpeza do Teto de Laboratório.............................................18 
Figura 5 – Etapas de Desenvolvimento....................................................21 
Figura 6 – Superfície de bancada após manipulação.............................26 
Figura 7 – Superfície de bancada após limpeza.....................................26 
Figura 8 – Coleta de amostra em superficie após limpeza.....................27 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
LISTA DE TABELAS 
Tabela 1 – Fluxograma da Validação de Limpeza....................................17 
Tabela 2 – Fluxograma da Validação de Processo..................................23 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
RESUMO 
 
Para estabelecer um alto padrão de qualidade na produção ou 
manipulação de medicamentos, a Validação de Limpeza e Processo na indústria 
farmacêutica são mecanismos pelos quais se asseguram que um sistema é 
capaz de fornecer de forma constante e consistente medicamentos que atendam 
a todas as especificações farmacêuticas. Uma das formas mais eficazes de se 
controlar a contaminação e a contaminação cruzada é a validação de limpeza. A 
validação de limpeza, como um conceito geral, é a evidência documentada de 
que os procedimentos de limpeza removem resíduos a níveis pré-determinados 
de aceitação, levando em consideração fatores tais como tamanho do lote, dose, 
toxicologia e tamanho do equipamento a ser limpo. A produção de insumos 
farmacêuticos envolve, além de processos físicos (processos de purificação no 
final da produção), processos químicos extremamente complexos, podendo 
levar à produção de uma infinidade de subprodutos, inclusive tóxicos. Além 
disso, são utilizados nos processos de fabricação, vários reagentes e solventes 
que devem ser eliminados do meio reacional, como derivados do benzeno, 
complexos metálicos e catalisadores. Várias dessas substâncias devem ser 
completamente eliminadas e não devem ser detectadas no produto final, nem 
serem passíveis de permanecer em equipamentos ou utensílios, contaminando 
outros lotes de produtos da mesma substância ou de outras que serão 
produzidas em seguida. Os planos de validação de limpeza e processos devem 
seguir as RDC’s: n°204/2006 (Boas Práticas de Distribuição e Fracionamento de 
Insumos Farmacêuticos); nº166/2017 (Validação de métodos analíticos e dá 
outras providências); e nº67/2017 (Boas Práticas de Manipulação de 
Preparações Magistrais e Oficinais para Uso Humano em farmácias) decretadas 
pela ANVISA. 
 
 
 
Palavras chaves: validação de limpeza, RDC, validação de processo, 
manipulação. 
 
 
 
 
 
1 Revisão de Literatura 
 
1.1 Introdução 
As BPFs fazem parte da Garantia da Qualidade que assegura que os 
produtos são consistentemente produzidos e controlados, com padrões de 
qualidade apropriados para o uso pretendido e requerido pelo registro. O 
cumprimento das BPF está orientado primeiramente, à diminuição dos riscos 
inerentes a qualquer produção farmacêutica, os quais não podem ser detectados 
somente pela realização de ensaios nos produtos terminados. Os riscos são 
constituídos essencialmente por contaminação cruzada, contaminação por 
partículas, troca ou mistura de produto. 
Existem relatos de efeitos adversos causados pela contaminação 
cruzada, o primeiro deles ocorreu nos estados unidos em meados da década de 
60, quando em 1958, houve um caso que envolveu uma contaminação cruzada 
de tabletes vitamínicos de uso pediátrico contaminados com estrógeno, o qual 
ocasionou o aparecimento de caracteres sexuais secundários em crianças. Fato 
esse observado também em 1962, quando tabletes pediátricos de isoniazida 
foram contaminados com dietilbestrol. Há também relatos referentes a um surto 
de salmonelose ocorrido em Estocolmo. Cerca de 240 pacientes medicados com 
comprimidos utilizados para tratar hipertireodismo, 5 foram infectados por dois 
tipos de salmonelas, a S. muenchen e a S. bareilly. Investigações realizadas 
indicaram que a fonte de contaminação havia sido a matéria-prima utilizada no 
fabrico dos comprimidos, a qual continha uma quantidade de acima do permitido 
de bactérias por grama, sendo a maior parte delas da flora fecal. No Brasil, assim 
como em outros países, a história da indústria farmacêutica também apresenta 
alguns episódios envolvendo produção e qualidade no fabrico de produtos. 
Destacam-se os casos do contraceptivo oral Microvlar® e do medicamento 
Celobar®, um contraste usado em exames radiológicos, o qual levou a óbito 20 
pacientes em Goiânia. 
Assim para evitar tais não conformidades se faz necessário um aumento 
no rigor das ações preventivas referente às contaminações cruzadas. Hoje é um 
 
 
requerimento regulatório no Brasil, constante nas resoluções de Boas Práticas 
de Medicamentos (RDC nº 17/2010) e de Insumos Farmacêuticos Ativos (RDC 
nº249/2005) que equipamentos não dedicados devem ser limpos de acordo com 
um Procedimento Operacional Padrão (POP) de limpeza validada para evitar a 
contaminação cruzada. No caso de equipamentos não dedicados devem-se 
considerar resíduos de agente de limpeza, contaminação microbiológica e 
produtos de degradação quando aplicável. 
Em uma indústria farmacêutica devido à grande variedade de produtos de 
seu portfólio, dificilmente se consegue dedicação de uma unidade de fabricação 
ou conjunto de equipamentos no processo produtivo a um único produto. Deste 
modo deve-se assegurar que o lote/produto subsequente não receba resíduo 
tanto do produto anterior quanto dos produtos utilizados no processo de limpeza 
dos equipamentos. 
Essa produção de medicamentos envolve, além de processos físicos 
(processos de purificação no final da produção), processos químicos 
extremamente complexos, podendo levar à produção de uma infinidade de 
subprodutos, inclusive tóxicos. Além disso, dentro do processo, são utilizados, 
vários reagentes e solventes. Essas substâncias devem ser completamente 
eliminadas e não devem ser detectadas no produto final, nem serem passíveis 
de permanecer em equipamentos ou utensílios, contaminando outros lotes de 
produtos do mesmo medicamento ou de outros que possam vir a ser produzidos 
em seguida. A validação de limpeza garante que os resíduos remanescentes do 
lote produtivo estejam sendoretirados, á níveis aceitáveis, durante o processo 
de limpeza. Observa-se, através de monitoramento analítico, a remoção dos 
produtos residuais, produtos de degradação, conservantes, excipientes e/ou 
agentes de limpeza de modo a obedecer às especificações e limites de cada um 
desses. Além disso, é necessário garantir a inexistência de riscos associados 
com contaminação cruzada de ingredientes ativos. 
 
 
 
 
 
 
 
1.2 Critérios para Validação de Limpeza 
 
A validação de limpeza é um requisito imprescindível dentro das Boas 
Práticas de Fabricação de Medicamentos e, sua evidencia documentada, 
determina a manutenção desta licença. 
Uma das características principais da validação de limpeza é que ela 
envolve tanto o produto final, ou acabado, quanto ao próximo produto a ser 
fabricado no equipamento já limpo, portanto, a sequência dos lotes produtivos 
influencia no processo de validação de limpeza. Com o desenvolvimento 
crescente da indústria de medicamentos, e o aumento da variedade de produtos, 
visando agilizar o processo e minimizar gastos, passou-se então a se admitir a 
escolha do “Pior Caso” para representar a limpeza de todos os equipamentos, 
que compõe sua rota de produção, neste caso, ao aprovar o “Pior Caso” na 
validação de limpeza automaticamente estará assumindo que todos os produtos 
fabricados naquele equipamento têm seu processo de limpeza validado. 
O “Pior Caso” é o produto contaminante a ser verificado através de 
procedimentos analíticos, que evidenciará que após a limpeza não haverá 
resíduo de outras substâncias na linha de processo que possa acarretar uma 
contaminação cruzada. É aceitável escolher um representante de vários 
produtos, uma vez que este apresente as características mais críticas em relação 
aos outros. Todas as características são observadas para o agrupamento dos 
produtos com similaridades de processo. As semelhanças físicas dos produtos, 
a formulação, a quantidade e modo de utilização pelo consumidor, o tamanho do 
lote, os equipamentos compartilhados, entre outros, são questões críticas que 
podem agrupar diversos produtos para esta Validação de Limpeza conjunta. 
Este levantamento é realizado através de uma análise de risco. 
 
 
 
Figura 1 - Colaborador da equipe de limpeza. 
 
Do mesmo modo, que os equipamentos, também os utensílios devem ser 
limpos, mantidos e sanitizados, á intervalos apropriados para evitar avarias ou 
contaminações que possam alterar a segurança, identidade, força, qualidade e 
pureza do medicamento. Através da avaliação, pela Validação de Limpeza, 
verifica-se a eficácia dos procedimentos de limpeza. Procedimentos de limpeza 
adequados devem ser desenvolvidos para todos os equipamentos e utensílios 
que entram em contato com os produtos no processo de produção. Também 
deverão ser consideradas as peças que não entram em contato direto com o 
produto, mas que podem comprometer a limpeza das peças consideradas 
críticas, peças essas, que durante o processo impactam na qualidade da 
atividade, dificultando acesso ao local a ser limpo ou áreas que não tenham 
contato com o produto, mas que sejam peças fixas do equipamento. 
Para o estudo de validação de limpeza ser iniciado devem-se mapear 
todas as rotas de produtos existentes na fábrica, assim determinar o 
agrupamento dos equipamentos existentes em cada setor, dando origem as 
rotas de produção de onde serão evidenciados os piores casos e as 
metodologias a serem utilizadas para documentar a eficácia do processo de 
limpeza a ser comprovada. 
 
 
 
 
 
 
 
1.3 Critérios para Validação de Processo 
 
A validação de processo foi desenvolvida e aplicada como um recurso 
para assegurar a qualidade do produto final. A validação torna-se essencial e 
crucial no alcance da tarefa e um requisito regulatório para aprovação de um 
medicamento. 
A validação de processos está inserida em um contexto da Garantia da 
Qualidade, que define como a totalidade das providências tomadas com o 
objetivo de garantir que os produtos estejam dentro dos padrões de qualidade 
exigidos, para que possam ser utilizados passa os fins propostos. As BPFs 
constituem também parte da Garantia da Qualidade e asseguram que os 
produtos são consistentemente produzidos e manipulados, controladamente, 
com os padrões de qualidade apropriados para o uso pretendido e requerido. 
Pode-se dizer que as principais definições de validação são: 
• Ação de prover, de acordo com os princípios de BPF’s, que 
procedimentos, processos, equipamentos, materiais, atividades ou 
sistemas conduzam à resultados esperados; 
• Evidência documental que provê, a um específico processo, um 
alto grau de confiança que poderá consistentemente um produto 
reunindo suas pré-determinadas especificações, atributos e 
características de qualidade; 
• Obter e documentar evidências que demonstrem que um método 
pode apresentar resultados pretendidos de acordo com os limites 
definidos; 
• Ação de verificar qualquer processo, procedimento, atividade, 
material, sistema ou equipamento usado na produção ou controle, 
realizará os resultados desejados e pretendidos. 
 
 
 
 
 
 
1.4 Critérios Básicos na Manipulação de Medicamentos 
 
A manipulação de medicamentos é um trabalho minucioso. Ele deve ser 
feito por um profissional com conhecimentos técnicos e atenção contínua. Todo 
processo deve ser realizado um ambiente limpo, higiênico, ergonômico e 
favorável à prática da manipulação de medicamentos. Todas as questões e 
registros burocráticos, procedimento operacional padrão (POP) e outras 
legalidades devem ser seguidos. Também deve haver um protocolo de cuidados 
internos com regulamentação que orienta às boas práticas em manipulação de 
medicamentos (RDC nº67/2017). Essa norma procura garantir padrões de 
qualidade, onde o medicamento será manipulado de forma segura e eficaz. 
Sempre em um ambiente apropriado e habilitado para satisfazer as 
necessidades da tarefa. Essas normas também têm como objetivo uma 
padronização de etapas e procedimentos. Todos esses processos visam reduzir 
riscos que possam afetar a qualidade do produto final. 
 
Figura 2 - Encapsulamento 
Alguns quesitos devem ser adotados à risca, como: definição e 
sistematização nítida dos procedimentos de manipulação; Preenchimento 
adequado de formulários, fichas e folhas de processos; as etapas éticas da 
manipulação serão submetidos à avaliação sistematicamente; um registro de 
reclamação será implantado, além da investigação da circunstância recebida; a 
infraestrutura do laboratório deverá se adequar às normas vigentes, contar com 
materiais de embalagem, armazenamento e transporte, equipamentos, 
 
 
utensílios e instalações próprias e possuir profissionais qualificados e treinados 
pelo programa de treinamento que o próprio laboratório deve dispor. 
 
 
 
2 Aplicação das Metodologias de Validação 
 
2.1 Validação de Limpeza 
O conceito de Validação segundo RDC 17 de 16 de abril de 2010 – 
ANVISA é evidência documentada que demonstre que os procedimentos de 
limpeza removem resíduos a níveis pré-determinados de aceitação, levando em 
consideração fatores tais como tamanho do lote, dosagem, dados toxicológicos, 
solubilidade e área de contato do equipamento como produto. A Validação de 
Limpeza está incluída nesse conceito, sendo um dos itens que constitui as Boas 
Práticas de Fabricação. Já para as expectativas regulatórias, as principais 
considerações são: evitar adulteração em produtos, consistência e processos 
controlados, além de ser foco nas inspeções. 
Para que haja um bom desenvolvimento dos estudos de Validação de 
Limpeza, as empresas devem eleger uma equipe multidisciplinar, com 
profissionais qualificados e treinados para a participação dos estudos. O ideal é 
que os colaboradores da Garantia da Qualidade, Controle de Qualidade e 
Produção no mínimo participem ativamente na elaboração e 
execução dosProtocolos e elaboração dos Relatórios dos Estudos de Validação 
de Limpeza. Nesses setores em geral é que estão concentradas as atividades 
de um estudo, pois pela Garantia da Qualidade é que são padronizados e 
implantados os documentos, pelo Controle de Qualidade é que são analisadas 
as amostras e pela Produção é que são executados os procedimentos de 
limpeza dos equipamentos. 
Para a execução de um estudo de Validação de Limpeza, levam-se em 
conta cinco principais elementos, sendo eles: 
• Procedimentos de Limpeza; 
• Procedimentos para determinar a Limpeza; 
 
 
• Teste de teor de resíduos ativos e de agentes de limpeza; 
• Limites de resíduos químicos e microbiológicos; 
• Protocolos e relatórios para Validação de Limpeza. 
Para a realização de um estudo de Validação de Limpeza, é necessário 
que seja elaborado um Protocolo detalhado, contendo: 
1. Objetivos e responsabilidades; 
2. Referência ou cópia dos procedimentos de limpeza escritos e aprovados 
a serem validados; 
3. Especificação do equipamento e processo de limpeza a ser validado; 
4. Preparo de solução de limpeza; 
5. Estudos de recuperação; 
6. Métodos analíticos validados; 
7. Procedimento de amostragem; 
8. Locais a serem amostrados (incluindo diagramas, fotografias ou figuras 
de identificação). 
Os procedimentos de limpeza são de extrema importância e devem estar 
padronizados, detalhados ao máximo e especificando por exemplo: 
• Agente de limpeza e concentração; 
• Temperatura da água/ agente de limpeza; 
• Grau da água (potável/ purificada/ injetável); 
• Pressão da água/ agente de limpeza; 
• Tempo de contato com o equipamento; 
• Volume utilizado; 
• Fluxo e pH; 
• Instruções claras e completas de limpeza; 
• Inspeção visual do equipamento limpo. 
Os operadores responsáveis pela execução dos procedimentos de 
limpeza devem ser treinados periodicamente e qualificados para a atividade. A 
maior dificuldade encontrada pelos profissionais é acreditarem que seus 
procedimentos são detalhados e padronizados para a execução da limpeza dos 
equipamentos envolvidos na fabricação dos produtos. Dão início aos estudos de 
Validação de Limpeza e durante os estudos verificam que o que está escrito, 
pode não ser o que está sendo realizado. 
 
 
Por isso, a importância de se revisar todos os procedimentos 
antes do início de um estudo. Sendo uma regra para procedimentos 
padronizados “escrever o que vai fazer e fazer o que está escrito”, exatamente. 
Existem alguns métodos de determinação para critérios de aceitação 
limites, como: 
• Inspeção visual; 
• 1/1000 Mínima Dose Terapêutica Diária; 
• 10 ppm no próximo lote; 
• Avaliação Toxicológica. 
O método mais usual para resíduos de ativos é a 1/1000 Mínima Dose 
Terapêutica Diária e para resíduos de agentes de limpeza 10 ppm no próximo 
lote. 
Tipicamente se calculam os dois limites e sempre se utiliza o limite mais 
conservador. A inspeção visual dever ser sempre utilizada como complemento, 
indiferentemente de qual dos dois critérios de aceitação/limites é selecionado. 
Para se calcular os critérios de aceitação/limites, recomenda-se montar 
uma tabela com todas as características de cada produto por linha de fabricação, 
como por exemplo solubilidade, rota de administração, concentração e diluição, 
potência e toxicidade; que facilitará na escolha de um “PIOR CASO” como 
indicador de limpeza. 
A escolha de um “PIOR CASO” visa reduzir os trabalhos de validação, 
onde escolhe-se o pior ou os piores casos que possam dar suporte ao trabalho 
de validação de limpeza, podendo extrapolar para outros produtos. Existem 
algumas técnicas de amostragem utilizadas nos estudos de Validação de 
Limpeza, como: 
• Swab; 
• Rinsagem; 
• “Coupon sampling”; 
• Teste com placebo; 
• Monitoramento direto da superfície; 
• Inspeção visual. 
 
 
 
 
Figura 3 - Swab de superfície de bancada. 
As técnicas mais utilizadas são Swab (para recuperação de resíduos 
químicos de ativos e de agentes de limpeza e para microbiologia) e Rinsagem 
(para recuperação de resíduos químicos e para microbiologia). 
As amostras devem ser analisadas tanto microbiológico quanto 
quimicamente. Os métodos analíticos para a determinação da limpeza de 
resíduos químicos podem ser adaptados do método analítico de determinação 
de teor. Podem ser caracterizados como testes específicos ou testes não 
específicos, dependendo do equipamento utilizado. Devem ser validados quanto 
a especificidade, linearidade, precisão – repetibilidade, precisão intermediária, 
limite de detecção, limite de quantificação, exatidão e robustez segundo RE 899 
de 29 de maio de 2003 – ANVISA. 
Quando se utilizar um método não específico, deve-se assumir que o 
resultado obtido é somente devido à substância monitorada. Todo estudo deve 
ser realizado após a fabricação e limpeza dos equipamentos utilizados no 
processo de três lotes de produção. 
O tempo máximo de espera entre o final do processo e o início da limpeza 
deve ser documentado no estudo, assim como a duração máxima em campanha 
(número de lotes e número de dias). O Relatório do estudo deve ser elaborado 
contendo: 
• Todos os componentes descritos no protocolo; 
• Todos os resultados de monitoramento; 
• Detalhamento de qualquer desvio do protocolo; 
• Parâmetros que possam limitar a aplicação do procedimento de limpeza; 
• Conclusão e aprovação. 
 
 
Após a conclusão de um estudo de Validação de Limpeza, toda e qualquer 
mudança deve ser avaliada pelo setor responsável e documentada. Um 
procedimento de Controle de Mudanças deve ser adotado para o controle das 
alterações que possam ter impacto nos processos e procedimentos já validados. 
É uma ferramenta muito eficiente e utilizada. 
Alguns exemplos de mudanças críticas que devem ser revalidadas são: 
• Tempo de enxague; 
• Agente de limpeza /detergente (marca, concentração); 
• Temperatura, volume e pressão da água; 
• Introdução de novos produtos na linha de fabricação. 
Recomenda-se que sejam realizados testes periódicos de verificação no 
limite. A frequência destes testes deve ser determinada pelo tipo de 
equipamento/ processo/ produto utilizados. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
SIM 
NÃO 
SIM 
INÍCIO 
Elaboração do Protocolo de Validação 
de Limpeza. 
Realizar o acompanhamento da 
operação de limpeza. 
Coletar amostras conforme protocolo de 
amostragem. 
Encaminhar as amostras coletadas 
para o LCQ. 
Amostra 
aprovada? 
Emitir o Relatório de Validação 
FIM 
Analisar os resultados 
Revalidação do processo de 
limpeza e/ou executar de nova 
limpeza do ambiente em 
validação. 
Visualmente 
limpo? 
6
 
NÃO 
 
 
 
 
 
6
 
Tabela 1 - Fluxograma da Validação de Limpeza 
 
 
2.1.2 Considerações Gerais da Validação de Limpeza 
O objetivo de um plano de validação de limpeza é descrever os requisitos 
necessários para evidenciar a metodologia de validação de limpeza das áreas 
de fracionamento ou manipulação, bem como dos equipamentos e utensílios 
utilizados, visando estabelecer evidências documentadas de que os resíduos de 
produtos fracionados estejam dentro dos limites aceitáveis após a execução dos 
procedimentos de limpeza. Os pontos de amostragem selecionados 
representam as áreas de maior risco de contaminação, ou seja, as áreas de 
contato direto com o insumo e/ou de difícil acesso para limpeza que favoreçam 
o acúmulo de resíduos e/ou crescimento microbiano. O protocolo deve deixar 
claro, quais pontos devem ser amostrados, bem como o local especifico de cada 
ponto crítico a ser considerado. A seleção dos pontos de amostragem durante a 
elaboração dos protocolos de validação de limpeza é realizada pela Garantia da 
Qualidade em conjunto com o Controle da Qualidade. 
As amostras físico-químicas e microbiológicas são coletadase analisadas 
pelo Laboratório de Controle da Qualidade. Outros métodos poderão ser 
utilizados, desde que devidamente descritos e justificados nos protocolos. As 
coletas devem ser efetuadas de acordo com as orientações descritas nos 
protocolos, após o procedimento de limpeza que se pretende validar ter sido 
executado. 
 
 
 
Figura 4 - Limpeza do Teto de Laboratório 
 
 
2.1.3 Definição de Limites Residuais 
 
A determinação dos limites de limpeza e critérios de aceitação são 
elementos cruciais de um bom programa de validação de limpeza. Os limites e 
critérios devem ser práticos, verificáveis, executáveis e cientificamente corretos. 
É muito importante que os limites não sejam selecionados arbitrariamente, mas 
com uma razão lógica e base científica. 
O racional científico (cálculos) deve estar descrito nos Protocolos de 
Validação de Limpeza. Serão utilizados limites baseados na toxicidade do 
resíduo, pois o uso da dose terapêutica ou dose farmacológica como base do 
cálculo do limite residual é útil para situações onde o material é um ingrediente 
ativo com níveis de doses terapêuticas conhecidas e níveis de doses de insumo 
conhecidas também. No entanto, estes dados não são possíveis de se obter para 
os insumos da planta, já que há uma diversidade de produtos que utilizam estes 
insumos ativos, além de possuir excipientes e outros insumos que não possuem 
doses. 
Portanto, devem ser estabelecidos limites aceitáveis de residuos 
baseados no consumo diário aceitável (ADI), o qual leva em consideração o 
efeito tóxico da substância no corpo. O cálculo do ADI será realizado 
indiretamente, calculando primeiro o nível de efeito não observado (NOEL). 
 
2.2 Validação de Processo 
 
O conceito de validação de processo adotado atualmente é abrangente e 
considera que a validação faz parte do ciclo de vida de um produto. A validação 
pode ser dividida em etapas de desenho (design), de qualificação e de 
verificação contínua do processo. Normalmente espera-se que a validação de 
um processo seja completa antes da produção de um produto final, cujo a 
intenção é comercialização. Onde isto não é possível, se faz necessário validar 
o processo durante a rotina de produção. Processos que vem sendo usado a 
algum tempo também devem ser revalidados. 
 Em teoria, o exercício de validação precisaria ser feito apenas uma vez, 
porém na pratica, os processos raramente ficam estáticos. Componentes 
 
 
alterados (insumos e materiais), equipamentos são modificados e o ambiente de 
processo não pode ser considerado idêntico ao ambiente de validação inicial, 
tornando assim um processo de revalidação essencial. 
Nessa perspectiva, foram definidos quatro tipos de validação: 
• Validação Concorrente ou Simultânea – Ato documentado baseado na 
execução de um plano de testes previamente definidos, que demonstre 
que um sistema, processo, equipamento ou instrumento, já em uso, 
satisfaz as especificações funcionais e as expectativas de desempenho. 
A validação prossegue simultaneamente à produção e distribuição dos 
produtos; 
• Validação de Processo (VP) – Verificação documentada de que um 
processo, incluindo os seus sistemas de suporte, irá resultar em um 
produto que atenda todas as especificações pré-estabelecidas; 
• Validação Prospectiva – Ato documentado baseado na execução de um 
plano de testes previamente definido, que demonstre que um novo 
sistema, processo, equipamento ou instrumento, ainda não 
operacionalizado, satisfaz as especificações funcionais e as expectativas 
de desempenho; 
• Validação Retrospectiva – Ato documentado baseado na revisão e 
análise de registros históricos, atestando que um sistema, processo, 
equipamento ou instrumento, já em uso, satisfaz as especificações 
funcionais e as expectativas de desempenho. 
 
Dentre as etapas de validação de processo, encontram-se: 
• 1° Etapa - Desenho do Processo: O processo de fabricação 
comercial é definido durante esta fase com base no conhecimento 
adquirido através de atividades de desenvolvimento e de aumento 
de escala. 
• 2° Etapa – Qualificação do Processo: Durante esse estágio, o 
desenho do processo é avaliado para determinar se o processo é 
capaz de uma fabricação comercial reprodutível. 
• 3° Etapa – Verificação contínua do processo: Garantia contínua 
durante a produção de rotina que o processo permanece em 
estado de controle. 
 
 
Em relação ao desenho de processo, o objetivo desta etapa é definir um 
processo adequado para produzir lotes comerciais com atributos de qualidade 
desejada de forma consistente e rotineira. O desenho do processo deve ser 
verificado durante o desenvolvimento do produto. Deve incluir lotes de 
desenvolvimento (escala laboratorial), lotes pilotos, lotes de estudo clínico e de 
bioequivalência. Essa etapa da validação é importante para estimar a 
variabilidade do processo intra- e interlotes. 
 
 
Figura 5 - Etapas de Desenvolvimento 
 
 
A qualificação do processo e a verificação contínua devem estar 
sempre correlacionadas ao desenho do processo e ao lote utilizado para estudos 
clínicos e de bioequivalência. É essencial que as atividades e estudos que 
resultam na compreensão do processo sejam documentados para embasar 
decisões. Toda informação obtida nesta etapa é útil durante o processo de 
qualificação e estágios de verificação continuada, inclusive quando o projeto é 
revisto ou a estratégia de controle é refinada ou alterada. 
A qualificação de processo envolve, basicamente, dois principais 
elementos: Projeto de instalação e qualificação dos equipamentos e utilidades; 
Qualificação de desempenho de processo: 
• Projeto da instalação e qualificação dos equipamentos e 
utilidades: Antes de iniciar o processo, é necessário verificar se 
as instalações, utilidades e equipamentos estão adequados para o 
uso pretendido. Um item de bastante importância consiste na 
Qualificação dos equipamentos e utilidades; 
• Qualificação do desempenho do processo: A qualificação de 
desempenho do processo combina utilidades, equipamentos 
(qualificados) e pessoal treinado. O sucesso da qualificação de 
 
 
desempenho irá confirmar o desenho do processo e a performance 
esperada no processo de fabricação. 
A verificação de processo continuo tem como objetivo a garantia 
contínua de que o processo permanece em um estado de controle durante a 
fabricação de lotes comerciais. Um sistema de detecção de desvios a partir do 
processo validado é essencial para alcançar este objetivo. Um programa 
contínuo para coletar e analisar dados de produtos e processos que se 
relacionam com a qualidade do produto deve ser estabelecido. Os dados 
recolhidos devem incluir tendências relevantes do processo e a qualidade das 
matérias-primas, dos materiais em processo e dos produtos acabados. Os dados 
devem ser estatisticamente tratados e revisados por pessoal treinado. As 
informações coletadas devem confirmar se os atributos de qualidade estão 
sendo devidamente controlados. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 NÃO 
 
 
SIM 
 
 
 
 
 
 
 NÃO 
 
SIM 
 
 
 
 
 
 
2.2.1 Considerações Gerais 
O objetivo do plano de validação de processos é definir metas e diretrizes 
específicas a fim de comprovar que os processos de fracionamentos são 
executados de forma padronizada, reprodutível e atendem aos requisitos de 
Emitir o Relatório de Validação 
FIM 
Coletar amostras conforme protocolo 
de amostragem. 
Encaminhar as amostras coletadas 
para o LCQ 
Resultados 
conformes? 
Evidenciar não conformidades e 
executar plano de ações 
Elaboração do Protocolo de 
Validação de Processo 
INÍCIO 
Verificar status de qualificação e 
calibração de equipamentos 
Executar os testes em processo 
conforme protocolo específico 
Amostras 
aprovadas? 
Tabela 2 - Fluxograma da Validação de Processo 
 
 
BoasPráticas de Distribuição e Fracionamento, sempre resultando em insumos 
de acordo com suas especificações predeterminadas e atribuições de qualidade. 
Também deve ser levado em conta que: 
• Os analistas que conduzirão o processo de validação devem estar devidamente 
treinados de acordo com as diretrizes estabelecidas neste documento; 
• A validação concorrente é a metodologia de escolha para processos existentes; 
• Os métodos analíticos utilizados para as amostras devem seguir conforme 
especificação e metodologia vigentes; 
• Toda documentação deve ser arquivada no departamento de Garantia da 
Qualidade; 
 
Em relação as responsabilidades dentro da execução da validação de 
processos, estão envolvidas as áreas de: 
Garantia da Qualidade, responsável por: 
• Planejamento, coordenação e execução das atividades de Validação de 
Processo; 
• Elaboração e revisão dos protocolos e relatórios de validação; 
• Planejamento, coordenação e execução das atividades de 
monitoramento da validação; 
• Verificação e arquivamento de documentos de registros de lotes; 
• Certificar-se da execução da qualificação, calibração e manutenção dos 
equipamentos do laboratório; 
• Coordenação e acompanhamento das atividades de Controle de 
Mudanças; 
• Coordenação e acompanhamento dos registros e investigações de 
desvios de processos; 
• Coordenação e acompanhamento dos registros e investigações de não 
conformidades. 
 
Controle de qualidade, responsável por: 
• Execução das atividades de Validação de Metodologia Analítica; 
• Executar as análises conforme metodologia de análise oficial ou do 
fabricante; 
• Investigar resultados analíticos fora de especificação, de acordo com 
procedimentos; 
 
 
• Verificar a manutenção das instalações e dos equipamentos do 
laboratório; 
• Certificar-se da execução da qualificação, calibração e manutenção 
dos equipamentos do laboratório; 
• Revisar os protocolos de Validação de Processos de Fracionamento; 
• Revisar os relatórios de Validação de Processos de Fracionamento; 
• Suporte para investigação de desvios e não conformidades. 
 
Fracionamento/Manipulação, responsável por: 
• Execução das atividades conforme definido nos documentos de 
trabalho; 
• Revisão de protocolos de validação; 
• Revisão de relatórios de validação; 
• Revisar todos os registros do lote e assegurar que estejam completos 
e assinados; 
• Certificar-se de que todos os desvios da produção sejam registrados, 
avaliados e que os desvios críticos sejam investigados e as 
conclusões registradas; 
• Certificar-se de que as instalações e equipamentos encontram-se 
limpos e devidamente identificados; 
• Propor mudanças nos processos, equipamentos ou instalações 
mediante controle de mudança. 
 
2.3 Aplicação Validação X Manipulação 
 
A aplicação das metodologias de validação de limpeza e processos, 
dentro da indústria farmacêutica ou farmácias magistrais, em função da 
Manipulação e/ou fracionamento de medicamentos visa avaliar os 
procedimentos que neles são executados. Pensando no lado mais prático, é 
preciso avaliar se a operação de “envase” é feita seguindo o protocolo. Segundo 
a RDC nº67/2007, “as BPMF estabelecem para as farmácias os requisitos 
mínimos para a aquisição e controle de qualidade da matéria-prima, 
armazenamento, manipulação, fracionamento, conservação, transporte e 
dispensação de preparações magistrais e oficinais, obrigatórios à habilitação de 
 
 
farmácias públicas ou privadas ao exercício dessas atividades, devendo 
preencher os requisitos abaixo descritos e ser previamente aprovadas em 
inspeções sanitárias locais”. 
 
Figura 6 - Superficie de bancada após manipulação 
Devem ser levados em consideração também o treinamento dos 
colaboradores. Os colaborados envolvidos no processo devem estar treinados 
para executar as rotinas descritas nos procedimentos operacionais, assim como 
os funcionários do Controle de Qualidade devem estar treinados para executar 
as rotinas analíticas aplicáveis. 
Todos os treinamentos pertinentes devem estar finalizados e registrados 
antes do início das atividades de validação. 
 
Figura 7 - Superficie de Bancada após limpeza 
A verificação da conformidade dos registros de treinamento de 
procedimentos operacionais e metodologias analíticas devem estar descritas no 
protocolo de validação de processo. Os registros da verificação da conformidade 
dos treinamentos devem estar anexados ou contidos no relatório de validação 
de processo. 
 
 
 
Figura 8 - Coleta de amostra em superficie após limpeza 
É essencial que os processos estejam de acordo com o plano de 
validação X manipulação, pois na manipulação de um medicamento para outro 
não deve haver contaminação cruzada, o que poderia interferir na qualidade e 
não atingir as especificações esperadas, gerando um retrabalho e, 
consequentemente, gerando custos a empresa. Um ótimo exemplo de 
desempenho da validação de limpeza e processo na manipulação ou 
fracionamento de um medicamento seria: 
• Colaboradores treinados para execução da manipulação do 
medicamento; 
• Acompanhamento do processo de manipulação por um integrante 
da Garantia da Qualidade, que evidência e protocola se a 
manipulação seguiu com os procedimentos escritos que definam a 
especificidade das operações e permitam o rastreamento dos 
produtos; 
• Colaboradores treinados para execução da limpeza do laboratório 
(bancadas, piso, utensílios, teto, parede); 
• Coleta de amostras que serão analisadas pelo Controle de 
Qualidade, tanto no contexto microbiológico quanto físico-químico; 
• Analise dos resultados obtidos. 
A avaliação final dos dados obtidos na validação de processo de 
fracionamento é realizada reunindo os resultados do acompanhamento dos 
procedimentos após execução de três lotes consecutivos de cada insumo 
definido como pior caso. 
 
 
O relatório deve concluir cada estudo através da elaboração de um 
relatório, com a descrição detalhada dos testes executados envolvidos no 
processo de validação, além dos resultados, seus tratamentos, avaliação dos 
responsáveis e aprovação final. 
Sempre que possível, devem ser incluídos registros gerados durante o 
estudo, fotografias, figuras e gráficos para melhor visualização das informações 
e resultados. O relatório deve deixar claro o estado de conformidade, com a 
validação do processo de fracionamento. 
Descrever e justificar no relatório quaisquer alterações nos procedimentos 
ou critérios de aceitação descritos no protocolo, assim como qualquer desvio 
ocorrido em relação ao previsto de ações corretivas tomadas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
3 Conclusão e Considerações Finais 
 
As empresas farmacêuticas devem analisar cada procedimento de limpeza 
individualmente e determinar a necessidade de validação. A necessidade de revalidar 
os procedimentos de limpeza deve ser determinada de acordo com parâmetros de 
controle de mudanças. Se os procedimentos de verificação de rotina forem utilizados, 
estes devem ser monitorados para assegurar que o processo está sob controle. As 
empresas podem considerar uma revalidação periódica de métodos de limpeza, que 
estão sujeitos a variações (por exemplo: manuais de procedimentos, etc), como uma 
precaução adicional. 
A documentação em cada fase do ciclo de vida do processo de validação é 
essencial para uma comunicação eficaz em projetos complexos e multidisciplinares. É 
importante para que os conhecimentos adquiridos sobre um produto e processo sejam 
acessíveis e compreensíveis para todos os envolvidos em cada etapa do ciclo de vida 
do produto. A transparência da informação e acessibilidade são princípios fundamentais 
do método científico. Eles também são essenciais para permitir que as unidades 
organizacionais responsáveis tomem decisões confiáveis baseadas em evidências e 
que, finalmente, apoiem o lançamento de um produto seguro parao mercado. A 
validação deve ser realizada de acordo com os princípios de Boas Práticas de 
Fabricação e Controle. Os dados devem ser mantidos no local de fabricação e 
disponibilizados para consulta. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
4 Referências Bibliográficas 
 
ALMEIDA, Monique de Farias Miranda. - VALIDAÇÃO DE LIMPEZA PARA 
INDÚSTRIAS DE MEDICAMENTOS - CRITÉRIOS PARA E ESCOLHA DE “PIOR 
CASO” EM EQUIPAMENTOS NÃO DEDICADOS – (Monografia) - Fundação Oswaldo 
Cruz, Instituto de Tecnologia de Fármacos – Farmaguinhos/CTM– Rio de 
Janeiro,2016. 
 
ANVISA, Guia nº1/2015 – Versão 1 – Guia para Elaboração de Relatório Sumário de 
Validação de Processo de Fabricação de Medicamentos - 
http://portal.anvisa.gov.br/documents/10181/2738002/Elabora%C3%A7%C3%A
3o+do+Relat%C3%B3rio+de+Valida%C3%A7%C3%A3o+de+Processo+de+Fa
brica%C3%A7%C3%A3o+de+Medicamentos.pdf/2dac402d-e814-4308-b585-
329fb8559be5?version=1.0 – Acesso em 21/04/2020. 
 
ANVISA, RDC n°166 – Validação de Métodos Analíticos e dá outras 
providências, publicada em 24 de junho de 2017; 
 
ANVISA, RDC n°204,– Boas Práticas de Distribuição e Fracionamento de Insumos 
Farmacêuticos publicada em 14 de novembro de 2006; 
 
BRASIL, Ministério da Saúde, Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), 
Resolução RDC nº67, de 8.10.2007, D.O.U de 9.10.2007. Disponível em: 
http://portal.anvisa.gov.br/ - Acesso em 10/04/2020 
 
COMO FUNCIONA A VALIDAÇÃO DE PROCESSOS NA INDUSTRIA 
FARMACEUTICA? - https://www.faculdadeide.edu.br/blog/como-funciona-a-validacao-
de-processos-na-industria-farmaceutica/ - Acesso em 04/04/2020. 
 
CRUZ, Rosimeire Pereira Alves da; PEREIRA, Ana Carolina; NOGUEIRA, Carlos Cesar 
dos Santos; SALES, Felipe Augusto Gomes; RIBEIRO, João Dimas; SILVA, Valtemir 
Borges da. Guia da Validação de Limpeza para Farmoquímicas – Agência Nacional 
de Vigilância Sanitaria ANVISA - 
http://portal.anvisa.gov.br/documents/33836/2501339/Guia+de+valida%C3%A7%C3%
A3o+de+limpeza+para+farmoqu%C3%ADmicas/573873c0-f41c-42bd-833f-
d01f5767cebd – Acesso em 15/05/2020. 
 
Validação de Limpeza - https://www.ictq.com.br/industria-farmaceutica/361-
validacao-de-limpeza - . Acesso em 04/04/2020. 
http://portal.anvisa.gov.br/documents/10181/2738002/Elabora%C3%A7%C3%A3o+do+Relat%C3%B3rio+de+Valida%C3%A7%C3%A3o+de+Processo+de+Fabrica%C3%A7%C3%A3o+de+Medicamentos.pdf/2dac402d-e814-4308-b585-329fb8559be5?version=1.0
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http://portal.anvisa.gov.br/
https://www.faculdadeide.edu.br/blog/como-funciona-a-validacao-de-processos-na-industria-farmaceutica/
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https://www.ictq.com.br/industria-farmaceutica/361-validacao-de-limpeza%20-%20.%20Acesso%20em%2004/04/2020
https://www.ictq.com.br/industria-farmaceutica/361-validacao-de-limpeza%20-%20.%20Acesso%20em%2004/04/2020