Neurotransmissao e SNC

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Gabriela de Godoy 
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BASES DA TERAPEUTICA 2 – AULA 2 – 20/08 – NEUROTRANSMISSÃO E SNC 
 É a SINAPSE que nós vamos manipular farmacologicamente. 
 
 
 Itens 3, 4 e 5 = são os que mais usa. 
 
 NEUROTRANSMISSOR 
 Deve ser sintetizado pelo neurônio pré-sináptico e estar presente nos terminais pré-
sinápticos. 
 Deve ser liberado a partir o neurônio pré-sináptico, isso envolve o influxo de Ca e é 
dependente de voltagem. 
 Quando aplicado de forma experimental para as células-alvo, os efeitos do transmissor 
hipotético devem ser idênticos aos da estimulação da via pré-sináptica. 
 É considerado um NT quando conseguimos mimetizar suas ações farmacologicamente. 
 
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PROPRIEDADES DOS RECEPTORES 
A) Modelos moleculares: 
1- RI = receptores ionotrópicos – por íons. 
 Ex. colinérgicos nicotínicos, Gabaérgicos, glicina, glutamato, serotonina, aspartato. 
2 – GPCR Receptores acoplados a proteína G ou metabotrópicos = receptores acoplados a 
proteína G. ex. colinérgicos muscarínicos, dopamina, noradrenérgicos. Desencadeiam uma 
reação secundaria, produção de AMPc. 
 
B) Receptividade pós-sináptica ** 
 Depende de: 
 Número de receptores: depende da quantidade de agonista a qual a célula alvo é exposta: 
- Excesso crônico de determinado medicamento pode diminuir com o tempo o número de 
receptores pós-sinápticos = gera uma dessensibilização = ocorrendo uma tolerância ao 
NT. 
- Déficit de agonista ou bloqueio farmacológico prolongado do receptor pode aumentar o 
número de receptores = supersensibilização -> efeitos adversos do medicamento. 
 Limiar para a geração de resposta do receptor. 
 Cuidado no manejo de fármacos no SNC pois pode causar tolerância. 
 Tolerância = para uma determinada resposta eu vou cada vez mais aumentar a dose do 
medicamento. 
POTENCIAL DE MEMBRANA 
 [K] interna > [K] externa = tendência do K difundir para fora da membrana = aumento da carga 
positiva do lado de fora da membrana. 
 -94mv (negatividade do lado interno da membrana) que impede o efluxo de K = membrana 
polarizada. 
 [Na] externa > [Na] interna = tendência Na entrar na célula = aumento da carga + do lado de 
dentro da membrana = potencial de difusão de +61mv = positividade do lado interno da 
membrana. 
 
 
 
 
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POTENCIAL DE REPOUSO DAS MEMBRANAS DOS NERVOS 
 Fatores responsáveis: 
1. Potencial de difusão do K: principal fator (-94mv). 
2. Potencial de difusão do Na: contribui pouco; Na fibra nervosa normal, a permeabilidade 
da membrana ao K é 100x maior que a do Na -> cai para -86mv. 
3. Bomba de Na-K-ATPase: bombeia 3 Na para fora e 2 K para dentro = perda de carga 
negativa no lado interno da membrana = adicional -4mv = -90mv de potencial de repouso. 
POTENCIAL DE AÇÃO 
 Despolarização = aumenta a permeabilidade ao Na = ganha carga positiva e pode chegar a 
+35. 
 Repolarização = fecham-se os canais de Na e abrem-se os canais de K = difunde K para o 
exterior = volta ao potencial de repouso. 
 Aumento da permeabilidade do Na é responsável pelo aumento da despolarização do 
potencial de membrana. *** 
 O aumento do potencial de ação é dependente do Na. 
 A repolarização é dependente do K. * 
 
NEUROTRANSMISSORES: 
A) TERMOS ALTERNATIVOS E MOLECULAS RELEVANTES 
 Neuro-hormônio: produção de NT hipófise posterior -> circulação. Ex. ocitocina, 
vasopressina. 
 Neuromodulador: origina-se de locais não sinápticos, mas influencia a excitabilidade das 
células nervosas. Ex. Co2, amônia, NO. 
 Neuromediador: participa da produção da resposta pós-sináptica. Ex. segundos mensageiros 
como AMPc, GMPc. 
 
 NT CENTRAIS 
 Aminoácidos: 
 GABA = ÁCIDO GAMA-AMINOBUTÍRICO 
 Glicina 
 Glutamato e aspartato. 
 Acetilcolina = NT relacionado ao SNC e SNA 
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 Catecolamina 
 Dopamina 
 Noradrenalina 
 Epinefrina 
 5-Hidroxitriptamina = serotonina 
1) AMINOÁCIDOS 
 INIBIDORES 
 Gaba *** 
 Glicina 
 Beta alanina 
 Taurina 
 Excitáveis 
 Glutamato 
 Aspartato 
 
A) GABA 
 Principal NT inibidor do SNC, depressor do SNC. 
 Sedação, anticonvulsivante. 
 Receptor que permite a passagem de íon(ionotropico) = Cloreto, Cloro ****** 
 Inibe a transmissão sináptica. 
 Tem 4 subunidades. 
 Benzodiazepínico são depressores do SNC, ele age no receptor Gabaérgico, por isso usamos 
para sedar. 
 Receptores de GABA: 
 A = mais importante; B e C 
 RI = canal iônico de Cl = na presença de GABA o canal se abre, havendo entrada de Cl = 
aumenta a polarização da membrana. 
 Local de atuação de drogas como: benzodiazepínicos, barbitúricos, etanol, anestésicos. 
 
B) Glutamato e aspartato 
 Potentes efeitos excitatórios em todo o SNC. 
 Pessoas que querem ter um maior efeito ao fazer atividade física. 
 Receptor de glutamato 
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 RI = inotrópico NMDA e não-NMDA: dependente de cálcio. 
 
2) CATECOLAMINA 
A) Dopamina 
 Mais da metade do conteúdo das catecolaminas (D, N, E). 
 Está nos gânglios da base e na amígdala, que faz parte do sistema límbica. 
 Gânglios da base (núcleo caudado), núcleo acumbente, tubérculo olfatório, núcleo central da 
amígdala, eminencia mediana e córtex frontal. [sistema Límbico]. 
 Região das emoções, da memória = importância no SNC. 
 5 receptores de DA = D1 a D5 ativam a adenilciclase. 
 O aminoácido Tirosina gera DOPA (sintetizada no neurônio pré-sináptico) -> dopamina. É 
liberada na fenda sináptica, uma vez liberada temos receptores de dopamina no N pós-
sináptico a fim de receber a dopamina. A DA que não foi utilizada ela pode ser recaptadas 
pelo neurônio pré-sináptico e novamente liberada. ***** 
 Do ponto de vista farmacológico, eu posso ter uma substancia que impede a liberação de 
dopamina na fenda sináptica = Lítio (usado para transtornos do humor). **** 
 Neurolépticos ou antipsicóticos = substancias que são antagonistas do receptor 
dopaminérgico, elas não deixam a dopamina ter o seu acoplamento ao seu receptor 
dopamina. ****** 
 Além disso, temos drogas lícitas e ilícitas do SNC, estimulantes do SNC, elas inibem a 
recaptação de dopamina, ela fica por mais tempo na fenda sináptica, gerando mais euforia, 
liberar mais a emoção do paciente. ***** 
 Os receptores foram relacionados com a fisiopatologia da esquizofrenia e doença de 
Parkinson. 
 O lítio impede a liberação da DA. 
 Alguns antipsicóticos são antagonistas da DA. 
 
B) Norepinefrina 
 Preferencialmente no hipotálamo e sistema límbico 
 Receptores Alfa 1 = associados a neurônios. 
 Receptores Alfa 2 = associados a elementos vasculares e gliais. 
 Receptores beta = estimulam a adenilciclase. 
 Norepinefrina se forma a partir da dopamina no neurônio pré-sináptico. **** 
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 O lítio (usado para transtorno de humor) também impede a liberação de norepinefrina. 
 TCA (antidepressivo tricíclico) – antagonista da norepinefrina, impedindo que ela se acople 
ao alfa-1. **** 
 Quando não é utilizada ela é recaptada e reutilizada. 
 
3) SEROTONINA 
 5-Hidroxitriptamina (5-HT). 
 Núcleos cerebrais, áreas do hipocampo e sistema límbico. 
 Triptofano -> síntese da serotonina no neurônio pré-sináptico. ***** 
 Não tem participação do lítio. 
 Não tem ninguém que impede a liberação de serotonina. 
 Receptação da serotonina -> é onde o fármaco vai atuar. 
 4 classes: 5HT1; 5HT2 (modula a produção de LCR), 5HT3 (emese), 5HT4. 
 
FARMACOLOGIA E SNC 
1) ANTIPSICÓTICOS 
 Neuroléptico = antipsicótico 
 Fármaco que tem evidencia clinica experimental de antagonismo aos receptores D2 de 
dopamina, com risco substancial de efeitos neurológicos extrapiramidais adversos e maior 
liberação de prolactina. **** 
 Usamos em psicosese para a agitação psicomotora nos pacientes, quando eu quero diminuir 
a agitação de um paciente eu uso um neuroléptico (antipsicótico). *** 
 Antipsicótico Inibe a correlação da dopamina com o seu receptor, ou seja, não tem a ação da 
dopamina. 
 Atuam na fenda sináptica impedindo que a dopamina chegue ao seu receptor D2.***** 
 Efeitos adversos esperados na prescrição de neurolépticos = efeitos extrapiramidais. **** 
 Pode desenvolver Parkinson secundário pelo uso do fármaco. 
 Antipsicótico atípico = termo aplicado aos antipsicóticos mais novos por terem menor risco de 
efeito extrapiramidal adverso. Ex. quetiapina (Seroquel). O problema é que ele é 
caro. ***** 
 Antipsicóticos tricíclicos: 
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 Clorpromazina (Amplictil) = T1/2 -> 24H (8 a 35). Antipsicótico, antagonista de receptor 
dopamina 2. 
 Haloperidol (aldol) = injetável, usada na agitação psicomotora. Tem efeitos extrapiramidais 
como por ex. uma doença de Parkinson provocada pelo uso do remédio. 24 (12 a 36) H. 
 Existe efeito sedativo e hipotensor (> na Clorpromazina) 
 Torpor inicial e lentidão na resposta a estímulos externos. 
 Efeitos neurológicos = doença de Parkinson: bradicinesia, rigidez, tremores. 
 Efeito extrapiramidal tardio = discinesias. 
 
2) ANTICONVULSIVANTES 
 Convulsão: redução da atividade sináptica inibitória e ou ampliação da atividade sináptica 
excitativa. 
 O anticonvulsivante vai disponibilizar o NT inibitório, ou seja, aumentando o GABA. 
 Anticonvulsivante: 
a) Aumenta a disponibilidade de GABA: reduzindo a disponibilidade de GABA; reduzindo o 
metabolismo de GABA; hiperativando o receptor de GABA. 
b) Reduzir a disponibilidade de glutamato 
c) Inativar canal de Na (ou de Ca). 
 Carbamazepina, fenitoína, topiramato e valproato = usar no controle da epilepsia, o 
mecanismo de ação – não deixa passar NA no canal, e não tem potencial de membrana, não 
tem sinapse. *** 
 Benzodiazepínicos e barbitúricos também são anticonvulsivantes pois eles mimetizam a 
função do GABA. 
 Quando paciente chega no pronto socorro com convulsão, geralmente usamos 
benzodiazepínicos na forma endovenosa. 
 
TRANSTORNOS DEGENERATIVOS 
1- PARKINSON 
 Perda de neurônios dopaminérgicos em núcleos da base. 
 Fármacos: n cai na prova. Ofertar dopamina para quem está perdendo neurônio de dopamina. 
 Levopoda = precursor de dopamina. 
 Estimula liberação de DA = Amantadina (Mantidan); 
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 Agonistas de receptores de dopamina = Bromocriptina, pergolida, ropirinol e pramipexol. 
 Inibidores de catecol-o-metiltransferase (COMT). COMT = degrada Levopoda e DA. 
 Inibidores da MAO-B: degrada DA recaptada; MAO-B + presente no estriado. 
 
 
2- ALZHEIMER 
 Perda acentuada de Ach, por uma atrofia acentuada do córtex cerebral. 
 Disponibilizar a Ach 
 Usar fármacos inibidores de acetilcolinesterase, que destroem a Ach: 
 Tacrina; 
 Donepeliza; 
 Rivastigmina (Excelon); 
 Galantamina. 
 Fármacos capaz de potencializar neurotransmissão glutaminérgica: 
 Memantina 
 
ANTIDEPRESSIVOS 
 A maioria exerce suas ações importantes no metabolismo de NT e seus receptores, 
particularmente, norepinefrina NE e serotonina. ***** 
 Não meche com dopamina, o antipsicótico que mexe com dopamina. 
a) Classificação 
 IRSS – inibidores da recaptação seletiva de serotonina; mais utilizados. 
 IRSN – inibidores de recaptação de serotonina e noradrenalina 
 Antagonistas do receptor 5HT2 
 Antidepressivos tetracíclicos e unicíclicos 
 Inibidores da MAO 
 
A) IRSS 
 Bloqueio altamente seletivo do transporte da serotonina 
 Fluoxetina 
 Sertralina 
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 Paroxetina 
 Citalopram 
 Escilalopram 
 
B) INIBIDORES DE RECAPTACAO DE SERO E NORADRENALINA 
 IRSN 
 Venlafaxina 
 Duloxetina 
 Antidepressivos tricíclicos 
 Imipramina 
 Clomipramina 
 Amiltriptilina 
 Nortriptilina 
 
C) ANTAGONISTA DE 5HT2 
 Trazodona 
 Nefazodona 
 
D) TETRACÍCLICOS E UNICÍCLIOCS 
 Bupropiona 
 Mirtazapina 
 Amoxapina 
 Maprotilina. 
 
E) INIBIDORES DA MAO 
 Não cai na pv. 
 Não se usa muito. 
 Selegilina 
 Tranilcipromina 
 Fenelzina 
ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS – EFEITOS ADVERSOS 
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 Tratar depressão e ansiedade. 
 Efeitos anticolinérgicos: 
 Boca seca, epigastralgia, obstipação, vertigem, taquicardia, borramento visual, retenção 
urinária. 
 Hipotensão ortostática (bloqueio alfa). 
 Arritmias!!! 
 Efeito sedativo = fraqueza e fadiga. 
 Ganho de peso 
 Sudorese excessiva. 
IRSS – EFEITOS ADVERSOS 
 Aumento do tônus serotoninérgico 
 Náuseas e vômitos 
 Cefaléia 
 Distúrbios sexuais 
 Inibição e retardo na ejaculação nos homens, trata ejaculação precoce. 
 Comprometimento do orgasmo. 
 Insônia e hipersonia 
 Ganho de peso 
 Menor risco cardiovascular comparado aos antidepressivos tricíclicos. 
INRS – EFEITOS COLATERAIS 
 Efeitos serotoninérgicos como os IRSS 
 Efeitos noradrenérgicos: 
 Aumento da PA Venlafaxina: hipertensos devem ter cuidado ao passar Venlafaxina. 
 SNC = insônia, ansiedade e agitação. 
OUTROS ANTIDEPRESSIVOS 
 Bupropiona = agitação, anorexia e insônia. Ajuda no emagrecimento, tratamento para 
fumante. 
 Efeito sedativo = Mirtazapina, Trazodona, Nefazodona. 
 Convulsão = doses elevadas de Bupropiona. 
 Ganho de peso = raro com Bupropiona. 
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TOLERÂNCIA E DEPENDÊNCIA 
 Tolerância = IRSS 
 Dependência = abstinência: mal-estar, coriza, mialgia, transtorno do sono (com tricíclicos) e 
parestesias, sintomas digestivos, irritabilidade (com IRSS) devido a interrupção súbita! 
(especialmente quando se usa dose alta). 
 Recomenda-se a suspensão gradual ao longo de uma semana. 
 Principais neurotransmissores, mecanismos de ação dos medicamentos, como age cada um 
deles.