FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO

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1) Qual é o objetivo de estudo da farmacodinâmica? 
A farmacodinâmica descreve as ações dos fármacos no organismo e as influências das suas concentrações na magnitude das respostas. – Mecanismos de ação.
2) O que significa sítio de ação (biofase) e onde podem estar localizados? 
Sítio de ação (biofase) = ≠ Sítio de ligação (domínio de ligação) = O local da proteína em que ocorre união do fármaco ao receptor.
Refere-se ao local onde o fármaco se liga ao receptor. Cada sítio de ligação de fármacos tem características químicas singulares, determinadas pelas propriedades específicas das moléculas que o compõem.
Sítios de ação podem ter localização extracelular (heparina se combina com proteínas da coagulação sanguínea), intracelular (anti-inflamatórios esteroides influenciam a transcrição gênica, ligando-se a receptores citoplasmáticos) ou em superfície da membrana celular (grande número de fármacos acopla-se a receptores da membrana celular).
3) Qual o conceito de receptor em farmacologia? 
Receptor é definido como qualquer (macromolécula) molécula biológica à qual um fármaco interage e produz uma resposta biológica. Enzimas, ácidos nucleicos e principalmente as proteínas estruturais podem atuar como receptores de fármacos ou de agonistas endógenos.
Receptor é a estrutura onde o fármaco interage e produz um efeito farmacológico. Proteínas possuidoras de um ou mais sítios que, quando ativados por substâncias endógenas, são capazes de desencadear uma resposta fisiológica. – Tem função de regulação endógena. 
4) Todos os efeitos farmacológicos ocorrem por interação dos fármacos com os receptores? Explique. 
A grande maioria, mas não todos. Alguns antiácidos (ex.: sal de frutas, eno), antisépticos não precisam de receptores.
A afinidade do fármaco para se ligar ao receptor determina a sua concentração necessária para formar um número significativo de complexos fármaco-receptores, e o número total de receptores pode limitar o efeito máximo que um fármaco produz. A teoria de ocupação dos receptores pressupõe que a resposta farmacológica seja gerada por meio da ocupação de um receptor por um fármaco.
5) O que diferencia afinidade de atividade intrínseca na interação fármaco x receptor? 
Afinidade pelo receptor é a capacidade do fármaco de se ligar ao receptor. (só ligou)
Atividade intrínseca é o grau em que o ligante ativa os receptores e conduz a resposta celular. (ligou e ativou) 
A ligação fármaco–receptor resulta de múltiplas interações químicas das duas moléculas, as quais induzem recíprocas modificações de conformação, permitindo complementaridade dinâmica. A soma total dessas interações proporciona a especificidade da interação fármaco–receptor. O local da proteína (ou de subunidade proteica) em que ocorre união do fármaco ao receptor é chamado de domínio de ligação. A parte da molécula envolvida nesse desencadeamento é denominada domínio efetor. A ação decorrente de todo esse processo é denominada atividade intrínseca.
6) Qual a diferença entre receptores ionotrópicos e metabotrópicos? Indique um exemplo de cada um. Receptores de membrana.
Os receptores ionotrópicos são canais iônicos que se abrem quando se ligam a um neurotransmissor ou agonista e deixam passar íons para dentro ou para fora do neurônio pós-sináptico (como o nicotínico, ao ser estimulado por acetilcolina). Dependendo do tipo de neurotransmissor, quando ele se liga a um receptor ionotrópico isso pode provocar uma pequena despolarização local na membrana (pela entrada de carga positiva) ou uma pequena hiperpolarização local na membrana (pela entrada de carga negativa). São proteínas de membrana com um sítio de ligação localizado no domínio extracelular.
No caso dos receptores metabotrópicos, sua ligação com neurotransmissores não provoca a abertura de canais iônicos de forma direta, mas de forma indireta porque os receptores metabotrópicos não formam canais iônicos. Quando um neurotransmissor se liga a um receptor metabotrópico, este libera proteínas chamadas de “proteínas G” no meio intracelular. As proteínas G se ligam a moléculas sinalizadoras – chamadas de segundos mensageiros – que desencadeiam uma sequência de eventos bioquímicos no interior do neurônio pós-sináptico. Tomando-se como exemplo sinapses em receptores beta-adrenérgicos. São receptores de membrana que estão acoplados a sistema efetores intracelulares.
7) O que caracteriza um fármaco agonista? 
Agonista é o fármaco que, ligando-se a seu receptor, o estabiliza em sua conformação ativa. Dependendo do receptor, os agonistas podem ser fármacos ou ligantes endógenos. Agonistas têm afinidade pelo domínio de ligação do receptor, conseguindo ativar o domínio efetor (atividade intrínseca). Modelo chave-fechadura.
Liga no receptor e o ativa.
8) Como pode ser diferenciado um agonista total de um agonista parcial? 
Classificam-se em plenos ou totais (atividade intrínseca igual a 1) e parciais (atividade intrínseca maior que zero e menor que 1).
Morfina (total) e codeína (parcial) endorfina.
Agonistas totais - fármacos que interagem com os receptores produzindo resposta máxima.
Agonistas parciais - são incapazes de evocar resposta máxima, mesmo quando todos os receptores estão ocupados (ligados) pelo agonista, são algumas vezes denominados antagonistas parciais ou agonistas inversos.
9) O que caracteriza um fármaco antagonista? 
O antagonista de receptor liga-se reversivelmente a sítio ativo (sítio de ligação do agonista). A ligação do antagonista ao sítio ativo impede o acoplamento do agonista ao receptor. Fármacos antagonistas bloqueiam ou reduzem a ação de um agonista.
Tem afinidade, mas não tem atividade intrínseca.
10) Como pode ser diferenciado um antagonista competitivo de um antagonista não competitivo? 
Antagonistas competitivos (ou bloqueadores) de receptor apresentam alta afinidade, mas não produzem resposta consequente à interação (não ativam o domínio efetor). Colocados junto a agonistas, diminuem ou anulam suas respostas, devido à competição por alguns ou a maioria dos receptores. Por conseguinte, o antagonista bloqueia a ligação do agonista a seu receptor, mantendo-o em sua conformação inativa. Só há reversão desse processo quando se aumenta a concentração do agonista, superando a do antagonista. Isso se explica porque no antagonismo competitivo diminui a potência do agonista, proporcionalmente ao aumento de concentração do antagonista, mas a eficácia do agonista não é afetada. A potência do agonista pode ser aumentada para contrapor-se ao antagonista (“superá-lo”), revertendo, assim, o efeito do antagonista
Antagonistas não competitivos de receptores são os que impedem a resposta do agonista por provocar nos receptores modificações estruturais ou de função que os inativam de maneira estável. Podem ligar-se a sítio ativo ou alostérico de um receptor. No primeiro caso, fazem-no de modo covalente ou com afinidade muito alta; em ambos os casos, a ligação é efetivamente irreversível. Sendo irreversivelmente ligados ao sítio ativo, não podem ser “superados”, mesmo com altas concentrações do agonista. Os que antagonizam sítio alostérico impedem a ativação do receptor, mesmo quando o agonista está ligado ao sítio ativo. O antagonista alostérico exibe antagonismo não competitivo, independente da reversibilidade de sua ligação, visto que sua ação consiste em impedir a ativação do receptor. Antagonistas não competitivos reduzem a eficácia de um agonista, porque se ligam a receptores que não mais respondem à ligação de um agonista.
Antagonistas competitivos reduzem a potência do agonista, enquanto antagonistas não competitivos diminuem a eficácia do agonista. Essa diferença pode ser explicada com base no fato de que os primeiros competem continuamente por sua ligação ao receptor, diminuindo efetivamente a afinidade entre este e o agonista, sem limitar o número de receptores disponíveis. Em contrapartida, antagonistas não competitivos removem receptores funcionais do sistema, limitando, assim, o número de receptores disponíveis.
11) Considerando os mecanismos deauto-regulação dos receptores o que significa “down-regulation”. Dê um exemplo de fármaco/receptor que pode sofrer este processo. 
Caracteriza-se pela redução do número de receptores (supra-regulação). Receptores analgésicos opioides, corticoides. Reduz a sensibilidade ao fármaco, reduzindo a resposta.
Ocorre com fármacos agonistas. 
Ex.: Morfina, codeína. 
12) Considerando os mecanismos de auto-regulação dos receptores o que significa “upregulation”. Dê um exemplo de fármaco/receptor que pode sofrer este processo. 
Caracteriza-se pelo aumento do número de receptores (infra-regulação). Mais raro. Aumenta a sensibilidade ao fármaco, intensificando a resposta, necessitando a diminuição da dose. 
Ocorre em fármaco antagonistas. 
Ex.: Up-regulation na gravidez são os hormônios que fazem com que as células do útero se tornem mais sensíveis à ocitocina.
Propranolol. 
13) Qual o conceito de potência em farmacologia?
É uma medida da quantidade de fármaco necessária para produzir um efeito de determinada intensidade.
FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO – SNA
· Inervações que estão fora do Sistema Nervoso Central;
· Controlam ações involuntários (respiração, digestão, sudorese, circulação...)
SNA Simpático
Reações de luta ou fuga
Tóraco-Lombar (medula)
SNA Parassimpático
Conservação e armazenamento de energia
Crânio-Sacral
FIBRAS NERVOSOS AUTÔNOMAS
Pré-sináptico (pré-ganglionar) – saem da medula e chegam até os gânglios.
Pós-sinápticos (pós-ganglionar) – saem dos gânglios e chegam até o órgão efetor. 
- Neurônio que sai da medula = efetor, dentro do SNC -
- Gânglio = neurônio fora do SNC -
SNA Simpático
Fibras pré curtas
Fibras pós longas
1 fibra pré – vários pós = descarga generalizada
SNA Parassimpático
Fibras pré longas
Fibras pós curtas
1 fibra pré – 1 ou 2 fibras pós = descargas locais
RECEPTORES DO SNA
NICOTÍNICOS – ACETILCOLINA (Ach neurotransmissor colinérgico)
	Localizados no corpo celular do neurônio pós sináptico (gânglio);
	Resposta rápidas;
	Receptores ionotrópicos (Na+1 predominantemente);
	Sua ativação causa aumento da permeabilidade a íons Ca+2 e Na+1, despolarizando e excitando.
	Simpático e Parassimpático;
	Nicotínica exógena é agonista neste receptor.
Subtipos: NICOTÍNICO MUSCULAR (NM) ou NICOTÍNICO NEURONAL (NN)
	
MUSCARÍNICOS – ACETILCOLINA (Ach neurotransmissor colinérgico)
	Localizados na superfície do órgão efetor;
	Receptor metabotrópico, acoplado a proteína G;
	Predominantemente em órgãos com controle parassimpático (eventualmente simpático)
	Muscarina (cogumelo) exógena é agonista neste receptor.
	Respostas excitatórias ou inibitórias. 
Subtipos: M1, M2, M3, M4 E M5.
ADRENÉRGICO – NORADRENALINA 
	Localizado no órgão efetor;
	Receptor metabotrópico, acoplado a proteína G;
	Predominante em órgãos com controle simpático.
Subtipos: α (α1 e α2) e β (β1, β2 e β3) 
(Esta classificação em α e β se deu através da diferença que alguns neurotransmissores tinham na capacidade de se ligar a estes receptores.)
ETAPAS DA NEUTRANSMISSÃO 
1) Armazenamento e liberação do neurotransmissor (NT): a síntese do NT ocorre nas terminações axônicas ou no corpo celular e são armazenadas nas vesículas sinápticas.
A chegado do Potencial de Ação permite a entrada de Ca+2 para o citoplasma axônico, promovendo a fusão das vesículas à membrana. 
O conteúdo das vesículas é exteriorizado = exocitose. 
2) NT + Receptores: resultam num aumento da permeabilidade iônica de duas formas:
	PEPs: despolarização devido ao aumento de permeabilidade aos íons Na+2 ou Ca+2.
	PIPs: hiperpolarização devido ao aumento da permeabilidade aos íons Cl-1 ou K+1. 
3) Início da atividade: um único neurônio está suscetível a NT excitatórios e inibitórios. A resposta do neurônio pós sináptico depende da relação entre os PEPs e PIPs. 
4) Destruição e inativação do NT:
	Junções adrenérgicas: recaptação de Nor; degradação de MAO e COMT;
	Junções colinérgicas: degradação pela enzima acetilcolinesterase (AChE)
A maioria dos órgãos tem enervações simpáticas e parassimpáticas – Efeitos antagônicos. 
	Coração, por exemplo.
		Resposta simpática = aumento da frequência cardíaca;
		Resposta parassimpática = diminuição da frequência cardíaca. 
	Pulmão, musculo liso dos brônquios, por exemplo:
		Resposta simpática: relaxamento;
		Resposta parassimpática: contrai.
Exceções:
	Músculo pilo-eretor, vasos sanguíneos e baço recebem apenas enervação simpática. 
TRANSMISSÃO COLINÉRGICA
	A Ach é sintetizada no citoplasma do terminal nervoso a partir da Colina e da Acetil-CoA. A enzima colina-acetiltransferase catalisa a reação. 
	Receptores NICOTÍNICOS e MUSCARÍNICOS.
TRANSMISSÃO ADRENÉRGICA
	A adrenalina é sintetizada a partir da tirosina. Várias enzimas participam deste processo.
	
	
FÁRMACOS QUE ATUAM NO SNA
Parassimpático – receptores muscarínicos – acetilcolina (colinérgico)
Simpático – receptores adrenérgicos – noradrenalina
Fármacos que imitam o funcionamento do NT:
PARASSIMTOMIMÉTICOS
Ativa os efeitos do SNA parassimpático
Agonistas colinérgicos (acetilcolina)
SIMPATOMIMÉTICO
Ativam os efeitos do SNA simpático
Agonistas adrenérgicos
Fármacos que bloqueiam o funcionamento do NT:
PARASIMPATOLÍTICOS
Bloqueiam os efeitos do SNA parassimpático
Antagonistas acetilcolina
SIMPATOLÍTICOS
Bloqueiam os efeitos do SNA simpático
Antagonistas noradrenalina
FÁRMACOS QUE ATUAM NO SISTEMA NERVOSO PARASIMPÁTICO
Parassimpático – receptores muscarínicos – acetilcolina (colinérgico)
PARASIMPATOMIMÉTICOS – Imitam a ação da acetilcolina (estimulo colinérgico), principalmente em órgãos efetores (receptores muscarínicos). 
Ação direta: atuam como agonistas dos receptores muscarínicos - chave certa. 
	Ésteres de colina 
		Acetilcolina: sem aplicação clínica, apenas uso oftálmico.
		Metacolina: pouco utilizado, apenas uso diagnóstico para hiper	reatividade brônquica e condições asmáticas.
		Carbacol: pode agir em receptores nicotínicos, tornando a resposta 	clínica imprevisível. 
		Betanecol: utilizado com estimulante do músculo liso do TGI e bexiga. 	Alternativa à pilocarpina para estimular a salivação. 
	Alcaloides – substâncias não sintéticas encontradas na natureza.
		Pilocarpina – utilizada para xerostomia e glaucoma (produz miose). Tem 	capacidade de estimular músculos lisos do TGI e brônquios, também aumenta a 	tono e motilidade de ureteres, bexiga, vesículas e ductos biliares. Aumenta a 	sudorese, estimula glândulas lacrimais, gástricas, pancreáticas e intestinais. 	Reduz, brevemente a pressão sanguínea. 
		Muscarina – pouco uso terapêutico, estimula a musculatura lisa e 	glândulas (é semelhante a pilocarpina). Redução acentuada da pressão 	sanguínea e lentificação/interrupção temporária dos batimentos. 
		Arecolina – sem utilização terapêutica, tem efeitos semelhantes a 	pilocarpina e a muscarina. 
IMPORTANTE – TOXICIDADE DE COGUMELOS
Alguns são ricos em alcaloides parassimtomiméticos (exacerbação do efeito), podem produzir efeitos periférico e centrais, podendo levar à morte. 
Hipotensão, taquicardia reflexa, cólica, dor de estômago, náuseas e vômitos, além do aumento da atividade glândulas salivares, lacrimais e bronquioespasmos. 
		
Ação indireta: não se liga ao receptor muscarínico, mas inibe a enzima acetilcolinesterase (anticolinesterásicos) que degrada a acetilcolina. 
	Reversíveis (uso terapêutico) – se ligam de forma transitória aos centros 	da enzima, retardam o acesso da acetilcolina a acetilcolinesterase. – 	carbamilação da enzima. 
		Fisostigmina – éster carbâmico que pode atingir o SNC, pouco utilizada, 	apenas em glaucoma 	e intoxicações por anticolinérgicos (atropina) e ataxia. 
		Neostigmina – éster carbâmico, utilização terapêutica nos olhos, 	intestino e bexiga. Mais utilizados para efeitos de sistema nervoso periférico por 	possuir grupamento ionizado. 
		Rivastigmina – composto mais lipofílico que os demais, agem no SNC. 	Utilizado para o tratamento de Alzheimer 
		Edrofônio – álcool com efeito potente, mas breve. Usado para o 	diagnóstico de falta ou excesso de acetilcolina que causam fraquezamuscular. 
	Irreversível (inseticidas e gases tóxicos) – fosforilação irreversível da enzima. 
		Atropina e oximas para o tratamento da intoxicação – anticolinérgicos e pralidoxima, respectivamente. 
PARASIMPATOLÍTICOS – bloqueiam os receptores de acetilcolina, muscarínicos e nicotínicos (em doses altas) – estimulo anticolinérgico/antimuscarínico. São antagonistas competitivos de acetilcolina nos receptores muscarínicos. 
	Atropina (hiosciamina) – protótipo do grupo, tem efeitos de redução da secreção e motilidade, antiespasmódico é seu uso terapêutico. Reduzem a atividade salivar, gástrica e sudorípara, mas não possuí uso clínico para estes efeitos. Reduzem inicialmente a frequência cardíaca seguido do aumento (estimulante cardíaco). Leve estimulação do SNC, que aumenta conforme a dose, e efeitos oculares para fins diagnósticos.
EFEITO ADVERSO ANTIMUSCARÍNICO = boca seca, dificuldade para urinar e incômodo na visão.
	Escopolamina (hiocina) – tem efeitos sob o SNC, causando um leva estimulação. Possui maior efeito sob o SNC quando comparada com a atropina, pois é mais lipofílica. É utilizada na forma N-butilada, permitindo seu uso como sal de brometo – Brometo de N-butil escopolamina, não passa a barreira hematoencefálica (efeito antiespasmódico). Bloqueia a atividade motora excessiva do TGI, provoca midríase, mesmo quando administrado por via sistêmica. 
· Colírio usado, indevidamente, na cavidade nasal causava efeitos de perda de percepção, ultrapassava a barreira hematoencefálica – SNC. 
Derivados sintéticos e semissintéticos
N-butil escopolamina (Buscopan) – antiespasmódico.
Ipratrópio (Atrovent) – semelhante aos efeitos da atropina: taquicardia, broncodilatação e inibição da secreção. Poucos efeitos no SNC, usado para DPOC, enfisema, bronquite crônica, adjunto no tratamento da asma. 
FÁRMACOS QUE ATUAM NO SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO
Simpático – receptores adrenérgicos – noradrenalina
α (α1 e α2) e β (β1, β2 e β3) 
Pós-sináptico - α1, β1, β2 e β3. 
Pré-sináptico (auto receptor) – receptor que não está localizado no órgão efetor, mas sim no próprio neurônio que libera o neurotransmissor. Fazem a retroalimentação da transmissão sináptica.
α2 – feedback negativo, diminui a liberação de noradrenalina – PRINCIPALMENTE SNC. 
β2 – feedback positivo, aumenta a liberação de noradrenalina.
SIMPATOMIMÉTICO – imitam a ação da noradrenalina e adrenalina (epinefrina), 
	SIMPATOMIMÉTICO DIRETO – atua em todos os receptores adrenérgicos, 	produzindo aumento da pressão arterial. 
		Catecolaminas endógenas:
		Adrenalina (Epinefrina) – reversão de crises asmáticas (gotas para 	nebulisar) e de choques 	anafiláticos (edema de glote, broncoespasmos e 	hipotensão provocada por 	histamina). Tem como efeitos adversos palpitação 	e taquicardia, agitação, 	ansiedade e confusão - típico da estimulação 	simpática. Uso IV, IM ou SC. Aumenta pressão e frequência cardíaca. 
		Noradrenalina (Levophed) – tem pouca ação agonista em receptores β2, 	causando um efeito mais intenso sob a pressão arterial (vasopressor), quando 	comparado a adrenalina. Aumenta muito a pressão, a causa leve queda na 	frequência cardíaca. Usado clinicamente para hipotensão aguda, IAM ou paradas 	cardíacas e anestesias. Tem como efeitos adversos bradicardia, hipertensão e 	arritmias, agitação psicomotora, ansiedade e confusão, necrose tissular, palidez, 	reações alérgicas. Não é utilizada por IM e SC, apenas IV. 
		Agonistas β-adrenérgicos:
		 Isoproterenol – uso restrito como estimulante cardíaco, atuam apenas 	em receptores β. 
		Terbutalina, salbutamol, fenoterol, formoterol e salmeterol – são 	agonistas β2 seletivos, broncodiladores. 
	
	Usos clínicos: DPOC e asma, uso em eventual em trabalho de parto prematuro 	(salbutamol ou ritodrina como supressores por via IV). 
	Efeitos adversos: taquicardia (β1 em altas doses), tremor da musculatura 	esquelética, cefaleia e tolerância com o uso crônico. 	
		Agonistas α1-adrenérgicos: receptor que faz vasoconstrição, ativação 	dos receptores da musculatura lisa 	vascular. Aumento da resistência vascular 	periférica e pressão arterial é mantida ou elevada. 
		Fenilefrina – produz vasoconstrição arterial e é utilizado como 	descongestionante nasal (sintomas) e midriático. Seu uso sistêmico pode elevar 	a pressão arterial, não estimula o SNC. Os descongestionantes nasais, quando 	usados localmente por tempo prolongado podem causar dano ao vaso sanguíneo 	e rinite medicamentosa devido a intensa vasoconstrição. 
		Metoxamina – produz aumento da resistência periférica e aumento da 	pressão arterial, sendo útil em estados de hipotensão. Não estimula o SNC. 
		Agonistas α2-adrenérgicos: utilizados no tratamento primário da 	hipertensão sistêmica (anti-hipertensivo), possui capacidade de reduzir a 	pressão arterial (ativa os 	auto-receptores no SNC). São denominados 	antagonistas centrais. 
		Clonidina: agonista seletivo, utilizado em casos de hipertensão, produz 	bradicardia. 	 
	SIMPATOMIMÉTICO INDIRETO – não age direto no receptor, mas agem 	estimulando a liberação de mais neurotransmissores, podem exercer algum 	efeito direto. 
		Anfetamina: possuem maior ação centra (SNC), também periférica. 	Usados para o tratamento de obesidade, porém apresentam riscos. De uso 	controlado. 
		Efedrina: prove a liberação de noradrenalina nos neurônios 	sinápticos e é agonista em receptores α e β. Utilizado para incontinência urinária. 	A infusão intravenosa contínua pode produzir um efeito hipotensor a longo 	prazo, preferindo-se a administração em bolus quando utilizada por esta via.
		Nafazolina, oximetazolina e derivados: utilizados para a descongestão 	nasal, podem interagir com receptores α2 no SNC, podendo levar a depressão. 
SIMPATOLÍTICO – Bloqueiam os receptores de noradrenalina no SNA simpático. 
	Antagonista α1: sua seletividade confere efeito anti-hipertensivo, bloqueando vênulas e arteríolas, estes induzem menos taquicardia reflexa que os não seletivos. Levam a retenção de sais e líquidos. São conjugados com um diurético para aumentar a eficácia. Aumentam risco de AVC e ICC, podem causar hipotensão postural, palpitação e fraqueza. 
	Antagonistas β-adrenérgicos (β-bloqueadores): são divididos de acordo com a sua seletividade. Em não seletivos e seletivos. 
	Não seletivos 
	Propranolol: é o protótipo, interagem apenas com receptores β1 e β2. É muito 	utilizado para hipertensão.
	Labetalol: bloqueiam receptores β1, β2 e α1, são utilizados em emergências 	hipertensivas.
	
	Seletivos
	Atenolol: utilizado em hipertensões e são frequentemente combinados com 	diuréticos. 
	Metropolol e acebutolol: utilizados em hipertensões.
	- Podem causar broncoespasmos, insuficiência cardíaca e circulatória periférica, 	bradiarritmias, fadiga, impotência e extremidades frias. -