Cicatrizacao Aula - Liga 2 (1)

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Slide 1 CICATRIZACAO
Mariana Queiroz e Lucas Vasconcelos 
 LCPB
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Antes de começarmos a falar sobre cicatrização devemos relembrar um pouco sobre as camadas que compõem a estrutura em que irá ocorrer esse processo: A peleEstudo da pele
Composta por 3 camadas:
· Epiderme 
· Derme
· Hipoderme
IMAGEM
A pele e composta por 3 camadas, sendo elas, da mais externa para a mais interna, epiderme, derme e hipoderme
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Epiderme
Possui 5 camadas: 
· Córnea
· Lucida
· Granulosa
· Espinhosa
· Basal
A depender se estamos falando de uma pele mais fina ou mais grossa a quantidade de camadas e suas composições podem mudar
A camada córnea é a mais externa e possui células achatadas, não possuem núcleo, são células mortas que podem ser removidas por esfoliação, possui uma matriz queratinosa sendo uma camada de proteção da pele
A camada lucida também possui células achatadas, porem suas células possuem o núcleo coberto por queratina dando um caráter translucido a essas células
A camada granulosa funciona como uma barreia lipídica para a pele, imperbealizando-a devido a suas células basofílicas (grânulos de querato-hialina) e evitando a desidratação da epiderme, possui células nucleadas
A camada espinhosa confere resistência a epiderme pois possui em sua estrutura, tonofilamentos, que são filamentos de queratina que conferem resistência ao atrito e coesão. Além disso é composta por células arredondadas com núcleo, células tronco e células de langerhans, os macrófagos do tecido epitelial, em sua camada
A camada basal é uma camada germinativa rica em células tronco, que possui uma rápida renovação devido as células com alta capacidade mitótica. Além disso, é composta por melanócitos, responsáveis pela síntese da melanina que vai dar o pigmento a pele e células de merkel, que são células neuroendócrinas que conferem sensibilidade tátil a esse tecido
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Derme
Possui 2 camadas: 
· Papilar 
· Reticular
A derme e uma camada que é composta por tecido conjuntivo, fibras-elásticas, glândulas e vasos. É a camada que vai unir a epiderme ao tecido subcutâneo
A camada papilar é a camada superficial e delgada/fina, composta de tecido conjuntivo frouxo, fibras colágenas e por pequenos vasos que parte do subcutâneo para formar os plexos subdérmicos e subepidérmicos que vão ser responsáveis pela nutrição desse epitélio. Possui também interdigitações na epiderme cujo recebem o nome de papilas dérmicas. Já a camada reticular é mais profunda e espessa, sendo assim mais resistente, é composta por tecido conjuntivo denso e possui feixes de colágeno 
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A hipoderme é a camada epitelial mais interna, é composta por tecido conjuntivo frouxo + tecido adiposo. Une a derme com a fáscia profunda e possui receptores sensoriais de temperatura, tato, pressão e dor Hipoderme
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Os anexos cutâneos possuem papel importante na cicatrização de feridas. São eles; glândulas sudoríparas e sebáceas, pelos e unhas. 
Os anexos cutâneos são importantes pois a reepitelizacao ocorre de fora para dentro com a aproximação das bordas da ferida e através dos anexos cutâneos que são invaginações da epiderme na derme, caminhando para a superfície e contribuindo no fechamento da ferida
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Para entendermos sobre cicatrização é importante esclarecer a diferença de cicatrização para regeneração, que são processos de reparo da lesãoCicatrização ≠ Regeneração
Cicatrização: processo pelo qual o tecido lesão é substituído por tecido conjuntivo vascularizado
Regeneração: o tecido lesado é substituído por outro morfofuncionalmente idêntico.
Na regeneração temos a restituição completa do tecido lesado, com a substituição de estruturas perdidas por novas normais, tendo assim a recuperação da função tecidual como característica muito importante e por fim não deixa cicatriz
Na cicatrização a restituição do tecido lesado é incompleta, tendo a deposição de tecido conjuntivo específico, ocorre a substituição apenas de algumas estruturas perdidas, porem a funcionalidade do tecido não é recuperada. Há formação de cicatrizes devido a deposição de colágeno. Essa resposta tecidual se da devido a ferimentos mais profundos, processos inflamatórios e necrose celular
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A classificação das feridas pelo mecanismo de cicatrizaçãoClassificação das feridas
· Primeira intensão
· Segunda intensão
· Terceira intensão
Slide 9Primeira intensão
· Rápida reepitelizacao
· Mínima formação de tecido de granulação
· Melhor resultado estético
O fechamento por primeira intensão se da pela aproximação e fechamento das bordas através da sutura, utilização de enxertos cutâneos, ou emprego de retalhos. Há perda mínima de tecido, ausência de infecção e mínimo de edema. É recomendada em ferida sem contaminação e localizada em área bem vascularizada. A cicatriz que permanece possui um resultado estético ótimo.
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Slide 10Segunda intensão
· Resultado estético ruim
· A cicatrização depende do tecido de granulação para a aproximação das bordas e fechamento da ferida
O fechamento por segunda intenção, também chamado de fechamento espontâneo, inicialmente a ferida é deixada aberta, sendo a cicatrização dependente da granulação (possui maior quantidade de granulação) e contração para a aproximação das bordas. Ocorre perda excessiva de tecido, com presença ou não de infecção. As feridas se fecham por meio de contração e epitelização, tendo um processo reparativo mais complicado, a contração se da por meio da formação de uma rede de miofibroblastos (fibroblastos contendo actina) que se encontram na margem da ferida.
O fechamento secundário é recomendado em casos de preenchimento de grandes espaços de tecidos destruídos como ulceras, lacerações extensas de pele e músculos, abecessos, biopsias de pele do tipo punch e feridas com alto grau de contaminação
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Slide 11Terceira intensão
· Tambem chamado de “fechamento primário tardio”
· Resultado estético intermediário
A ferida é deixada aberta por um determinado período, geralmente por apresentar contaminação grosseira (envolve limpeza, desbridamento e tecido de granulação) funcionando como cicatrização por segunda intenção, após alguns dias a ferida suturada, como cicatrização por primeira intenção
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A cicatrização de feridascutâneas envolve uma complexa interação entre muitos tipos de células, citocinas ou mediadores solúveis e matriz extracelular. Geralmente, para fins didáticos e melhor compreensão, divide-se a cicatrização em três fases: Inflamatória, proliferativa e fase de maturação. Etapas do processo cicatricial
1. Fase inflamatória
2. Fase proliferativa
3. Fase de maturação
Vale salientar que as três fases podem ocorrer simultaneamente, e podem se sobrepor com seus processos individuais.
Slide 13Fase inflamatória
· Vasoconstrição
· Acúmulo ou agregação de plaquetas formação do trombo
· Deposito de fibrina e coagulação
· Migração de leucócitos 
· Ativação celular (principalmente macrófagos)
A fase inflamatória é também chamada de fase reativa, tem o objetivo de limitar a extensão da lesão tecidual através da interrupção do sangramento, do combate a contaminação bacteriana e do controle do acúmulo de debris celulares. Em feridas não complicadas por infecção, esta fase dura 1-4 dias
O estímulo que deflagra o processo de cicatrização é a lesão do endotélio vascular, com exposição de fibras subendoteliais de colágeno
Vasoconstrição: é o processo mais precoce. Qualquer trauma significativo que ocasiona lesão de vasos sanguíneos, com extravasamento de hemácias e outros componentes do meio intravascular, iniciando uma resposta molecular e celular que estabelece a hemostasia.
Agregação plaquetária: estimulada pela exposição a fatores tissulares liberados pelas células endoteliais lesadas, como trombina, e pelos aminoácidos prolina e hidroxiprolina no colágeno subendotelial exposto, as plaquetas aderem ao subendotelio vascular e umas às outras, em um processo que envolve receptores de superfície das plaquetas, fibrinogênio, fibronectina, e fator de Von Willebrand. Após a ativação do sistema de coagulação e consequentemente ativação das proteínas de coagulação, vai ocorrer a formação da fibrina que envolve e estabiliza o tampão plaquetário, servindo de sustentação para as células endoteliais, inflamatórias e fibroblastos
Alfa grânulos: fatores imunomoduladores e peptídeos, tanto na fase precoce como na fase tardia: albumina, fibrinogênio fibronectina, imunoglobulina G, fatore de crescimento dos fibroblastos, fator de crescimento epidérmico e endotelial.
Corpos densos: proporcionam energia necessária, cálcio, serotonina, ADP, ATP.
Migração de leucócitos: nessa fase, a ferida se apresenta com eritema, edema, calor e dor. Em nível tissular, ocorrem aumento da permeabilidade vascular e migração sequencial de leucócitos para o espaço extravascular, componentes do complemento promovem aderência e quimiotaxia de neutrófilos. Nesse momento, mediadores inflamatórios produzidos pelo endotélio e monócitos vão estimular ainda mais a aderência neutrofílica ao endotélio. Uma das funções primarias da inflamação é levar células inflamatórias à área lesada; essas células destroem as bactérias e eliminam resíduos de células mortas e a matriz lesada, permitindo que o processo de reparo continue. A partir de 24-48h da lesão, os monócitos circulantes vão se diferenciar em macrófagos (células essenciais no controle da fase inflamatória e proliferativa). Os macrófagos são considerados os tipos celulares predominantes na fase inflamatória, além de darem continuidade a limpeza, liberam citocinas que regulam o processo de síntese dos componentes de cicatrização
Ativação celular: todos os leucócitos e células que participam da cicatrização requerem ativação, antes de se tornarem aptos a desempenhar suas funções vitais no ambiente da ferida. A liberação inicial e transitória de fatores provenientes das plaquetas, assim como a IL-2 e o IFN-y, derivados de linfócitos T, constituem importantes estímulos para a ativação dos macrófagos.
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Fase proliferativa
· Reepitelização
· Fibroplasia
· Formação de tecido de granulação
· Angiogênese/neovascularização
· Síntese proteica 
Na ausência de infecção significativa ou contaminação, a fase inflamatória é curta. Depois de a ferida ser submetida à retirada de material desvitalizado, segue-se a fase proliferativa da cicatrização.
Reepitelização: tem início imediatamente após a lesão. Em feridas incisas, onde a falha epitelial é mínima (ex: feridas fechadas por primeira intensão), há reepitelização entre 24 e 48h depois da lesão inicial. Durante as primeira 24 horas pós-lesão, células basais presentes nas bordas da ferida (e também apêndices epiteliais, como folículos pilosos e glândulas sudoríparas, se não foram destruídos) proliferam-se e se alongam, e começam a migrar para o outro lado da superfície de abertura da ferida. A migração persiste até entrarem em contato com outras células epiteliais que migram de direções distintas. Nesse ponto ocorre inibição por contato, resultando e parada da migração celular. 
Fibroplasia: A fibroplasia é caracterizada pela migração, ativação e proliferação de fibroblastos, responsáveis pela síntese de Matriz Extracelular (MEC), principalmente colágeno. Os fibroblastos surgem na ferida em número significativo no 3º dia pós-lesão e atingem pico no 7º dia. Adicionalmente, células indiferenciadas circunvizinhas podem se transformar em fibroblastos, sob a influencia de citocinas provenientes de células mesenquimais associadas à adventícia de vasos sanguíneos. Esses fibroblastos quiescentes, necessitam de ativação, sem o que não sofrem replicação. A MEC é inicialmente rica em ácido hialurônico e colágeno tipo I e tipo III, principalmente o tipo III (inicialmente)
Formação de tecido de granulação: o ambiente da ferida começa a ser invadido por novo estroma, constituindo o tecido de granulação. Esse tecido consiste na combinação de elementos celulares, incluindo fibroblastos e células inflamatórias, e novos capilares envoltos por matriz extracelular de colágeno, fibronectina e ácido hialurônico. Numerosos capilares neoformados fornecem ao estroma o aspecto granular característico, mais evidente em feridas abertas. Com a evolução do processo, ocorre modificação bioquímica da MEC. A composição do colágeno se altera, com diminuição na proporção de colágeno tipo III em relação ao tipo I, aproximando-se da constituição da derme normal, onde predomina o colágeno tipo I
Início da cicatrização - ↑ Colágeno tipo 3
Final da cicatrização - ↑ Colágeno tipo 1
Angiogênese: o processo de angiogênese se torna ativo a partir do segundo dia da lesão, é de fundamental importância pois vai dar suporte a todo ambiente que envolve a cicatrização. Esses novos vasos fazem parte do tecido de granulação. Fatores do ambiente da ferida contribuem para esse processo como, níveis elevados de lactado, pH ácido, fatores de crescimento (VEGF - fator de crescimento do endotélio vascular) em particular a diminuição da tensão de oxigênio. A hipóxia no tecido de granulação, parece resultar tanto da interrupção da vascularização original, quanto do aumento de consumo de oxigênio pelas células da ferida (células em proliferação consomem oxigênio três a cinco vezes mais rapidamente do que células nos demais ciclos).
Síntese proteica: quatro a cinco dias depois da lesão, os eventos que predominam são a síntese e a deposição de proteínas, cuja qualidade e quantidade influenciam significativamente a força da cicatriz. Os queratinócitos então assumem configuração mais colunar e iniciam proliferação em direção vertical (de baixo para cima), arrastando consigo tecidos necróticos e corpos estranhos, separando-os da ferida. Assim que a integridade da camada epitelial da ferida é alcançada, as células formam hemidesmossomas (junções firmes e impermeáveis) e iniciam a produção de queratina.
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Remodelagem: a remodelagem da cicatriz começa a predominar como atividade de cicatrização da ferida aproximadamente 21 dias após a lesão. O processo de remodelamento da ferida implica no equilíbrio entre a síntese e a degradação do colágeno, na redução da vascularização e na diminuição da infiltração de células inflamatórias, até que se atinja a maturação da ferida. Em comparação com a pele não ferida,a resistência à tração é de apenas 30% na cicatriz, resultando em um tecido pouco organizado, composto por colágeno e pobremente vascularizado. A força tênsil da cicatriz se da por uma ligação cruzada de colágeno, e embora essa ligação provoque uma contração adicional da ferida e aumento da resistência, ela também resulta em uma cicatriz mais frágil e menos elástica que a pele normal. Ao contrario da pele normal, a interface dermoepidermica na ferida cicatrizada é desprovida de cristas interpapilares, projeções ondulantes da epiderme que penetram na derme papilar.Fase de maturação 
· Remodelação produção da cicatriz fibrosa estável
· Contração da ferida
Contração da ferida: este fenômeno ocorre por movimento centrípeto de toda a espessura da pele em torno da ferida, Miofibroblastos parecem ser os responsáveis por esse movimento. Estas células são fibroblastos presentes no tecido de granulação que sofrem diferenciação, apresentado estruturas com actina-miosina Inicia-se quatro a cinco dias após a lesão inicial e continua por aproximadamente duas semanas, permanecendo por mais tempo em feridas crônicas. Na ferida aberta, o resultado da contração é evidente, porque suas bordas se aproximam; na ferida incisa, a contração resulta simplesmente em cicatriz menor e menos aparente. Há que se enfatizar que contração é aproximação das bordas, ao passo que contratura é o encurtamento da própria cicatriz. Ocorrem contraturas quando uma cicatriz excessiva excede a contração normal da ferida e resulta em incapacidade funcional. Cicatrizes que atravessam articulações e impedem a extensão, ou cicatrizes que envolvem a boca ou a pálpebra e causam ectrópio, são exemplos de contraturas. 
Slide 16Implicações práticas
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Infecção: é a causa mais comum que interfere no processo de cicatrização, sendo ela em feridas operatórias e por corpos estranhos (talcos, pedaços de gase, fios de sutura pouco absorviveis), retardam o processo cicatricial poruq emantem a reação inflamatória em atividadeDeficiência de Cicatrização
· Infecção
· Desnutrição
· Hipóxia tecidual e anemia
· Tabagismo
· Idade avançada
· Diabetes Mellitus
· Glicocorticoides, quimioterapia e radioterapia
Prolongam a fase inflamatória, liberação de endotoxinas que estimulam fagocitose e degradam colágeno e tecidos adjacentes.
Intervenção limita a magnitude da inflamação.
Desnutrição: a ingesta calórica inadequada leva a um aumento da degradação de proteínas (proteólise), o que interfere no processo cicatricial ou mesmo deiscência. 2 g/dL
· A carência de ácido ascórbico (vitamina C), conhecida como escorbuto, prejudica a cicatrização. Sabemos que esta vitamina atua como cofator em reações envolvidas na síntese de colágeno
· A vitamina A (ácido retinoico) exerce funções benéficas no processo cicatricial. As principais alterações incluem: aumento na resposta inflamatória (por desestabilizar a membrana de lisossomos), aumento no influxo de macrófagos para a ferida (com sua posterior ativação) e aumento na síntese de colágeno
· A vitamina K é um cofator na síntese de determinados fatores de coagulação
· O zinco é é componente de muitas enzimas (metaloenzimas), inclusive as que participam da síntese de DNA, compromete a fase de epitelização da ferida
Hipóxia tecidual e anemia: a cicatrização de feridas é caracterizada por atividade sintética intensa, fenômeno que exige um aporte contínuo e adequado de oxigênio. Quando a PO2 cai abaixo de 40 mmHg, a síntese de colágeno é intensamente prejudicada. Anemia prejudica o processo cicatricial. Redução da infiltração de leucócitos na ferida, diminuição de fibroblastos e da produção de colágeno e redução da angiogênese são alterações observadas em anêmicos.
Tabagismo: por aumentar o teor de monóxido de carbono no sangue e ocasionar vasoconstrição, o tabagismo também interfere na cicatrização
Idade avançada: a cicatrização é mais lenta devido a redução da capacidade proliferativa das células, uma vez que a qualidade e quantidade das fibras colágenas pioram com o tempo
Diabetes Mellitus: todas as fases da cicatrização estão prejudicadas em pacientes diabéticos. Os principais fatores que contribuem para isso são a neuropatia autônoma, a aterosclerose e a maior predisposição a processos infecciosos. A neuropatia diabética, que afeta fibras sensitivas e motoras, predispõe a traumas repetidos com muitos episódios não percebidos pelo paciente. A aterosclerose acelerada leva ao estreitamento do lúmen arterial com hipoperfusão tecidual. Quimiotaxia reduzida, somada a resposta inflamatória atenuada e incapacidade de atuar sobre micro-organismos agressores, justifica a maior probabilidade de infecção. Suprarregulação de VEGF (fator de crescimento vascular endotelial)
Glicocorticoides, quimioterapia e radioterapia: devido a seu efeito anti-inflamatório, os glicocorticoides prejudicam intensamente a primeira fase da cicatrização. Todavia, não é só a fase inflamatória que é comprometida pela droga. Distúrbios na síntese de colágeno, na epitelização e na contração da ferida são fenômenos observados. A administração de glicocorticoides após três a quatro dias de pós-operatório parece afetar com menor intensidade o processo cicatricial.
Novos horizontes
Quando curativos não obtem êxito, o medico dispõe de uma variedade de terapias avançadas. Aplicação tópica de fatores de crescimento
Arcabouços biodegradáveis, promover um meio mais favorável, minimamente imunogênico e que promovem fatores decrescimento da matriz compatíveis com a cicatrização rápidas.
Foram descobertas em 1981, e rapidamente se reconheceu suas propriedades regenerativas que poderiam ser exploradas no tratamento de feridas crônica. 
Por motivos éticos seu uso e pesquisa são limitados