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12/08 . 19/08 MDD III – Tatiana Valente Resistência bacteriana aos antimicrobianos Resistência: criar um empecilho/dificuldade a alguma situação. Antimicrobiano: é qualquer droga/ substância que interfira no microrganismo como um todo Resistência aos antimicrobianos: pode ser natural ou adquirida • Natural: já existe no microrganismo • Adquirida: é incorporada ao microrganismo O antibiótico não vai induzir a resistência, ele vai criar uma pressão seletiva na bactéria Uso do antibiótico: Tem origem natural Uso do quimioterápico: Tem origem industrializada Os dois são antimicrobianos. Existem 3 reações do tratamento • Desaparece o agente etiológico • Mata parte das bactérias – pode ocorrer quando se usa o medicamento não tão indicado • Não faz efeito Como acontece quando não reage matando 100% das bactérias: Nem todo DNA é igual embora a bactéria seja da mesma colônia. Como ocorre as alterações genéticas: Através de transferência de material genético • Mutação: altera o fenótipo da bactéria podendo ser uma alteração positiva, negativa ou indiferente. • Conjugação: troca ou transferência de material genético • Transformação: mistura de material genético incorporado no DNA da bactéria • Transdução: vírus parasita a bactéria introduzindo o seu DNA a ela A maioria dessas mudanças são negativas para a bactéria Quais são os sítios de ação dos antimicrobianos nas bactérias e seu espectro de ação: • Parede: Produção de enzimas • Membrana: Redução da permeabilidade de membrana • Ribossomo: Efluxo de membrana • Metabolismo: Alteração do sítio alvo • Material genético: Bloqueio ou proteção do sítio alvo do antimicrobiano Isso tudo está relacionado com alterações genéticas. Produção de enzimas: B- lactamases: enzima que degrada antibióticos beta lactâmicos Diferença entre GRAM + e – : tamanho da camada de peptideoglicano O espaço Periplasmático: Espaço entre a membrana e a camada de peptídeoglicano, em algumas GRAM - existe a enzima b-lactamase nesse espaço 12/08 . 19/08 MDD III – Tatiana Valente O antibiótico b-lactâmico não age tão bem em GRAM - porque ela tem essa enzima pronta no espaço Periplasmatico, na GRAM + ele age melhor pois não tem a enzima pronta, tem que fazer por isso é mais eficiente. Beta- lactamases X b-lactâmicos: • Uma enzima tentando degradar o antibiótico e um antibiótico tentando degradar uma parede através do anel b-lactâmico. • Beta-lactamase: Enzimas produzidas pelas bactérias que degradam beta-lactâmicos • Beta-lactâmicos: antimicrobianos que possuem anel beta-lactâmico e agem sobre as transpeptidases responsáveis pela síntese da parede celular bacteriana. B-lactamases: • B-lactamases de espectro estendido (ESBL) • Carbapenemases – KPC (Klebisiella pneumoniae cabapenemase) • Cefamicinases – Gene AmpC – B-lactamases cromossômicas capazes de hidrolisar cefamicina (AMpC); são resistentes aos inibidores clavunato, sulbactam e tazobactam. • Cefalosporinases • Penicilinases: Haemophylus influenzae e Staphylococcus aureus ESBL: Degradam cefalosporina d terceira e quarta geração, consegue degradar penicilina, cefalosporina, b- lactamicos mas é sensível a cefamicinas e carbapenemicos. Enzimas que possuem potencial para degradar todas as penicilinas, todas as cefalosporinas e monobactâmico (aztreonam), porém a sensibilidade às cefamicinas (ex. cefoxitina) e carbapenêmicos geralmente é preservada. De certa forma essas enzimas são “cefalosporinases”, no entanto, elas têm um “espectro estendido” de degradação. Assim o termo ESBL está relacionado a capacidade que estas beta-lactamases têm de degradação de cefalosporinas de 3º a 4º geração (drogas de amplo espectro de ação antimicrobiana), e que também conhecidas como cefalosporinas de “espectro estendido” ou “amplo espectro”. São inativadas por inibidores específico, isto é, clavulanato, sulbactam e tazobactam AME: Enzima modificadora de aminoglicosídeos. O antibiótico se liga ao ribossomo impedindo a síntese proteica. Existem algumas enzimas que ligam uma molécula pequena ao antibiótico que quando já dentro da célula não consegue se ligar ao ribossomo. Alteram a estrutura química destes antibióticos, inativando a sua ligação com AMEs subunidades do ribossomo, que são o alvo deste antimicrobiano na bactéria. Existem diferentes AMEs que conferem resistência aos principais aminoglicosídeos. Alteração do sítio de ligação: VRSA: Estafilococos aureus: É GRAM +. Resistente à Oxacilina (vancomicina) Expressam gene mecA que codifica PBP2a que diminuem a afinidade pelo beta-lactâmico Transpeptidase: É o sítio de ligação, com diversas conformações. EX. PBP (penicilina) e PBP 2a (penicilina alterada) Existe uma enzima que faz a ligação das camadas de peptídeo glicano conhecida como transpeptidase. Quando se usa um b-lactamico ele se liga a enzima impedindo a ligação entre os peptídeos. A célula então promove uma alteração no sítio de ligação da transpeptidase impedindo a ligação do b-lactamico, tendo assim a ligação normalmente. Esse b-lactamico fica livre podendo causar um tipo de toxidade ou 12/08 . 19/08 MDD III – Tatiana Valente interagir com as bactérias de nossa microbiota podendo até aumentar o processo de infeção (devido a competição da bactéria com a microbiota). ERV - Vancomicina: Restrito ao uso hospitalar. Ela não age na transpeptidase, ela age quebrando resido de alanina ligado a alanina, ela se liga na cadeia para quebrá-la. A bactéria age contra isso inserindo um lactato em cada ponta, não tendo assim a sequência alanina, alanina impedindo a ligação mantendo a camada intacta. Problema: se essa bactéria tem essa ação contra o antibiótico que já é uma das últimas opções – não tem muito o que fazer. As bactérias fazem troca de material genético, então quando uma bactéria ERV troca material com um VRSA pode causar bactérias multirresistentes. No DNA de algumas bactérias existe o gene ERM que inicia a codificação de metilases que adicionam radicais metil (CH³) no ribossomo impedindo que o antibiótico se ligue. No exame aparece fenótipo MLS (Macrolideos – Lincosamida – Streptrograminas) Proteção do sítio de ligação: Enzimas denominadas Qnr, mediada por genes adquiridos (PMQR, do inglês Plasmid-Mediated Quinolone Resistance), ligam e protegem o DNa topoisomerase tipo II que diminui a ação das quinolonas. Fenótipo VISA – estafilococos aureus com resistência intermediaria a vancomicina Quando o estafilococos é atacado ele começa a espessar a parede celular criando mais sítios de ligação aumentando a resistência porque além de ficar difícil pra vancomicina se ligar. Ela não consegue atingir todos os sítios (porque como aumentou a camada aumentou a quantidade) e assim não consegue desestruturar a barreira Como resolve isso: aumenta a concentração do farmaco aumentando a quantidade de moléculas de vancomicina, atenção porque as vezes é toxico A quinolona impede que a topoisomerase mantenha o DNA circular, a bactéria impede que a quinolona se ligue na topoisomerase. Efluxo de membrana: Sistema de efluxo: • Entrada do antimicrobiano • Saída do antimicrobiano • Antimicrobiano fora da célula bacteriana (não encontra sitio alvo) Se o antibiótico se acumula na célula causa toxidade então a célula tem que expulsar isso, como?? Existem ligações químicas que vão permitir uma permeabilidade seletiva através de tamanho, afinidade, eletroafinidade ect.. a bactéria abre diversos poros que vão fazer uma seleção para que só saia o que não interessa, no caso os antibióticos Redução da permeabilidade da membrana: GRAM + e – A membrana externa da negativa dificulta a entrada e algumas moléculas, essa estrutura apolar já seleciona algumas moléculas . Bactérias Gram-negativas são menos permeáveis a muitos antibióticos por possuírem membrana externa na constituição de sua parede celular, oque não existe na parede celular de bactérias Gram-positivas. 12/08 . 19/08 MDD III – Tatiana Valente Dessa forma, a redução da permeabilidade da membrana externa é um mecanismo de resistência exclusivo de bactérias Gram-negativas. Para atingir o alvo e agir no meio intracelular (periplasma ou citoplasma), os antibióticos devem ultrapassar a membrana externa ou toda a parede celular Antibióticos hidrofílicos (geralmente moléculas pequenas) devem atravessar a membrana externa por difusão passiva através de proteínas de membrana externa denominadas porinas ou Omps (do inglês Outer membrane proteins). A redução da permeabilidade da membrana externa pode ocorre por alterações na estrutura das porinas ou mesmo pela perda da porina, respectivamente, resultando em permeabilidade mais seletiva ou até mesmo impermeabilidade às drogas. Este mecanismo pode afetar principalmente a entrada de antibióticos betalactâmicos e de fluoroquinolonas. Estes mecanismos ocorrem em bactérias como Escherichia coli, Klebisiella pneumoniae, Enterobacter e Pseudomonas aeruginosa. A perda de algumas porinas pode diminuir de 4 a 8 vezes a sensibilidade à cefotaxima e ao cefepime, no entanto, costuma afetar pouco a sensibilidade aos carbapenêmicos. Dica pra n1: encaixa os mecanismos nos cinco sítios, depois coloca como a bacteria pode agir contra isso
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