A DOENÇA CELÍACA BASES IMUNOLÓGICAS E GENÉTICAS DA INTOLERÂNCIA AO GLÚTEN

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Revista Ciencia & Inovação - FAM - V.5, N.1 - JUN - 2020
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A DOENÇA CELÍACA: BASES IMUNOLÓGICAS
E GENÉTICAS DA INTOLERÂNCIA AO GLÚTEN 
Murieli Ribeiro Queiroz
Biomédica, 
Faculdade de Americana,
murieliqueiroz@hotmail.com
Resumo 
A intolerância alimentar consiste em reações 
desencadeadas por alimentos com composição 
proteica, que são reconhecidos como estranhos pelo 
organismo, levando à resposta imunológica mediada 
principalmente por Imunoglobulinas (Ig). A intolerância 
ao glúten, conhecida como Doença Celíaca (DC) é 
muito estudada, sendo caracterizada pela incapacidade 
ou dificuldade de metabolizar essa proteína. A resposta 
imunológica nessa doença pode ser confundida com 
outras alergias ou alterações alimentares, o que 
pode tardar e ou dificultar o diagnóstico do paciente. 
Este trabalho teve como objetivo descrever as bases 
genéticas e imunológicas do processo de intolerância 
alimentar ao glúten. O conhecimento aprofundado 
das bases moleculares e imunológicas desse tipo 
de resposta pode ser de grande aplicação para os 
portadores da doença para um diagnóstico precoce e 
melhor escolha do tratamento. 
Palavras-chave: Intolerância; glúten; doença celíaca, 
resposta imune. 
ABSTRACT 
Food intolerance consists of reactions triggered by 
foods with a protein composition that are recognized as 
foreign by the body, leading to the immune response 
mediated mainly by immunoglobulins (Ig). Gluten 
intolerance, known as Celiac Disease (CD) is much 
studied, being characterized by the inability or difficulty 
to metabolize this protein. The immune response in this 
disease can be confused with other allergies or food 
changes, which can delay and / or make difficult the 
diagnosis of the patient. This work aimed to describe 
the genetic and immunological basis of the gluten 
intolerance process. The in-depth knowledge of the 
molecular and immunological bases of this type of 
response can be of great application to the patients of 
the disease for an early diagnosis and better choice of 
the treatment.
Keywords: Intolerance; gluten; celiac disease, immune 
response. 
Leila Aidar Ugrinovich 
Bióloga, Mestre e doutra em Microbiologia, 
Faculdade de Americana, 
leila_ugrinovich@yahoo.com 
INTRODUÇÃO
 
 O intestino, órgão que garante a barreira 
eficiente contra vírus, bactérias e outros agentes 
patogênicos, é o local onde se desencadeia a resposta 
imunológica (BIOSYS, 2010). Conhecida como alergia 
tardia, hipersensibilidade alimentar ou alergia do 
tipo III, a intolerância alimentar consiste em reações 
não tóxicas desencadeadas por alimentos – com 
composição proteica – reconhecidos como estranhos 
pelo organismo, levando a resposta imune mediada 
principalmente por Imunoglobulina (Ig) G. 
 Dentre as intolerâncias alimentares, a 
intolerância ao glúten é uma das mais estudadas. 
Conhecida como doença celíaca, é caracterizada pela 
incapacidade ou dificuldade do organismo metabolizar 
essa proteína. O glúten é formado pela combinação de 
duas proteínas, a gliadina e a glutenina, encontradas 
em grão de trigo, centeio e cevada (MONTE, 2015). 
Com forte associação com os antígenos leucocitários 
humanos (HLAs) de classe II, a resposta imunológica 
na intolerância ao glúten está intimamente relacionada 
a indivíduos portadores dos receptores de HLA-
DQ 2.5 ou HLA DQ8 (KONING et al, 2015) que se 
ligam a epítopos do glúten denominados DQ2.5-glia-
α1a e DQ2.5-glia-α2a e apresentam esse antígeno 
Patricia Ucelli Simioni
Bióloga, Mestre e doutra em Imunologia, 
Faculdade de Americana, 
patriciasimioni@fam.br
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para as células TCD4+ (GUNNARSEN et al, 2017). 
Prevalência de anticorpos IgA anti-gliadina (KOLCHAK 
et al, 2017), altos níveis de fator de necrose tumoral 
(TNF) -α, interleucina (IL) -15 e IL-17 (KAMAL et al, 
2018) e reações mediadas por Ig E ligantes a proteínas 
do glúten (SKOCZWSKI et al, 2017) são comumente 
vistos na intolerância ao glúten.
 A intolerância alimentar é um problema muito 
frequente na atualidade, e dentre os diferentes tipos de 
intolerância, a intolerância ao glúten, conhecida como 
doença celíaca, tem sido muito diagnosticada. Essa 
forma de resposta pode ser confundida com outras 
alergias ou alterações alimentares, fato que pode 
retardar o diagnóstico correto e dificultar o tratamento 
adequado do paciente. Dessa forma, o conhecimento 
aprofundado das bases moleculares e imunes desse 
tipo de resposta ao glúten pode ser de grande 
aplicação para os portadores dessa alteração. O 
presente trabalho teve por objetivo descrever as bases 
genéticas e imunológicas do processo de intolerância 
alimentar ao glúten, conhecida como doença celíaca.
 A metodologia utilizada para o desenvolvimento 
deste trabalho consistiu na realização de uma revisão 
bibliográfica de artigos científicos eletrônicos, tanto nacionais 
como internacionais. Os meios de pesquisa utilizados foram 
os sites PubMed, Scielo e Google Acadêmico.
DESENVOLVIMENTO
Intolerância alimentar
 A intolerância alimentar, conhecida como alergia 
tardia, hipersensibilidade alimentar ou alergia do tipo III, 
consiste em reações não tóxicas desencadeadas por 
alimentos – proteínas – reconhecidos como estranhos 
pelo organismo, levando a resposta imune mediada 
principalmente por IgG. Mais de 80% da resposta 
imunológica do organismo ocorre no intestino, o qual 
garante uma barreira eficiente contra vírus, bactérias e 
outros agentes patogênicos. Nesse processo, alimentos, 
substâncias ou fragmentos de proteínas inflamam a 
mucosa intestinal, o que aumenta a permeabilidade 
tecidual, permitindo a migração de proteínas para a 
circulação, onde estas são reconhecidas pelo sistema 
imune como material estranho ou agressor. A resposta 
imunológica é então ativada e forma anticorpos que irão 
reagir com os antígenos formando imunocomplexos de 
antígenos e anticorpos que, quando não neutralizados 
ou fagocitados, são depositados em órgãos ou tecidos, 
levando a processos inflamatórios com a presença de 
sinais e sintomas (BIOSYS, 2010).
Diferença entre intolerância e alergia alimentar
 A alergia alimentar é caracterizada pela 
resposta imunológica mediada por IgE, desencadeada 
pela ingestão de um antígeno de origem proteica 
alimentar (FREELAND et al., 2016). Nesses casos, a 
primeira exposição a determinado alimento acarreta na 
sensibilização, com produção em grandes quantidades 
de IgE pelo sistema imune. No segundo contato, ocorre 
a reação alérgica propriamente dita (PADUA, MOREIRA 
et al., 2016). Quando componentes alimentares geram 
uma reação imunológica, sem indução voluntária 
de sensibilização e com a produção de IgE, tem-
se intolerância (BOYCE, ASSA’AD et al., 2010). As 
principais causas de reações da intolerância alimentar 
estão relacionadas com deficiência enzimática, 
sensibilidade a aditivos de alimentos ou reações a 
substâncias químicas próprias dos alimentos. Se uma 
pequena quantidade do alimento for consumida por um 
indivíduo intolerante, na maioria das vezes não haverá 
reação. Já a menor fração consumida por um indivíduo 
alérgico pode desencadear uma forte reação, podendo 
levá-lo a óbito (LEONARDI, PECORARO et al., 2014).
Doença Celíaca (intolerância ao glúten)
 A Doença Celíaca (DC) é uma patologia complexa, 
influenciada por fatores ambientais como a exposição 
ao glúten, bem como fatores genéticos e imunológicos. 
Sua manifestação é dada pela intolerância ao glúten, 
uma proteína encontrada no trigo, centeio, cevada e 
aveia e aos seus fragmentos, as prolaminas, que diferem 
respectivamente em cada tipo de cereal, sendo seus 
fragmentos, gliadina vindo do trigo, secalina do centeio, 
hordeina da cevada e avenina da aveia (RITO NOBREET 
et al, 2007). Atualmente, é sabido que a DC é uma 
enteropatia imunomediada, desencadeada pela exposição 
prévia ao glúten e que acomete o intestino delgado 
proximal de indivíduos geneticamente predispostos. 
Tem como característica a atrofia total ou subtotal da 
mucosa dointestino (SDEPANIAN, 1999), o que resulta 
em deficiência na absorção de ferro, ácido fólico, cálcio e 
vitaminas lipossolúveis (RITO NOBREET et al, 2007). Seu 
controle clínico se dá pela exclusão permanente do glúten 
da alimentação destes pacientes (SHAMIR, 2003).
 Cerca de dois milhões de brasileiros têm a 
doença celíaca, mas muitos ainda se encontram sem 
diagnóstico adequado. Geralmente, a doença se 
manifesta na infância, em crianças com idade entre 1 e 
3 anos, mas pode surgir em qualquer idade, inclusive 
em adultos. A DC acomete indivíduos de ambos os 
sexos, porém com predomínio em mulheres (3:1). A 
prevalência na população geral é em torno de 1/200 
pessoas (PEDRO et al, 2016).
 Os primeiros sinais de intolerância ao glúten 
surgem quando da introdução dos cereais na dieta, 
sendo observados sintomas como diarreia, distensão 
abdominal, anorexia, atraso no crescimento, atrofia 
muscular e irritabilidade. Vômitos são mais frequentes 
antes dos 9 meses de idade. Em crianças mais velhas 
e adolescentes, a doença pode levar ao atraso no 
desenvolvimento e da puberdade, raquitismo, diarreia, 
anemia recorrente ou baixo desempenho escolar 
(FARREL et al, 2001). Ao longo dos anos, a percepção 
e apresentação de casos clínicos em adultos alterou-
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se drasticamente, passando-se a reconhecer uma 
maior gama de manifestações clínicas, muitas vezes 
com poucos sintomas. Isso eleva o índice de casos 
suspeitos, com objetivo de evitar atraso no diagnóstico 
ou complicações (LEPERS. et al, 2004).
 A tríade clássica de apresentação dos 
sintomas na forma típica de intolerância já não mais 
se constitui em esteatorreia, distensão abdominal e 
emagrecimento, uma vez que 30% dos indivíduos 
celíacos apresentaram aumento no índice de massa 
corpórea quando diagnosticados (RODRIGO, 
2001). Os sintomas gastrointestinais geralmente 
são inespecíficos, podendo ocorrer dor abdominal 
prolongada ou não, distensão abdominal, alteração 
no trânsito intestinal de constipação e diarreia. Perda 
de força muscular, mal-estar, vômitos e náuseas são 
frequentemente relatados. Estima-se que 4,6% dos 
indivíduos com síndrome do intestino irritável são 
celíacos (FARREL et al, 2001; LEPERS. et al, 2004).
Diagnóstico
 Há diversas variáveis para a classificação 
fenotípica da DC. A forma de classificação considerando 
idade ao diagnóstico, apresentação e complicações 
(APC) é considerada uma das mais explicativas e simples 
para pacientes com doença celíaca. Essa classificação 
baseada em três fatores visa fornecer um diagnóstico 
composto, onde inclui idade do diagnóstico, idade do 
início dos sintomas, apresentação clínica, histórico familiar 
a complicações (SOOD et al, 2018). Testes sorológicos 
são realizados para diagnóstico da DC, baseando-se na 
detecção de anticorpos da classe Ig A, tais como anticorpos 
anti-gliadina, anti-endomísio e anti-transglutaminase. O 
resultado positivo confirma o diagnóstico de DC (RUBIO-
TAPIA et al, 2009; AKMAN et al, 2018).
 A endoscopia gastrointestinal superior e 
a biópsia duodenal são realizadas em pacientes 
sorologicamente positivos, como ensaio confirmatório. 
É necessária atenção para o reconhecimento de 
características duodeno-endoscópicas de grande 
importância prática para o diagnóstico da doença 
celíaca. Recorte, padrão em mosaico, altura reduzida 
e nodularidade são os principais marcadores 
endoscópicos da doença celíaca. Marcadores 
endoscópicos da mucosa duodenal podem ser 
importantes no diagnóstico precoce da doença celíaca 
em pacientes submetidos à endoscopia em casos de 
indicação de que não seja suspeito de doença celíaca 
(SEMWAL et al, 2018).
 O diagnóstico da doença celíaca avançou 
na última década devido ao aumento da consciência 
clínica e melhora dos testes de diagnóstico. A análise de 
anticorpos celíacos, como anti-transglutaminase 2, IgA 
anti-tecidual e IgA anti-endomisiais, é uma ferramenta de 
diagnóstico de alta precisão o que reduz a dependência 
de biópsias. Além disso, a determinação genética 
baseada no complexo major de histocompatibilidade 
(MHC), também conhecido como antígeno leucocitário 
humano (HLA) e análise histológica do tecido da 
biópsia para a doença celíaca se tornou rotina. Algumas 
diretrizes descrevem que a positividade dos anticorpos 
IgA anti-transglutaminase 2 teciduais é suficiente para 
omitir biópsias duodenais em crianças selecionadas 
com níveis muito altos de anticorpos, na presença 
de resposta clara aos sintomas, bem como um teste 
de anticorpos endomísio positivo e confirmação de 
suscetibilidade genética (HUSBY et al, 2014). 
Genes associados com intolerância ao glúten
 Por volta de 90 a 95% dos pacientes 
portadores de DC expressam moléculas do MHC 
de classe II DQ2. Outros pacientes, na maior parte, 
apresentam o haplótipo DQ8-DR4 (LEONARD et al, 
2017; RUBICZ et al, 2014). Porém, a molécula DQ2 
está presente na população em geral e apenas uma 
pequena parte desenvolve a DC. É estudado que 
talvez este fenômeno ocorra por desregulação da 
resposta imune, eventualmente relacionada com 
outros mecanismos genéticos subjacentes, citocinas 
ou agentes infecciosos, ainda não conhecidos (CERF-
BENSUSSAN et al, 2003). Além disso, estima-se 
que os genes HLA contribuem somente para 40% do 
componente hereditário da doença (DEWAR, 2004). 
Espera-se resultados de estudos com outros genes 
potencialmente candidatos, designadamente genes 
reguladores dos linfócitos T como as moléculas do 
grupo de diferenciação (CD28), proteínas 4 associada 
ao linfócito T citotóxico (CTLA4) e coestimulador 
induzível de células T (ICOS).
Mecanismos imunológicos da resposta ao glúten
 A fisiopatologia da doença celíaca envolve a 
resposta imune inata e adaptativa ao glúten da dieta 
(LEBWOHL et al, 2016). O mecanismo de resposta 
imunológica associado com a intolerância ao glúten 
envolve a ação de linfócitos T CD4, bem como as 
células T CD8 (MCALLISTER; KAGNOFF, 2012) contra 
os peptídeos derivados da gliadina e glutenina. 
 Em indivíduos celíacos a resposta imune é 
direcionada contra frações de gliadina, promovendo 
uma reação inflamatória no intestino proximal, sendo 
caracterizada por infiltração do epitélio e da lâmina 
própria por células inflamatórias crônicas e atrofia das 
vilosidades. Esta resposta é mediada por células do 
sistema imune inato e adquirido (SOLLID, 2002).
 A resposta adquirida é encontrada na lâmina 
própria devido à entrada dos peptídeos de gliadina neste 
espaço, por aumento da permeabilidade da mucosa. 
A resposta inata ocorre predominantemente no epitélio 
intestinal. A resposta do sistema imune adquirido é 
mediada pelas células T CD4+ reativas à gliadina 
presentes na lâmina própria, que reconhecem os seus 
peptídeos. Os linfócitos T CD4+ são sensibilizados pelas 
proteínas ligadas ao HLA-DQ2 e HLA-DQ8. As moléculas 
do MHC de classe II apresentam a gliadina aos receptores 
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das células T, as quais reconhecem múltiplos epítopos 
do glúten. Os clones linfocitários ativados proliferam e 
estimulam a produção de citocinas pró-inflamatórias, 
responsáveis pela estimulação de células T citotóxicas. A 
transglutaminase tecidual é uma enzima que desamina os 
peptídeos de gliadina, o que consequentemente aumenta 
sua imunogenicidade (SOLLID, 2002). 
 Essa cascata de reações inflamatórias propicia 
a liberação de metaloproteinases (MMP-1, MMP-3, 
MMP-9), inibidor tecidual das metapoproteinases 1 
(TIMP-1) e outros mediadores, que lesam a mucosa 
intestinal, o que induz a hiperplasia das criptas, atrofia 
das vilosidades e ativação das células B que produzem 
anticorpos. As metaloproteinases estão aumentadas 
em biopsias com lesões mais graves, sugerindo um 
importante papel destas enzimas na constituição das 
lesões (MOHAMED et al, 2006).
 O aumento da interleucina (IL) -15 produzida 
in situ é parte da resposta imune inata, sendo crucial 
para o desenvolvimento de linfócitosintra-epiteliais que 
expressam o receptor transmembrana que pertence à 
família CD94/NK-G2 NK-G2D (membro da família de 
receptor lectina tipo C e um marcador de células Natural 
Killer) (MENTION et al, 2003). Algumas citocinas estão 
envolvidas no processo de ativação e diferenciação dos 
linfócitos B em plasmócitos produtores de anticorpos 
dos isótipos IgA e IgG (DEMIN, 2013; CECILIO, 2015). 
Os linfócitos intra-epiteliais, produzidos em condições 
normais na mucosa do intestino delgado fazem parte 
da defesa imunitária, sendo em sua maioria células 
T CD8+ e composto por moléculas α/β. Geralmente, 
uma pequena fração de linfócitos apresenta o receptor 
tipo γ/δ, porém esta população se expande quando há 
hipersensibilidade ao glúten (BROWN, 2006). 
 Estas células ativadas tornam-se citotóxicas 
e destroem os enterócitos que expressam a cadeia A 
ligada ao complexo major de histocompatibilidade da 
classe I (MIC-I), um antígeno da superfície das células 
epiteliais que é induzido pela interleucina (IL) -15 em 
situações de stress como nas infecções (MERESSE 
et al, 2004; HUE et al, 2004). Este processo conduz a 
uma atrofia das vilosidades e hiperproliferação celular 
com as criptas hiperplásicas e hipertróficas. O papel da 
IL-15 na patogênese da DC ainda é desconhecido. No 
entanto, os mecanismos fisiopatológicos desvendados 
não explicam a heterogeneidade clínica da doença, 
mas é sabido que o modo de atuação das células 
apresentadoras de antígenos, o nível de acidez 
gástrica, que facilita a desamidação da glutamina, a 
função pancreática e a qualidade da flora intestinal 
influenciam a apresentação antigênica ao sistema 
imune (CECILIO et al, 2015).
CONSIDERAÇÕES FINAIS
 A intolerância ao glúten pode ter seu 
diagnóstico tardio, pois devido sua sintomatologia, 
pode ser confundida com outros tipos de intolerância e/
ou problemas gastrointestinais.
 Com o avanço e melhora dos testes para a 
pesquisa de anticorpos presentes na Doença Celíaca 
(DC), há uma alta precisão no diagnóstico. 
 A determinação genética e imunológica 
das moléculas baseadas no complexo major de 
histocompatibilidade (MHC), expressadas na DC, 
indicam desregulação da resposta imune por meio 
de mecanismos genéticos com grande participação 
de genes dos linfócitos T e coestimuladores, o 
conhecimento aprofundado no modo de atuação 
desses mecanismos torna o diagnóstico mais rápido 
para o início do tratamento.
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