Carcinogênese e Oncologia Oral

Prévia do material em texto

Maria Gabriella Thorpe - Odontologia UFPE 
Carcinogênese 
Oncologia Oral
Carcionogênese é um processo complexo, multifásico e dependente de fenômenos genéticos e 
epigenéticos que culminam no surgimento de clones de células imortalizadas que adquirem a capacidade 
de se multiplicar autonomamente, de invadir os tecidos vizinhos e de dar metástases. 
 
O câncer é considerado uma doença genômica de células somáticas resultante de alterações na 
expressão de certos genes, especialmente daqueles que regulam a proliferação e a diferenciação 
celulares. 
 
As células são divididas em: 
 
• Células Lábeis: naturalmente, em condições de normalidade, estão em processo de divisão e 
multiplicação (ex: epiteliais). Os carcinomas se dão a partir da replicação dessas células. 
• Células estáveis: podem se renovar, mas de uma forma menos ativa, são demandadas a 
terem uma replicação quando há necessidade (ex: tecido ósseo). 
• Células perenes: não entram em ciclo celular para se dividir através de mitose. 
 
A carcinogênese passa exatamente por alterações na expressão de alguns dos genes que tem função 
de regular o ciclo celular, tanto para replicação, quanto para diferenciação celular. 
 
Para que haja o câncer, o DNA das células precisa ser alterado. A maioria dos casos se dá por origem de 
fatores ambientais (65%), outros por fatores hereditários/genéticos(26% a 42%). 
 
Fatores de risco 
1. Tabagismo: associado sobretudo aos cânceres dos pulmões, da boca, laringe, faringe, 
esôfago e bexiga. 
2. Alimentação excessiva em gordura: especialmente em relação ao carcinoma colorreta. 
3. Obesidade: associado ao adenocarinoma do esôfago, do endométrio, do pâncreas e da mama 
4. Alimentos processados 
5. Alcoolismo: cânceres de laringe, faringe, esôfago e fígado (esse também por causa da 
associação com cirrose). 
6. Infecções: em especial por alguns vírus (ex: HPV). 
7. Exposição a carcinógenos ambientais, como radiações (UV, ionizantes) e alguns compostos 
químicos (ex: asbestos). 
 
! O carcinoma epidermoide oral está muito associado ao alcoolismo e tabagismo. 
 
 
Grupo 1 (O agente é carginogênico a humanos) 
Quando há evidências suficientes de que o agente é carginogênico (ou seja, cancerígeno para 
humanos). 
Exemplos: tabaco e tabagismo passivo, bebidas alcoólicas, vírus HIV, carnes embutidas e radiação solar. 
 
Grupo 2A (O agente provavelmente é carcinogênico a humanos) 
Quando existem evidências suficientes de que o agente é carcinogênico para animais e evidências 
limitadas ou insuficientes de que ele é carcinogênico para humanos. 
Exemplos: anabolizantes, carne vermelha, emissões dos motores a diesel e inseticida Lindano. 
 
Grupo 2B (O agente possivelmente carcinogênico a humanos) 
Quando existem evidências limitadas de que o agente é carcinogênico para humanos e evidências 
suficentes de que ele é carcinogênico para animais ou quando não há evidências suficientes em ambos 
os casos, mas há dados relevantes de que ele possa ser carcinogênico. 
Exemplos: cafeína, gasolina e alguns herbicidas. 
 
Grupo 3 (O agente não é classificado como carcinogênico a humanos) 
Quando as evidências não são adequadas para afirmar que aquele agente é carcinogênico a humanos e 
animais ou quando o agente não se encaixa em nenhum outro grupo. 
Exemplos: ácido acrílico, iluminação fluorescente e mercúrio. 
 
Regulação da proliferação celular 
• De modo inibitório 
- Por proteínas codificadas pela expressão dos Genes Supressores de Tumores (controle negativo) 
- Por genes que condicionam a morte celular programada ou apoptose (controle negativo) 
• De modo estimulatório 
- Por proteínas codificadas pela expressão dos proto-oncogenes (controle positivo) 
- Por genes que regulam a mobilidade celular e a produção de Fatores do Crescimento (controle 
positivo) 
 
Sem alterações Mutação 
Oncogenes 
Perda dos Genes 
Supressores de 
Tumor 
Produção de 
Fatores de 
Crescimento 
Ativação da 
mobilidade 
Célula normal Célula com 
potencial de 
malignidade 
Célula 
transformada 
Tumor em 
crescimento 
Tumor 
infiltrativo 
Proto-oncogenes 
São genes ativos e importantes para as células e, em sua forma nativa e quando regulados, atuam no 
controle da proliferação celular normal. 
Podem tornar-se oncogenes quando: 
• Há alteração na estrutura do gene (mutação), resultando em produto anormal 
(oncoproteína) 
• Ocorre aumento da expressão gênica (função exacerbada) 
 
 
Oncogenes 
São normalmente encontrados nas células (proto-oncogenes), mas que quando afetados por 
mutações (dominantea) ou translocações codificam proteinas superexpressadas que desviarão a 
cascata de eventos que controlam a proliiferação celular, no sentido de uma proliferação incontrolada. 
Quando uma célula produz o próprio fator de crescimento, ela adquire autonomia. 
 
Genes Supressores de Tumor 
Estão envolvidos no controle da multiplicação e da diferenciação celulares, evitando reprodução 
descontrolada das células (comportam-se como “freios” da divisão celular). Em conjunto, tais genes 
atuam como um sistema coordenado e eficaz que impede a proliferação celular dedordenada após 
agressões. 
Em situação normal, se detecta alguma alteração normal no núcleo de alguma célula, pode interromper 
o ciclo celular e impedir a multiplicação com defeito, ou induzir a célula a fazer apoptose. 
Em situação anormal, perde a função de bloquear o ciclo celular e não consegue enviá-la a apoptose. 
 
Genes de Mobilidade Celular 
São normalmente encontrados nas células, mas normalmente somente expressados nas células móveis 
por natureza. 
Quando expressos em outras células, como nos oncócitos, permite que estes produzam substâncias 
(ex: hialuronidase) que irão dissolver as barreias tissulares e permitir invasão de outros tecidos e vasos 
sanguíneos. Adiquirem invasibilidade. 
 
ETAPAS DA CARCINOGÊNESE 
 
• Iniciação 
Resulta da exposição das célula a uma dose suficiente de agentes carginogênicos (iniciadores). 
A célula iniciada torna-se potencialmente capaz de dar origem a um tumor. 
Isoladamente, não é suficiente para a formação do tumor. 
Provoca dano permanente ao DNA (mutações). 
Rápida e irreversível, possuindo “memória”, passando os defeitos às células que dão origem. 
Exemplos de agenstes químicos iniciadores: Benzopirenos (fumaça de cigarro); Vírus oncogênicos; 
Hidrocarbonetos policíclicos e heterocíclicos aromáticos (corantes, por exemplo). 
 
• Promoção 
Podem induzir os tumores nas células iniciadas, mas eles não são tumorgênicos por si mesmos. 
Não há formação de tumores quando o agente promotor é aplicado antes, ao invés de depois, do 
agente iniciador. 
Ex: exposição prolongada a certos hormônios; tabaco. 
 
• Progressão 
Multiplicação descontrolada e irreversível das celulas alteradas. 
Nesse estágio, o câncer já está instalado, evoluindo até o surgimento das primeiras manifestações 
clínicas da doença. 
Ex: tabaco. 
 
De acordo com o agente, a carginogênese pode ser: 
 
Química: pode causar a iniciação 
 
• Carcinógeno químico de ação direta: não requerem a conversão metabólica para se tornarem 
carcinogênicos. Ex: agentes alquilantes (ciclofosfamida). 
• Carcinógeno de ação indireta: requerem a conversão metabólica para um carcinógeno em 
sua forma final antes que eles se tornem ativos. Ex: benzopirenos, hidrocarbonetos 
policíclicos, anilina. 
! A maioria dos carcinógenos requer ativação metabólica para a conversão em carcinógenos em sua 
forma final. 
! Outras vias metabólicas podem levar à inativação (destoxificação) dos pró-carcinógenos ou de seus 
derivados. 
Maria Gabriella Thorpe - Odontologia UFPE 
 Assim, a potência carginogênica de uma substância química é determinada não somente pela atividade 
inerente de seu derivado eletrofílico, mas também pelo equilíbrio entre ativação metabólica e reações 
de inativação. 
Os alvos moleculares principais são as células codificadas por genes supressores de tumor. 
 
 
 
 
Física 
 
A energia de radiação, quer seja na forma de raio UV da luz solar ou sob a forma de ionizaçãoeletromagnética e radiação particulada, é um carcinógeno bem estabelecido. 
Câncer de pele e outros diversos tipos são exemplos. 
A porção de UV do espectro solar pode ser dividida em três grandes gamas de comprimento de onda: 
UVA (320-400nm), UVB (280-329nm) e UVC (200 A 280nm). Acredita-se que entre eles, o UVB seja 
responsável pela indução dos cânceres de pele. O UVC, apesar de ser um potente mutagênico, não é 
considerado significativo porque é filtrado pela camada de ozônio ao redor da Terra. 
As radiações ionizantes estão associadas a leucemias mieloides, cânceres de mama, de pulmão, da 
tireoide e salivares. 
 
Biológica 
 
Poucos vírus foram associados à carcinogênese 
• Vírus da Leucemia de Células T humanas tipo 1: linfomas e leucemias 
• HPV: câncer de colo de útero 
! São vários tipos, pelo menos 70 geneticamente distintos foram identificados. Os tipos 1, 2, 4 e 7 
provocam o papiloma escamoso benigno (verrugas) em humanos. 16 e 18 foram envolvidos na gênese 
de diversos cânceres, principalmente do carcinoma de células escamosas do colo do útero e da região 
anogenital. 
Pelo menos 20% dos cânceres de orofaringe estão associados ao HPV. 
O potencial oncogênico do HPV pode estar relacionado ao produto de dois genes virais, E6 e E7. Juntos, 
eles interagem com uma variedade de proteínas reguladoreas do crescimento codificadas por proto-
oncogenes e por genes supressores de tumor. 
Os tipos de HPV de alto risco expressam proteínas oncogênicas que inativam os supressores de tumor, 
ativam ciclinas, inibem a apoptose e combatem a senescência celular. 
 
• EBV: linfomas 
O epstein-barr, membro da família herpes, está envolvido na patogenia de diversos tumores humanos; 
a forma africana do.linfoma de Burkitt; os linformas de células B em indivíduos imunosuprimidos; 
linfomas de Hdgkin; carcinoma nasofaríngeo e alguns carcinomas gástricos e formas raras de linfmas 
de células T e linfomas de células natural killers. 
• HBV: hepatocarcinoma 
• Herpes vírus 8: sarcoma de Kaposi