Aula 4 - Pré-formulação

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09/09/2019
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Pré-Formulação
Profa. Lyghia Maria Araújo Meirelles
Por onde começar?
Biodisponibilidade
Patologia
ProcessoEstabilidade
Forma 
farmacêutica
Via de administração
Antes de iniciar...
• Candidatos a novos medicamentos / genérico / similar
• Estudo de mercado 
• Pesquisa do estado da arte / viabilidade técnica
• Delineamento das etapas
Fonte: https://www.vencerocancer.org.br/cancer/tratamento/tratamento-experimental/
Etapas do desenvolvimento farmacotécnico
Pré-formulação
Lote piloto
Scale up
Registro e comercialização
Estudos de 
estabilidade
Desenvolvimento de 
metodologias analíticas Equivalência 
farmacêutica
Bioequivalência
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Pré-formulação
• Objetivo
Gerar informações para que o farmacêutico desenvolva um
medicamento estável, biodisponível e com boa reprodutibilidade em
larga escala, obtendo uma fórmula robusta.
Ampliação do portfólio Resolução de problemas Transferência de tecnologia
Pré-formulação
An
ál
is
es
 fí
si
co
-q
uí
m
ic
as
Propriedades 
Organolépticas
pKa
logP
Solubilidade
Tamanho e forma 
da partícula
Polimorfismo
Higroscopicidade
Reologia
Estabilidade
Propriedades organolépticas
Cor
Odor
Sabor
(Parise-Filho et al., 2010)
Pró-fármaco
Forma farmacêutica
Composição
pKa
• Constante de ionização
• Fármacos são bases ou ácidos fracos
(Lemke et al., 2008)
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pKa
• Desta forma, o pH do meio pode influenciar tanto
a solubilidade, quanto a absorção dos fármacos.
(Fraceto et al., 2007)
Bupivacaína
Lidocaína
LogP
Previsão do comportamento in vivo do fármaco 
em termos de absorção (difusão passiva)
Adaptado de: http://www.sirius-analytical.com/science/log-p/methods-measuring-log-p
Fármaco
Solubilidade
• Definição do perfil de solubilidade
• Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB)
• Via de administração
• Forma farmacêutica
Solubilidade
Fármaco Solubilidade (mg/mL)
Diclofenaco (ácido) 2,03 x 10-7
Sal Sódico 9,6
Sal Potássico 4,7
pKa e pH Tamanho da partícula
Temperatura Solvente
Sais de ácidos e bases fracas são mais
solúveis que os seus ácidos e bases livres, o
que tem implicação na biodisponibilidade.
(Glanzner & Silva, 2010)
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Solubilidade
• Efeito do íon comum
• Fármacos na forma de sais
Na+Drug- (s) → Na+ + Drug- (aq)
+
Na+ + Sacarina- (aq)
(Serajuddin et al., 1987)
A solubilidade poderá ser reduzida na presença 
de íons que desloquem o equilíbrio no sentido 
dos reagentes
Solubilidade
Biodisponibilidade 
40%
Biodisponibilidade
80 – 97%
10
0 
nm
10 nm
(Durán et al., 2010)
Caso Digoxina – Micronização
(Lemke et al., 2008)
Solubilidade 
• A entalpia (∆H) de uma solução pode ser positiva (endo) ou negativa 
(exo)
Considerar a estabilidade térmica do IFA!
Solubilidade
Fármacos pouco solúveis em meio
aquoso podem requerer o uso de co-
solventes.
Co-solvente: miscível com a água, no
entanto menos polar.
“Semelhante dissolve semelhante”
Acetaminofeno + Água/Propilenoglicol
(Jiménez & Martínez, 2006)
Propilenoglicol
Glicerina
Propilenoglicol
Glicerina
EtanolEtanol
SorbitolSorbitol
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(Williams et al., 2013)
Estratégias comuns para 
contornar a baixa 
solubilidade de fármacos 
Dissolução
• Correlação in vivo / in vitro
• Equivalência farmacêutica
• Mimetiza condições fisiológicas
• Temperatura
• Velocidade de agitação
• Meio de dissolução
(Lemke et al., 2008)
Dissolução ≠ Solubilidade
Dissolução
Etapa limitante para muitos fármacos
Ex.: digoxina, fenitoína, tetraciclina
Ensaio de dissolução de sais de penicilina V em pH 4 (Juncher and Raaschou, 1957)
Polimorfismo 
Capacidade de uma substância co-existir em duas ou mais formas cristalinas que
diferem em seus arranjos porém são quimicamente idênticas.
Ponto de fusão e ebulição
Solubilidade e dissolução
Propriedades ópticas
Higroscopicidade
Compressibilidade
etc...
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Polimorfismo 
Transição de fases (fatores interferentes)
Biodisponibilidade: caso Ritonavir
• Inibidor da protease (Abbott, 1996)
• Transição de fases e retirada do
mercado (1998)
Fonte: http://www.portaldosfarmacos.ccs.ufrj.br/resenhas_poliformismo.html
Polimorfismo
• Classificação
(Brittain, 2014)
Interconversão polimórfica
É possível a existência de mais de uma forma estável. 
Ex.: Palmitato de Cloranfenicol
Higroscopicidade
• Muitos sólidos tendem a ser influenciados pela umidade do ambiente
Higroscópicos. Ex.: NaCl
Não-higroscópicos. Ex.: EDTA 
Deliquescentes. Ex.: NaOH
Eflorescentes. Ex.: Ácido cítrico
Higroscopicidade
• Influência sobre o processo de fabricação
Estabilidade
Excipientes 
de escolha
Reologia 
dos pó
Controle do 
ambiente
Controle do 
ambiente
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Tamanho e forma da partícula
• Tamanho: granulometria das partículas
• Morfologia
• Impacto sobre a formulação
Glibenclamida
(Nery et al., 2008)
Tamanho da partícula
Tamisação
Difração a 
laser
Microscopia
Qual excipiente proporcionaria uma mistura mais homogênea?
Reologia de pós
• Propriedades de fluxo
• Densidade
• Escoamento
• Compactabilidade
Coesão
Adesão
Densidadedade
• Variação conforme a cristalinidade do fármaco e a granulometria
• Influência: encapsulação e homogeneidade de misturas
• Densidade BRUTA
• Densidade COMPACTADA
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Índice de Carr e Fator de Hausner
I.C. (%): dc – db x 100
dc
Índice de Carr (%) FLUXO Fator de Hausner
1 – 10 Excelente 1,00 – 1,11
11 – 15 Bom 1,12 – 1,18
16 – 20 Razoável 1,19 – 1,25
21 - 31 Fraco 1,26 – 1,45
32 - 37 Muito fraco 1,46 – 1,59
≥ 38 Extremamente 
deficiente
≥ 1,60
Fator de Hausner = dc
db
Ângulo de repouso
• Método indireto de escoamento
• Força de gravidade x coesão interparticular
 = 25 - 30°: Excelente fluxo
 = 31 - 35°: Bom fluxo
 = 36 – 40°: Razoável
 = 41 - 45°: Tolerável
 = 46 – 55°: Fraco
 = 56 - 65°: Muito fraco
 > 66°: Extremamente fraco
r
r
Adjuvantes!
Estabilidade
• Avaliação do fármaco no estado sólido
e/ou em solução sob condições normais e
de stress.
• Verificar incompatibilidades que
comprometam a eficácia da formulação
• Análise térmica de misturas binárias
associada a outras técnicas
Condições de 
estudo
Método validado 
de doseamento
EnsaiosCompatibilidade
Delineamento da 
formulação
Estudo de caso
pouca habilidade de compressão
tendência ao capeamento
baixa propriedade de 
escoamento
Paracetamol
Quais cuidados devem ser tomados durante 
a escolha dos excipientes e o processo?
Comprimido de liberação imediata
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Referência: Aulton, M. 
Delineamento de formas 
farmacêuticas. 1.ed. 2005. 
Cap. 8 – Pré-formulação 
farmacêutica.
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