7 - Imunidade aos microrganismos

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Imunidade aos microrganismos
@medstudybybia
RESUMO:
Os principais eventos que ocorrem na infecção são: 
- entrada do microrganismo;
- invasão e colonização dos tecidos do hospedeiro;
- evasão de imunidade do hospedeiro;
- lesão tecidual ou dano funcional.
VISÃO GERAL DAS RESPOSTAS IMUNES CONTRA MICRORGANISMOS:
- a defesa é feita tanto pela imunidade inata quanto pela adaptativa;
- dependendo do agente infeccioso, a imunidade reage de forma específica e distinta na tentativa de contê-lo;
- se o microrganismo conseguir evadir ou resistir aos mecanismos efetores da imunidade ele sobrevive e causa a doença;
- alguns microrganismos como o vírus da herpes estabelecem infecções latentes ou persistentes, onde há um controle da infecção, mas não é possível eliminar o agente infeccioso;
- em várias infecções, os danos teciduais são causados muito mais pela resposta imune do hospedeiro do que pelo próprio microrganismo;
- defeitos hereditários e adquiridos nas imunidades inata e adaptativa podem ser causas de susceptibilidade a diversas infecções.
IMUNIDADE A BACTÉRIAS EXTRACELULARES:
Essas bactérias são capazes de se replicar fora das células do hospedeiro, como no sangue, nos tecidos conjuntivos, lúmen das vias aéreas e no trato gastrointestinal. As doenças causadas por essas bactérias podem ocorrer por dois mecanismos principais: 
1) elas induzem à inflamação, resultando na destruição tecidual;
2) elas produzem e liberam toxinas com diversos efeitos patológicos:
· as endotoxinas são componentes da parede celular como, por exemplo, nas gram-negativas o LPS, que é um potente ativador de macrófagos, células dendríticas e células endoteliais.
· as exotoxinas são toxinas secretadas pelas bactérias como a toxina da difteria, que impede a síntese de proteínas em células infectadas.
IMUNIDADE INATA CONTRA BACTÉRIAS EXTRACELULARES:
Os principais mecanismos da imunidade inata contra essas bactérias são a ativação do complemento, a fagocitose e a resposta inflamatória. 
· Ativação do complemento: os peptideoglicanos das bactérias gram-positivas e o LPS das bactérias gram-negativas ativam o complemento e por meio dessa ativação ocorre opsonização e fagocitose aumentada, além da formação do MAC (complexo de ataque à membrana) que leva à lise das bactérias;
· fagocitose e inflamação: os fagócitos (neutrófilos e macrófagos) utilizam os receptores de superfície para reconhecer as bactérias extracelulares. As células dendríticas e os fagócitos que foram ativados pelos microrganismos secretam citocinas que induzem a inflamação.
IMUNIDADE ADAPTATIVA CONTRA BACTÉRIAS EXTRACELULARES:
A imunidade humoral funciona como resposta protetora, bloqueio da infecção, eliminação dos microrganismos e neutralização de suas toxinas.
Os anticorpos se ligam aos antígenos de parede celular e às toxinas para opsonizar, neutralizar, fagocitar e ativar o complemento. A neutralização é mediada por imunoglobulinas G, M e A. A opsonização ocorre por IgG e ativação do complemento por IgM e IgG.
Figura 1 retirada do livro citado
Os antígenos proteicos de bactérias extracelulares também ativam as células TCD4 auxiliares, que produzirão citocinas induzindo à inflamação. A resposta Th17 recruta neutrófilos e monócitos, promovendo inflamação local onde teve a infecção bacteriana. Pacientes com defeitos genéticos no desenvolvimento Th17 têm apresentado maior susceptibilidade a infecções bacterianas e fúngicas com a formação de múltiplos abcessos na pele. Há também resposta por células Th1 que produzem interferon, que ativa os macrófagos para destruir os microrganismos fagocitados.
EFEITOS PREJUDICIAIS DAS RESPOSTAS IMUNES A BACTÉRIAS EXTRACELULARES:
Os principais são o choque séptico e a inflamação. Os macrófagos e neutrófilos também causam danos teciduais ao produzirem espécies reativas de oxigênio e enzimas lisossomais. O choque séptico é consequência da infecção disseminada por algumas bactérias tanto gram-negativas quanto gram-positivas. Ocorre colapso circulatório e coagulação intravascular disseminada. Algumas toxinas bacterianas são capazes de causar uma maior estimulação de células T e essas toxinas são chamadas de superantígenos. São assim conhecidos porque se assemelham a antígenos, pois se ligam aos receptores do tipo Toll e às moléculas de MHC de classe II e ativam muito mais células T do que os antígenos peptídicos convencionais. Devido a ativação de muitas células T ocorre grande produção de citocinas que podem causar uma síndrome inflamatória sistêmica.
EVASÃO DA RESPOSTA IMUNOLÓGICA POR BACTÉRIAS EXTRACELULARES:
Bactérias que possuem cápsulas ricas em polissacarídeos são capazes de resistir à fagocitose e também são mais virulentas que cepas homólogas sem cápsulas. Algumas bactérias apresentam resíduos de ácido siálico em suas cápsulas e esse composto é capaz de inibir a ativação do sistema complemento. 
As bactérias conseguem evadir a imunidade humoral através da variação de antígenos de superfície. Por exemplo, a Escherichia coli tem em seu pili (estrutura responsável por fazer a adesão bacteriana nas células do hospedeiro) a pilina – antígeno proteico – que é submetido a extensa conversão gênica.
IMUNIDADE CONTRA BACTÉRIAS INTRACELULARES:
Essas bactérias conseguem sobreviver e se replicar dentro de fagócitos. Ao encontrarem um nicho onde não podem ser reconhecidas por anticorpos circulantes, sua eliminação se dá então através da imunidade mediada por célula.
Figura 2 retirada do livro citado
IMUNIDADE INATA CONTRA BACTÉRIAS INTRACELULARES:
Essa imunidade é mediada por fagócitos e células natural killer. Os fagócitos (neutrófilos e macrófagos) ingerem e tentam destruir essas bactérias, mas como são resistentes elas conseguem sobreviver e se replicar dentro dos fagócitos.
As bactérias intracelulares ativam as células NK e estimulam a produção de citocinas como IL-12 e IL-15 pelos macrófagos e células dendríticas, e essas citocinas ativam as células NK. Por sua vez, as células NK produzem IFN que ativará os macrófagos promovendo a morte da bactéria fagocitada. Geralmente, a imunidade inata não é capaz de erradicar essas infecções necessitando, portanto, da imunidade adaptativa.
IMUNIDADE ADAPTATIVA CONTRA BACTÉRIAS INTRACELULARES:
A principal resposta é o recrutamento e a ativação de fagócitos mediados por células T. A defesa por células T pode ocorrer por células TCD4 que ativam os fagócitos por meio do ligante de CD40 e IFN, que mata os microrganismos que sobrevivem dentro dos fagócitos e os linfócitos CD8 que destroem células infectadas, eliminam microrganismos que escaparam da morte pelos fagócitos. Os macrófagos e células dendríticas produzem IL-12 que promovem a diferenciação de células TCD4 em células efetoras Th1. Com isso, as células T secretam IFN e expressa o ligante de CD40 que ativam os macrófagos produzindo substâncias microbicidas como espécies reativas de oxigênio, óxido nítrico e enzimas lisossomais.
As bactérias que foram fagocitadas estimulam respostas de células TCD8 se os antígenos bacterianos foram transportados pelo fagossoma para o citosol ou se essas bactérias escaparem dos fagossomos e entrarem no citoplasma das células infectadas. No citosol essas bactérias já não sofrem mais ação dos fagócitos e por isso é necessário atuação dos linfócitos citotóxicos.
Figura 3 retirada do livro citado
A ativação dos macrófagos é capaz de causar dano tecidual por meio das reações de hipersensibilidade do tipo tardia aos antígenos de proteína microbiana. Como essas bactérias resistem à fagocitose elas podem causar estimulação antigênica crônica e ativação das células T e de macrófagos resultando na formação de granulomas em torno dos microrganismos.
Cada indivíduo reage com um determinado padrão de células T e isso é determinante na progressão da doença ou da evolução clínica. Um exemplo de patologia é a lepra, causada pelo Mycobacterium leprae. Existe a forma lepromatosa e a tuberculoide. Na hanseníase lepromatosa há alta titulação de anticorpos específicos, mas com fracas respostas mediadas por células aos antígenos deM. leprae. As micobactérias se proliferam no interior dos macrófagos e são detectáveis em grandes números. O crescimento bacteriano mais a ativação inadequada e persistente de macrófagos faz com que haja lesões destrutivas na pele e no tecido subjacente. Já no caso da hanseníase tuberculoide há uma forte imunidade mediada por células, mas com baixos níveis de anticorpos. Formam-se granulomas em torno dos nervos e lesões traumáticas secundárias na pele, porém com menos destruição de tecidos e uma escassez de bactérias nas lesões. Alguns estudos indicam que os pacientes com a forma tuberculoide produzem IFN e IL-2 em lesões (indicando o padrão Th1) enquanto que os pacientes com a forma lepromatosa produzem menos IFN e podem apresentar uma fraca imunidade mediada por células e uma certa incapacidade em controlar a propagação das bactérias.
Figura 4 retirada do livro citado
EVASÃO DA RESPOSTA IMUNOLÓGICA POR BACTÉRIAS INTRACELULARES:
Elas resistem à eliminação pelos fagócitos devido a inibição da fusão do fagolisossomo ou escapando para o citosol e pela eliminação direta ou inativação de substâncias microbicidas como as espécies reativas de oxigênio. Pelo fato de elas resistirem à eliminação fagocitária essas bactérias tendem a causar infecções crônicas muitas sendo recorrentes ou difíceis de erradicar.
IMUNIDADE CONTRA FUNGOS:
Os fungos podem viver em tecidos extracelulares e dentro de fagócitos. Normalmente a resposta a esses microrganismos é uma combinação da resposta a bactérias intracelulares e bactérias extracelulares.
IMUNIDADE INATA E ADAPTATIVA CONTRA FUNGOS:
Os principais da imunidade inata são os fagócitos (neutrófilos e macrófagos). Essas células reconhecem os fungos através dos TLRs e de outros receptores do tipo lectina. Os neutrófilos liberam substâncias fungicidas como as espécies reativas de oxigênio e as enzimas lisossomais e fagocitam os fungos. Os fagócitos são tão importantes na defesa contra fungos que pacientes com neutropenia são bastante suscetíveis a infecções fúngicas do tipo oportunistas.
Já na imunidade adaptativa o principal mecanismo é a imunidade celular. Os fungos extracelulares provocam reações Th17 impulsionadas pela ativação de células dendríticas. Essas células ativadas produzem citocinas como IL-6 e IL-23 que induzem o padrão Th17, estimulando a inflamação e devido ao recrutamento de neutrófilos e monócitos esses fungos são destruídos. A resposta Th1 é protetora em infecções fúngicas intracelulares, como é o caso da Histoplasmose, mas podem provocar inflamação granulomatosa. Os fungos também podem induzir respostas através dos anticorpos que podem ser protetoras.
IMUNIDADE CONTRA VÍRUS:
Os vírus são microrganismos intracelulares obrigatórios. Como os vírus utilizam a maquinaria do hospedeiro, a replicação viral interfere na síntese de proteínas e na função normal da célula e com isso gera lesões e morte.
As respostas imunes tanto inata quanto adaptativa tendem a bloquear a infecção e eliminar as células infectadas. A infecção é prevenida por IFN do tipo I como parte da imunidade inata e por anticorpos neutralizantes na imunidade adaptativa. Quando a infecção já se estabeleceu, as células infectadas são eliminadas por células NK na inata e pelos linfócitos citotóxicos na adaptativa.
Figura 5 retirada do livro citado
Figura 6 retirada do livro citado
IMUNIDADE INATA CONTRA VÍRUS:
Os principais mecanismos são a inibição da infecção por IFN do tipo I e a destruição de células infectadas pelas células NK. As células infectadas produzem interferons do tipo I e eles têm a função de inibir a replicação viral em células infectadas e em células não infectadas.
Alguns vírus inibem a expressão do MHC do tipo I em células infectadas para impedir a destruição pelas células T, porém quando há essa ausência de MHC, as células NK saem do estado normal de inibição e conseguem destruir essas células infectadas.
IMUNIDADE ADAPTATIVA CONTRA VÍRUS:
Ocorre por anticorpos que vão bloquear a ligação do vírus e por linfócitos citotóxicos que eliminam a infecção matando as células infectadas.
Os anticorpos só são eficazes contra os vírus durante sua fase extracelular. Eles podem ser extracelulares antes de invadirem as células hospedeiras ou quando as células infectadas morrem e liberam seu conteúdo. Os anticorpos antivirais irão se ligar ao envelope do vírus ou então nos antígenos do capsídeo para neutralizar e impedir a fixação e entrada do vírus nas células do hospedeiro. Além da neutralização, os anticorpos podem opsonizar e favorecer a fagocitose.
Já aqueles vírus que adentraram a célula somente serão eliminados por linfócitos citotóxicos juntamente com as células infectadas. Esses CTLs reconhecem peptídeos virais, peptídeos citosólicos e que geralmente são sintetizados endogenamente e apresentados via MHC de classe I. 
Os vírus também são capazes de alterar seus antígenos de superfície e assim escapar do ataque dos anticorpos.
Em infecções latentes, o DNA do vírus continua nas células do hospedeiro, porem o vírus não se replica e nem destrói as células infectadas. A latência é um equilíbrio entre a infecção e a resposta imune. Os linfócitos citotóxicos controlam a infecção, mas não erradica. Logo, o vírus persiste na célula e pode permanecer durante toda a vida. Assim que tiver uma deficiência na resposta imune do hospedeiro, esse vírus pode se reativar e provocar os efeitos citopáticos (lise de células infectadas ou proliferação descontrolada das células) e inclusive se replicar.
Em algumas infecções virais, a lesão pode ser causada pelo linfócito citotóxico como é o caso do vírus da coriomeningite linfocítica (LCMV), que infecta células meníngeas. A infecção por si só não causa destruição das células, mas por induzir uma inflamação e estimular o recrutamento de CTLs, esses linfócitos atacam as células infectadas pelo vírus numa tentativa fisiológica de erradicar a infecção.
Infecções persistentes como a hepatite B podem levar à formação de complexos imunes circulantes compostos de antígenos virais e anticorpos específicos. Esses complexos então são depositados nos vasos e podem levar à vasculite sistêmica. Algumas proteínas virais apresentam sequências de aminoácidos que estão presentes em alguns antígenos próprios e isso pode levar a uma resposta imune contra autoantígenos. Isso é chamado de mimetismo molecular e a imunidade antiviral pode causar essa resposta autoimune.
EVASÃO DA RESPOSTA IMUNÓLOGICA PELO VÍRUS:
Como citado anteriormente, os vírus podem alterar seus antígenos e assim deixam de ser alvos da resposta imune. Eles fazem isso através de mutações pontuais e rearranjo dos genomas de RNA (em vírus de RNA), gerando variação e mudança antigênica. Ocorrem por exemplo no vírus influenza com seus dois antígenos hemaglutinina e neuraminidase.
Figura 7 retirada do livro citado
Alguns vírus conseguem inibir a apresentação de antígenos via MHC de classe I. Eles produzem proteínas que bloqueiam algumas etapas do processamento, transporte e apresentação do antígeno. Com a inibição da apresentação antigênica há bloqueio da montagem e expressão de moléculas de classe I do MHC estáveis e a exposição dos peptídeos virais, assim, essas células infectadas não podem ser reconhecidas ou mortas pelos linfócitos citotóxicos. As células infectadas ativam as células NK especialmente na ausência de moléculas de MHC de classe I. Para evadir desse mecanismo, alguns vírus então podem produzir proteínas que atuam como ligantes para receptores inibitórios de células NK.
Alguns vírus produzem moléculas que inibem a resposta imunológica. Esse é o caso do vírus Epstein-Barr que produz uma proteína homóloga à citocina IL-10. Essa citocina por ter efeitos anti-inflamatórios irá inibir a ativação de macrófagos e células dendríticas e suprimir a resposta celular.
IMUNIDADE CONTRA PARASITAS:
A maioria dessas infecções são crônicas pois a imunidade inata é fraca na contenção do parasita e eles conseguem resistir aos mecanismos das respostas adaptativas. Ademais, muitos fármacos antiparasitários tambémnão são eficazes em destruir os microrganismos.
IMUNIDADE INATA CONTRA PARASITAS:
A principal resposta imune contra os protozoários é a fagocitose, mas muitos deles são resistentes à fagocitose e conseguem se replicar dentro de macrófagos. Esses protozoários expressam moléculas de superfície e por isso são reconhecidos por receptores do tipo Toll e ativam os fagócitos. Esses fagócitos também podem secretar substâncias microbicidas para matar esses parasitas que são muito grandes para serem fagocitados, mas alguns deles possuem tegumentos espessos que os tornam resistentes a essas substâncias microbicidas de neutrófilos e macrófagos.
IMUNIDADE ADAPTATIVA CONTRA PARASITAS:
Como os parasitos apresentam propriedades estruturais e bioquímicas diferentes e ciclos de vida diferentes eles então estimulam respostas imunológicas distintas. Aqueles que sobrevivem no interior de células hospedeiras a resposta protetora é mediada por linfócitos T, já aqueles que sobrevivem em tecidos extracelulares sua eliminação é mediada por anticorpos.
Aos protozoários que sobrevivem dentro de macrófagos a resposta então é mediada por células pela ativação de macrófagos por citocinas derivadas de células Th1. Quando há expressão de células Th1, ocorre a produção de IFN que ativa os macrófagos para que destruam os parasitas intracelulares. Quando há ativação de células Th2 pelos protozoários há um aumento da sobrevivência do parasita e na exacerbação de lesões devido às ações supressoras de citocinas Th2 em macrófagos.
Protozoários que se replicam dentro das células do hospedeiro e lisam essas células, estimulam anticorpos e respostas de CTLs, semelhantes aos vírus citopáticos. O IFN é uma citocina protetora em muitas infecções por protozoários. 
A defesa por helmintos tem sido através da ativação de células Th2, resultando na produção de anticorpos IgE e ativação de eosinófilos. O padrão Th2 secreta IL-4 (citocina que estimula a produção de IgE) e IL-5 (que estimula o desenvolvimento e ativa os eosinófilos). A imunoglobulina E reveste os parasitas, e os eosinófilos então se ligam à IgE e são ativados para liberar seus conteúdos granulares, que destroem os helmintos. Mastócitos e eosinófilos também contribuem para a expulsão dos parasitas do intestino e pode ocorrer através da IL-4 que estimula o aumento da peristalse.
Alguns parasitas contribuem para a lesão tecidual gerando respostas granulomatosas com fibrose concomitante.
Essas infestações que podem ser crônicas e persistentes levam muitas vezes à formação de complexos de antígenos do parasita e anticorpos específicos, levando à deposição vascular e renal desses complexos.
EVASÃO DA RESPOSTA IMUNOLÓGICA POR PARASITAS:
Eles escapam da imunidade protetora reduzindo sua imunogenicidade e também pela inibição das respostas imunológicas do hospedeiro.
Os parasitas alteram seus antígenos de superfície durante o seu ciclo de vida nos hospedeiros vertebrados. A variação antigênica pode acontecer na expressão dos antígenos em diferentes estágios teciduais do parasito, por exemplo, o estágio maduro produz um antígeno distinto daquele produzido na fase infecciosa. A variação também pode acontecer por mudança contínua dos principais antígenos de superfície, por exemplo, os pacientes infectados produzem ondas de parasitemia e cada onda apresenta parasitas com expressão de antígenos diferentes da onda anterior.
Os parasitos podem esconder-se do sistema imunológico por viver no interior de células do hospedeiro ou pelo desenvolvimento de cistos. Alguns parasitas que residem no lúmen do TGI estão livres da imunidade celular.
Alguns parasitos como o da esquistossomose são capazes de causar anergia de células T. Nesse caso, estimulam o desenvolvimento de células T reguladoras, que suprimem a resposta imunológica o suficiente para permitir a persistência dos parasitos.