Bioquímica Respiratória - Resumo

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- A Hb humana é uma molécula tetramérica de dois 
polipeptídios α-globina e dois polipeptídios β-globina. Um 
único grupo prostético heme está associado não 
covalentemente a cada apoproteína globina. 
- As cadeias laterais das histidinas estão orientadas 
perpendicularmente e de cada lado do grupo prostético heme. 
Um dos nitrogênios do grupo imidazol da cadeia lateral da 
histidina proximal não variável (HisF8) está próximo o 
suficiente para ligar-se diretamente ao átomo de Fe2+. No 
lado oposto do plano do heme, a histidina distal (HisE7), a qual 
está muito longe do ferro do heme para a ligação direta, 
funciona para estabilizar o O2 ligado por ponte de hidrogênio. 
- Uma vez sequestrado dentro de uma bolsa hidrofóbica criada 
pelo peptídeo de globina empacotado, o heme está em um 
ambiente protetor que minimiza a oxidação espontânea do 
Fe2+ (ferroso) a Fe3+ (férrico: enferrujando) na presença de 
O2. Tal ambiente é também essencial para as globinas ligarem-
se e liberarem O2. Se o átomo de ferro se tornasse oxidado ao 
estado férrico, o heme não poderia mais interagir 
reversivelmente com o O2, comprometendo sua função no 
armazenamento e no transporte de O2. 
- A maior fração de O2 transportada no sangue e armazenada 
nos músculos está complexada com o ferro (ferroso, Fe2+) nas 
proteínas Hb e Mb, respectivamente. A Hb é uma proteína 
tetramérica com quatro sítios de ligação ao O2 (grupos heme). 
O nitrogênio impede a mudança de ferro II para ferro III e a 
ligação do FeII é associada a ligações com a histidina e com as 
moléculas de oxigênio. 
- Composto por um anel porfirídico, o qual é constituído por 
uma histidina (confere estabilidade química para a ligação que 
será realizada com o ferro). 
- Hemoglobina adulto (HbA) - 4 cadeias (duas alfa e duas beta) 
- Hemoglobina fetal (HbF) – 4 cadeias (duas alfa e duas gama) 
= Modificação após o nascimento da criança/ Essa 
conformação confere ao feto uma maior capacidade de 
agregar o oxigênio 
- A Hb precisa ser capaz de ligar O2 eficientemente quando 
entra no alvéolo pulmonar durante a respiração e de liberar 
O2 para o ambiente extracelular com eficiência similar ou 
quando o eritrócito circula pelos capilares teciduais. 
- Quando a Hb desoxigenada se torna oxigenada, alterações 
estruturais significantes se estendem por toda a molécula da 
proteína. Na bolsa do heme, como consequência da 
coordenação do O2 com o ferro e uma nova orientação dos 
átomos na estrutura do heme, a histidina proximal e a hélice F 
à qual ela pertence mudam suas posições 
- Local de ocorrência da troca gasosa. 
- Pneumócitos tipo I: responsável pela troca gasosa 
- Pneumócitos tipo II: responsável pela liberação de 
surfactante (DPPC) 
- Presença de pequenos vasos (rede de capilares) em torno do 
alvéolo, pelos quais ocorrerão as trocas. 
- Grau de agitação dos gases permitem que passem pelas 
paredes de alvéolos e vasos, 
- Líquido que reduz de forma significativa a tensão superficial 
dentro do alvéolo pulmonar, prevenindo o colapso durante a 
expiração. Originam-se, pois, as forças de atração entre as 
moléculas adjacentes do líquido são muito mais fortes do que 
aquelas entre o líquido e o gás, resultando em uma diminuição 
da superfície líquida, gerando uma pressão no interior do 
alvéolo. 
- Composição: 80% de fosfolipídeos, 8% de lipídeos e 12% de 
proteínas. 
- Sintetizados e liberados pelos pneumócitos do tipo II. 
- Mecanismo que fundamenta a cooperatividade na ligação do 
oxigênio pela hemoglobina envolve uma mudança entre dois 
estados conformacionais da molécula da hemoglobina, a qual 
se difere na afinidade pelo oxigênio. 
- Transição entre essas estruturas é acompanhada pelo 
rompimento das ligações não covalentes existentes e a 
formação de novas nas interfaces dos heterodímeros. 
- Estado T (tensionado): pressão do oxigênio é baixa nos 
tecidos e há menor afinidade pelo oxigênio. 
 . As interações entre os heterodímeros são mais fortes 
- Estado R (relaxado): pressão do oxigênio é alta, portanto, 
tem maior ligação da hemácia com o oxigênio (pulmões) e 
maior afinidade pelo oxigênio. 
 . As ligações não covalentes são, no total, mais fracas. 
- Apenas uma molécula de 2,3-BPG liga-se a esse sítio. Uma 
consequência fundamental das diferenças conformacionais 
entre os estados T e R é que a Hb desoxigenada interage 
preferencialmente com o 2,3-BPG negativamente carregado. 
- pH: A afinidade da Hb pelo oxigênio é muito sensível ao pH, 
um fenômeno conhecido como efeito Bohr. O efeito Bohr é 
descrito como um deslocamento para a direita na curva de 
saturação pelo O2 com o decréscimo do pH. Uma 
concentração maior de H+ (pH diminuído) favorece uma P50 
aumentada (afinidade menor) para a ligação do O2 com a Hb, 
equivalente a um deslocamento dependente de H+ da Hb do 
estado R para o estado T. 
- CO2: A capacidade do CO2 de alterar a afinidade da Hb pelo 
O2 está intimamente relacionada ao efeito Bohr. O aumento 
na pCO2 nos capilares venosos diminui a afinidade da Hb pelo 
O2. Consequentemente, ocorre um deslocamento para a 
direita na curva de saturação pelo ligante conforme a pCO2 
aumenta. CO2 é o principal produto da oxidação mitocondrial 
e, assim como o H+, é particularmente abundante em tecidos 
metabolicamente ativos. Uma vez se difundindo no sangue, o 
CO2 pode reagir com a Hb oxigenada, deslocar o equilíbrio na 
direção do estado T e promover a dissociação do O2 ligado. 
- Temperatura: Músculos em exercício não produzem apenas 
os efetores alostéricos H+ e CO2 como produtos do 
metabolismo aeróbico, mas também liberam calor. Como a 
ligação de O2 ao heme é um processo exotérmico, a afinidade 
da Hb pelo O2 diminui com o aumento na temperatura. 
Portanto, o microambiente de um músculo em exercício 
favorece profundamente uma liberação mais eficiente de O2 
ligado à Hb no tecido circundante. 
 
- 2,3-BPG: Quando ligado à Hb, causa um aumento marcante 
na P50. Em uma extremidade do eixo de simetria bipolar, 
dentro da estrutura quaternária da Hb, existe uma fenda 
estreita definida por aminoácidos catiônicos de subunidades 
β-globina justapostas. Apenas uma molécula de 2,3-BPG liga-
se a esse sítio. Uma consequência fundamental das diferenças 
conformacionais entre os estados T e R é que a Hb 
desoxigenada interage preferencialmente com o 2,3-BPG 
negativamente carregado. 
 
 
2,3 2,3
- Sintetizada nos eritrócitos humanos em um desvio de uma 
etapa da via glicolítica. 
- Tem por função estabilizar a hemoglobina no seu estado 
funcional T (menor afinidade por oxigênio), com a finalidade 
de facilitar a liberação de O2 para os tecidos. 
- Enzimas que catalisam essas ações são sensíveis ao pH e à 
temperatura. 
- Age na 7ª etapa da glicólise, promovendo a desfosforilação 
do 1,3-difosfoglicerato. 
- Durante a hipóxia crônica (pO2 diminuída) secundária a uma 
doença pulmonar, anemia ou choque, o nível de 2,3-BPG 
aumenta. O resultado é uma maior estabilização do estado T 
desoxigenado, de baixa afinidade, e um deslocamento 
adicional da curva de saturação para a direita, o que facilita a 
liberação de mais O2 para os tecidos. Na maioria das 
circunstâncias, o deslocamento à direita tem um efeito 
insignificante na saturação da Hb pelo O2 nos pulmões. 
 
- O equilíbrio acidobásico envolve os pulmões, os eritrócitos e 
os rins. Os pulmões controlam as trocas de dióxido de carbono 
e oxigênio entre o sangue e a atmosfera; os eritrócitos 
transportam gases entre os pulmões e os tecidos; e os rins 
controlam a síntese de bicarbonato plasmático e a excreção do 
íon hidrogênio. 
- Os pulmões, os rins e os eritrócitos contribuem para a 
manutenção do equilíbrio acidobásico. Os pulmões controlam 
as trocas gasosas com o ar atmosférico. O dióxido de carbono 
gerado nos tecidos é transportado no plasma como 
bicarbonato; a hemoglobina dos eritrócitos contribui para o 
transporte de CO2. A hemoglobina também faz o 
tamponamento do íon hidrogênio derivado do ácido 
carbônico. Os rins reabsorvem o bicarbonatofiltrado nos 
túbulos proximais e produzem bicarbonato de novo nos 
túbulos distais, onde existe uma secreção efetiva de íon 
hidrogênio. Hb, hemoglobina. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
- Variação de pH: ocorre com os restos metabólicos que são 
liberados do sangue. 
 . Oxidação da glicose: liberação de íons H+ 
 . Quebra de aminoácidos: podem gerar amônia e sulfato 
 . Respiração anaeróbica: gera o piruvato + NADH, que geram 
lactato e íons H+. 
- pH ácido: Uma concentração maior de H+ (pH diminuído) 
favorece uma P50 aumentada (afinidade menor) para a ligação 
do O2 com a Hb, equivalente a um deslocamento dependente 
de H+ da Hb do estado R para o estado T. 
- O pH sanguíneo é proporcional à razão entre o bicarbonato e 
a pressão parcial de dióxido de carbono. 
- Os componentes respiratório e metabólico do equilíbrio 
ácido-base estão intimamente ligados: um tenta compensar as 
alterações prejudiciais do outro. Quando o distúrbio primário 
é respiratório e causa acumulação de CO2, ocorre um aumento 
compensatório na reabsorção de bicarbonato pelo rim. 
Inversamente, a diminuição da pCO2 causará uma resposta 
renal, levando à diminuição da reabsorção de bicarbonato. 
- Quando o problema primário é metabólico, a diminuição da 
concentração de bicarbonato e a consequente diminuição do 
pH estimulam o centro respiratório a aumentar a frequência 
ventilatória. O CO2 é expirado e a pCO2 diminui. É por isso que 
pacientes com acidose metabólica hiperventilam. Por outro 
lado, o aumento do bicarbonato plasmático (causando um 
aumento do pH) leva à diminuição da frequência ventilatória e 
à retenção de CO2. Assim, a alteração compensatória tende 
sempre a normalizar a razão [bicarbonato]/pCO2, ajudando a 
trazer o pH de volta ao normal 
 
- Sistemas-tampão 
 . O principal tampão que neutraliza os íons hidrogênio 
liberados pelas células é o bicarbonato. Outro tampão 
importante é a hemoglobina, que contribui para o 
tamponamento do íon hidrogênio gerado pela reação da 
anidrase carbônica. No interior das células, o íon hidrogênio é 
neutralizado por tampões intracelulares, principalmente as 
proteínas e os fosfatos. 
 
 
 
- Acidose: aumento primário da pCO2 ou a diminuição da 
concentração plasmática de bicarbonato. Uma concentração 
maior de H+ (pH diminuído) favorece uma P50 aumentada 
(afinidade menor) para a ligação do O2 com a Hb, equivalente 
a um deslocamento dependente de H+ da Hb do estado R para 
o estado T. 
 . Desse modo, a acidose metabólica caracteriza-se pelo 
aumento primário da pCO2 ou a diminuição da concentração 
plasmática de bicarbonato. 
 . Pode ser causada por um metabolismo anormal, o corpo 
produz excesso de ácido nas fases avançadas 
de choque (acidose lática) e em diabetes mellitus tipo 1 mal 
controlado (cetoacidose diabética). Além disso, pode ocorrer 
através da perda de bicarbonato pelo trato digestivo, devido 
á diarreia ou ileostomia. 
- Alcalose: diminuição da pCO2 ou o aumento do bicarbonato 
plasmático, o qual causa um aumento do pH) leva à diminuição 
da frequência ventilatória e à retenção de CO2. Durante 
exercícios intensos (anaeróbios) ocorre a liberação de ácido 
lático, promovendo a redução do pH e consequente estímulo 
à hiperventilação, que pode resultar na queda da pressão 
parcial de CO2 arterial. 
- Ataca as vias aéreas superiores e inferiores 
https://www.msdmanuals.com/pt/casa/dist%C3%BArbios-do-cora%C3%A7%C3%A3o-e-dos-vasos-sangu%C3%ADneos/hipotens%C3%A3o-arterial-e-choque/choque
- Acessa a célula a ser parasitada via ECA (enzima convertora 
de angiotensina) e segue até o núcleo onde realizará a 
replicação do seu material genético. 
- O COVID possui alta afinidade às células do sistema 
respiratório, ao penetrá-las inicia o processo de replicação, o 
qual ocorre rapidamente por ser um vírus de RNA de fita 
simples. 
- Os alvéolos (locais de realização das trocas gasosas) passam 
a ter o funcionamento de seus pneumócitos prejudicado e 
passa a ser preenchido por um líquido, decorrente do processo 
inflamatório subsequente. 
- O vírus leva a injúria dos pneumócitos do tipo I, responsáveis 
pelas trocas gasosas, fazendo com que esse processo seja 
inibido devido à presença de líquido em seu interior, e dos 
pneumócitos do tipo dois, responsáveis pela produção de 
surfactante e manutenção do alvéolo sempre aberto para 
manutenção do estado anatômico (impede o colabamento), 
fazendo com que as paredes alveolares tornem-se flexíveis 
tendam a fechar. 
- O processo inflamatório caracteriza-se pela liberação de 
interleucinas (destaque para IL-1 e IL-6) e fatores de necrose 
tumoral (TNF-alfa), mediadores inflamatórios que viabilizam 
uma cascata metabólica a fim de combater o vírus. 
CONSEQUÊNCIAS 
1º afetado: pneumócito do tipo II 
2º afetado: pneumócito do tipo I – leva a hipóxia 
Aumento da permeabilidade capilar 
- FUNCIONAMENTO DA TNF-α 
 . Possui 3 vias de resposta intracelular, intermediada por 
processos que ocorrem no meio extracelular. 
 . A TNF- α encaixa-se em receptores de cnase (TNFr), os 
quais promoverão o desencadeamento de uma resposta 
intracelular. Inicialmente, o TNFr dispara a TRAD, a qual pode 
levar a duas diferentes respostas: morte celular (apoptose) ou 
multiplicação celular. 
 . Apoptose 
*Ao ser fosforilado, o TRAD ativa o FADD, o qual funciona 
como start de proliferação química para a pró-caspase 8, esta 
será convertida em caspase 8. 
* A caspase 8 promoverá a ativação de uma resposta 
mitocondrial de uma unidade proteica chamada Bid, a qual 
possui 2 subunidades (Bak e Bax). As subunidades comunicar-
se com o interior da mitocôndria para a promover a liberação 
de citocromo C. 
* Liberação de citocromo C gera uma resposta de ativação de 
uma nova caspase (caspase-9), que sinalizará a caspase-3, esta 
ativará CAD o qual levam a apoptose. 
 . Proliferação Celular 
* Processo que bloqueia a via de apoptose. 
* TRAD sinaliza RIP e este comunica-se com TRAF-2, o qual tem 
caminhos que levam a diferentes respostas. Inicialmente, 
interage com a cIAP para que ela bloqueie a atividade das 
caspases (processo anti-apoptótico). 
* 2ª via: TRAF-2 ativa NIK e este desencadeia várias outras 
unidades proteicas a fim de sinalizar a produção de células 
imunes, realizada pelas NF-κβ. 
* 3ª via: via auxiliar no processo de proliferação de células 
imunes. TRAF-2 pode ativar a via da MKK3 ou da MEKK1, as 
quais chegaram no mesmo ponto com a produção de cFos e 
cJus. Estes, funcionarão como fator de transcrição a fim de 
promover mitose. 
- FASES PULMONARES 
 1- Proliferativa: presença de macrófagos, linfócitos T e 
outros = elementos de resposta imunológica 
 2- Fibrótica: com comprometimento da estrutura e 
funcionamento alveolar, a fim de tentar corrigir as lesões 
causadas no alvéolo. Estruturas proteicas fibrosas vão reparar 
as lesões provocadas (“cicatrização”), essas estruturas 
impedem que haja uma nova distensão alveolar. 
Obs: pode haver a perda de funcionalidade alveolar e ocorre 
em outras patologias, como no caso do efisema pulmonar.