O universo da dissolução - curso gratuito

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DISSAM – SOLUÇÃO EM DISSOLUÇÃO
Gamal Ali Moussa
O universo da dissolução
Apresentação
✓ APAIXONADO pela dissolução
✓ Engenheiro Quimico
✓ 18 anos de indústria farmacêutica
✓ 3 anos no CQ; 5 anos no DA
✓ 7 anos estudando perfis de dissolução, comportamento e
ajustes de formulações farmacêuticas e atuando com IVIVC
e meios biorelevantes
✓ Desde 2015 como diretor na empresa Dissam especializada
em dissolução e classificação fiscal (NCM)
✓ Diversos cursos de dissolução e NCM
Objetivo geral
“Apresentar de uma forma resumida o universo da 
dissolução”
1- Histórico da técnica
Ano 
1897
Monografias publicadas na USP
◆ 1970 – USP 18 publica 12 monografias contendo o teste 
de dissolução em sólidos no aparato cesto;
◆ 1980 – 60 monografias;
◆ 1990 – 462 monografias;
◆ 2007 - >600 monografias
◆ 2020 - ???? 
Cenário ANVISA para dissolução e MAPA
◆ Monografias oficiais aceitas: Brasileira, Americana,
Europeia, Britânica, Japonesa, Alemã, Argentina,
Francesa, Internacional (OMS), Mexicana e Portuguesa
◆ Antes de 2010 – Sem guias orientativos
◆ Ago/2010 – RDC 31 – alinhada aos preceitos do FDA e
EMA
◆ 2018 – Guia 14 – revisa a RDC 31 com algumas
correções e esclarecimentos
◆ Futuro – Uso da correlação Invitro Invivo para
bioisenção
Outras legislações usadas
◆ RDC 37 para Bioisenção
◆ NT 003 – Estudo de solubilidade – Documento anexo a
RDC 31
◆ MAPA - IN 23 de 12/2016 - sugestão:
◆ Adotar e/ou adaptar a RDC 31 para os medicamentos
VET
Quem faz dissolução na indústria?
Quando devo fazer o teste de dissolução?
◆ Comprimidos: mastigável, desintegração oral, revestidos, 
sublingual, etc..
◆ Cápsulas: duras, moles, com conteúdo líquido
◆ Suspensões, granulados para suspensões, sachês
◆ Supositórios e óvulos
◆ Adesivos transdérmicos
◆ Implantes
◆ Lipossomas, nanosferas, etc
◆ Gomas de mascar
◆ Sólidos feitos por impressão 3D - Novo
Quando não devo fazer o teste de dissolução?
◆ I - pós, granulados e formas farmacêuticas
efervescentes que ao serem reconstituídos tornam-se
soluções;
◆ II - semi-sólidos, excetuando-se supositórios ou
óvulos;
◆ III - sprays ou aerossóis nasais ou pulmonares de
liberação imediata;
◆ IV - gases;
◆ V - líquidos, exceto suspensões.
DISSOLUÇÃO
Componentes de um dissolutor
Programação
Seringa de 
precisão
Tubos de coleta
Amostrador
automático
AquecedorAparatos
Banho
Cubas
Processo de dissolução de um sólido
Desintegração Precipitação
Dissolução
Permeabilidade
Recomendações gerais
✓ Observar o passo-a-passo da desintegração da forma 
farmacêutica na cuba
✓ Fotografar e filmar
✓ Trocar as informações com o farmacotécnico
✓ Entender a relação alteração x perfil
✓ Avaliar o método de dissolução x resposta esperada
✓ Teste de desintegração no becker
✓ Descascar revestimento do REF
Variabilidade no resultado da dissolução
Analítico:
◆ Preparo do meio;
◆ Temperatura do banho e 
meio;
◆ Enchimento das cubas;
◆ Local da coleta;
◆ Filtração;
◆ Diluição – quando houver
Formulação:
◆ dose não uniforme
◆ inconsistências no 
processo
◆ interação com 
excipientes
◆ revestimentos
◆ envelhecimento da 
cápsula
Dúvida frequente: Dissolução > 100% - Certo?
◆ Dissolução > teor ? 
◆ Possível
◆ Dissolução > UNIF ?
◆ Impossível
◆ Verificar cálculos do Padrão e amostra, e, 
◆ Verificar a parte analitica – HPLC ou UV
Artefatos no teste de dissolução
◆ Formação de cone
◆ Adesão da forma farmacêutica na cuba
◆ Flutuação
◆ Saturação do fármaco no meio
CONE
Formação de cone no fundo da cuba a 50 rpm. Cone 
pode ser reduzido aumentando a velocidade para 75 
rpm, ou troca do aparato para cesto.
Flutuação
Adesão da forma farmacêutica
Forma 
Farmacêutica
Sem contato com o 
meio
Efeitos:
-DPR alto 
no perfil 
-Resultados 
OOS no CQ 
Desenvolvimento dos parâmetros de dissolução
Método discriminativo
Conceito
◆ Capacidade de detectar mudanças no produto
◆ Ideal - mudanças que afetam comportamento in 
vivo – IVIVC
◆ Ajuda a definir o Q e T especificados
◆ Testar formulações fabricadas com parâmetros 
diferentes:
◆ fármaco
◆ formulação
◆ processo de fabricação
◆ Ver Guia 14 da ANVISA para mais detalhes
Método discriminativo Invitro
Lote modificado OK
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 5 10 15 20
%
 D
is
s
o
lv
id
a
Tempo (min)
Aprovado
Modificado
Especificação em 15 minutos
Método discriminativo Invivo
◆ Cmax – 85% (71 – 101) – T<R
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
%
 D
is
s
o
lv
id
a
Tempo (min)
R
T
Perfil de dissolução
Objetivos
1. Avaliar o perfil para viabilidade regulatória – EF e
RDC 31
2. Avaliar o perfil para fins de BE: aspectos de absorção
da droga
Perfil de dissolução 
Viabilidade regulatória
Desenvol. de dissolução – RDC 31
BCS I e III – Alta 
solubilidade
Perfil de dissolução rápido 
ou muito rápido em todos 
os pHs sem o uso de 
tensoativos
Lote modificado deve existir
Avaliar formulação, processo, TP 
ativo, presença de tensoativo ou 
agentes solubilizantes
Avaliar composição 
qualitativa do T e REF
BCS II e IV – Baixa solubilidade
Lote modificado difícil de 
ser obtido
Baixa solubilidade em todos 
os pHs – requer uso de 
tensoativo – titular a conc. 
e tipo
Perfil de dissolução pode ser 
rápido ou muito rápido em 
um ÚNICO meio, ou,
Perfil de dissolução
É a % dissolvida ao longo do tempo
Tempo A1 A2 A3 A4 Média %DPR
0 0,0 0,0 0,0 0,0
0,0
0,0
3 40,8 43,2 46,2 41,3 42,9 5,7
5 67,5 75,6 55,5 71,2 67,5 12,8
7 82,8 92,7 71,2 90,0 84,2 11,4
10 94,1 99,2 83,5 98,4 93,8 7,7
15 100,5 101,8 94,8 102,5 99,9 3,5
30 107,8 105,7 108,0 109,0 107,6 1,3
Perfil de dissolução 
Viabilidade bioequivalencia
Desenvol. dissolução – visão BIO
Solubilidade do fármaco
Formulação T x REF
Composição
Processo
TP
Avaliar 
parâmetros 
de 
dissolução:
Velocidade 
Aparato
Volume
Tempo
Condição de estudo Bio
Tmax
%CV
Efeito alimento
Perfil de dissolução em TP 
4,5, 6,8 FESSGF e FESSIF
Perfil de dissolução em HCL 
,TP 4,5, FASSGF e FASSSIF
Jejum Alimentado
Informações
◆ Avaliação de perfil comparativo para Bio não precisa
atender critérios da RDC 31
◆ Uso de meios biorelevantes é recomendável
◆ Utilizar informações farmacocinéticas (Tmax)
◆ Variabilidade Invivo
◆ Tipo de estudo e analito qtf (lista 1 e 2 da ANVISA)
◆ Entender o sistema gastrointestinal
Algumas regras
◆ Normalmente é conduzido com a maior dosagem 
quando existirem varias
◆ A faixa de aceitação para a razão T/R tanto para Cmax
como para ASC é: 80 – 125%
◆ N=12 é o mínimo de voluntários aceitos pela ANVISA 
como estudo oficial
◆ Liberação imediata - 95% em jejum
◆ Liberação modificada – sempre em jejum e alimentado
PH fisiológico – Jejum e alimentado
Da administração até o efeito
Curiosidades fisiológicas
◆ Esvaziamento gástrico inicia entre 15 a 30 minutos
◆ Estomago em jejum contem 50mL de fluído gástrico
◆ Nem todo mundo possui o estômago ácido – Acloridria
◆ Tempo de residência gástrica pode chegar a 12hs
◆ A motilidade gástrica exerce uma pressão de 300mbar 
e força de 1,89 N na forma farmacêutica
◆ Um volume de 200mL é suficiente para transportar um 
comprimido até o estômago
◆ A velocidade de trânsito é de 50 cm/s 
Formas Farmacêuticas de liberação
Retardada (Gastro resistentes)
Processo
◆ O principal componente da formulação é o
revestimento, que normalmente é a base de ácido
metacrílico (Eudragit®) com propriedades diferentes
quanto ao pH de abertura, podendo variar de 4,5 a 6,5
◆ A dispersão e aplicação deste revestimento é feito sob
ambiente orgânico (álcool), porém existe alguns que
são por via aquosa
◆ Após a fabricação do núcleo, é aplicada uma camada
(pré capa) para proteger o fármaco do revestimento
final que contém ácido e pode degradar o ativo, para
então aplicar o revestimento final
Perfil das 3 etapas de fabricação
0
20
40
60
80
100
120
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
%
 D
is
s
o
lv
id
a
Tempo (min)
NucleoPre capa
Capa
Formas Farmacêuticas de liberação
imediata
Processos
◆ Normalmente utiliza-se 2 tipos de processos para a
fabricação de medicamentos: Via seca e úmida
◆ Estes processos tem maior impacto nos medicamentos
de liberação imediata já que o tempo de liberação deve
ser rápido
Via seca – influência na dissolução
◆ Para as misturas por via seca, temos pouquíssimas
barreiras para retardar a dissolução, ficando assim o
tempo de desintegração e a solubilidade do fármaco
como principal fator limitante para a dissolução e
absorção.
Via úmida – influência na dissolução
Para diminuir perfil de dissolução:
◆ Maior ponto de granulação
◆ Maior qtd de aglutinante
◆ Pouca qtd de desintegrante (INTRA)
◆ Qtd de excipientes insolúveis e hidrofóbicos
OBS.: em G.U. tempo de desintegração do cpr não é 
limitante para a dissolução
Queda de dissolução na estabilidade
O que devo avaliar?
◆ Desintegração - T.desint diss
◆ Dureza - dureza diss
◆ Umidade - umidade aglutinação do pó diss
◆ Verificar comportamento do cpr na cuba x histórico
◆ Queda de teor
◆ Formação de produto de degradação
Formas Farmacêuticas de liberação
modificada
Sistema matricial
◆ São sistemas de dosagens desenhados para modular a
absorção e/ou alterar o sítio de liberação do ativo a fim
de obter objetivos clínicos específicos impossíveis de
alcançar com formas de dosagem convencionais.
◆ Normalmente são pHs independentes.
◆ Realiza perfil de dissolução sempre nos extremos dos
pHs (1,2 e 6,8)
Tipos de matrizes
EROSÃO DIFUSÃO
Tipos de perfis
Correlação Invivo Invitro
Exemplos
Comprimido de liberação imediata
◆ XYZ é uma droga de BCS II e a sua solubilidade
independe do pH
◆ O estudo de BE foi negativo e apresentou uma
biodisponibilidade menor que o REF
◆ testes no meio USP, FASSIF, aparato 4 – não
mostraram correlação
◆ meio FASSGF com tween – correlação com a Bio,
lembrando que:
◆ Perfil ideal para correlação T<REF
Exemplo Via úmida – 1ª Bio - Negativa
Causas:
1- Retardo na 
abertura do 
grânulo
2- TP ativo
Ajustes necessários:
1- Aumento de 
desintegrante 
intragrânulo
2- Diminuição do TP 
ativo
Meio USP – T>R
-10,0
10,0
30,0
50,0
70,0
90,0
110,0
0 5 10 15 20 25 30 35
Tempo (min)
%
 D
is
s
o
lv
id
a
Teste
REF
FASSIF – T=R
40,0
50,0
60,0
70,0
0 5 10 15 20 25 30
%
 D
is
s
o
lv
id
a
Tempo (min)
FASSGF – T<R – Meio de correlação e ajuste
-10,0
20,0
50,0
80,0
0 5 10 15 20 25 30
%
 D
is
s
o
lv
id
a
Tempo (min)
Fórmula ajustada – T=R
50,0
60,0
70,0
80,0
90,0
0 5 10 15 20 25 30
%
 D
is
s
o
lv
id
a
Tempo (min)
2ªBio +
Cursos oferecidos
◆ Curso online marcado para o dia 08/03/21 – perspectiva
analítica das formulações farmacêuticas – 8hs - Participem
◆ https://www.linkedin.com/events/cursodedissolu-o-
perspectivaana6742542092188319744/
◆ Curso Problemas e soluções na dissolução – 8hs
◆ RDC 31,37 e NT 003 – 4hs
◆ Curso de dissolução – módulo básico – 6hs
◆ Curso de dissolução – módulo avançado – 8hs
◆ Curso de classificação fiscal com foco farmacêutico – 5hs
◆ Realizamos curso online, presenciais e incompany
https://www.linkedin.com/events/cursodedissolu-o-perspectivaana6742542092188319744/
Links úteis
◆ http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/anvisa/2010/res003
1_11_08_2010.html
◆ http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/anvisa/2011/res003
7_03_08_2011.html
◆ www.dissolutiontech.com.br
◆ www.biorelevant.com
◆ https://www.in.gov.br/materia/-
/asset_publisher/Kujrw0TZC2Mb/content/id/24791912/do1-
2016-12-23-instrucao-normativa-n-23-de-22-de-dezembro-de-
2016-24791887
◆ Sites como Pubchem, sciendirect e outras fontes para artigos
cientificos
http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/anvisa/2010/res0031_11_08_2010.html
http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/anvisa/2011/res0037_03_08_2011.html
http://www.dissolutiontech.com.br/
http://www.biorelevant.com/
https://www.in.gov.br/materia/-/asset_publisher/Kujrw0TZC2Mb/content/id/24791912/do1-2016-12-23-instrucao-normativa-n-23-de-22-de-dezembro-de-2016-24791887
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