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Amanda Rodrigues Pereira Acadêmica de Medicina UFMT REGULAÇÃO DO CICLO CELULAR As células se organizam para formar tecidos e são controladas por fatores internos e externos. O CICLO CELULAR A duração do ciclo varia de acordo com o tipo, função e estágio de desenvolvimento celular. INTÉRFASE G0 É um estado modificado de G1 durante o qual o sistema de controle não está ativado devido a ausência de CDKs e ciclinas. Nesse estágio há máxima diferenciação celular. A célula se encontra quiescente de modo que só entra em mitose caso haja necessidade. Para isso, existem fatores de crescimento envolvidos, chamados fatores de competência, que estimulam a passagem de G0 para G1 (PDGF, FGF, HGF). Além disso para auxílo na manutenção do estágio G0, há o complexo retinoblastoma E2F que, quando está ativo, inibe o gene de transcrição E2F impedindo que a célula entre no ciclo celular. G1 Compreende um período da intérfase que antecede a citocinese, no qual estão envolvidos eventos como: - a célula aumenta de tamanho e duplica seus componentes citoplasmáticos -ciclinas D e E envolvidas - acúmulo de ciclinas da fase S - ligação com CDKs específicas (CDK4, CDK6, CDK2). Caso algum erro seja detectado pelo checkpoint, ocorre ação da P53 que ativa a região promotora do gene P21, promovendo sua transcrição. Desta forma o P21 liga-se ao complexo ciclina-CDK inativando-o. A P27 também atua na fase G1, bem como na fase S. Atua também na inibição do complexo cdk- ciclina. S Nessa fase ocorre duplicação do material genético, a partir da atuação de enzimas como DNA- polimerase, helicase e DNA-girase. Há predominância de CDK2, que se liga a ciclina E e ciclina A. Existe também ciclina D fazendo ligação com CDK4 e CDK6 Os fatores de crescimento envolvidos são do tipo progressão como EGF e IGF-1, relacionados ao epitélio e insulina-1. Pode ser regulado por p27 negativamente. G2 Essa fase corresponde ao intervalo entre o término da intérfase, em que a célula continua aumentando de tamanho, acumulando ciclinas que ativam a CDK MPF (fator de promoção da mitose). Em G2 ocorre a compactação do DNA As ciclinas e CDKs ativadoras são D, A e B e CDK4, CDK6,CDK2 e CDK1. É regulada negativamente por WEE1. Nesse ponto também ocorre o checkpoint, no qual se verifica a integridade do DNA e se sua replicação foi completa. MITOSE M Inicia-se após o 2º ponto de checagem. É marcado por fases: prófase, metáfase (onde ocorre o 3º ponto de checagem), anáfase, telófase, citocinese. É regulada positivamente pela ciclina B e CDK1 e negativamente pela APC. Amanda Rodrigues Pereira Acadêmica de Medicina UFMT ESTÁGIO CICLINA CDK ATIVAÇÃO DESATIVAÇÃO/MANUTENÇÃO CHECKPOINT G0 - - Fatores de competência: PDGF, FGF, HGF RETINOBLASTOMA-E2F - G1 D CDK4; CDK6 Ciclinas e CDK P53; P27 Tamanho; reserva de energia; sinais moleculares, dano de DNA. E CDK2 S E CDK2 Ciclinas e CDK P27 - A CDK2 D CDK4; CDK6 G2 D CDK4; CDK6 Ciclinas e CDK WEE1 Integridade do DNA; replicação completa. A CDK2 B CDK1 M B CDK1 Ciclina e CDK APC Cromossomos ligados ao fuso. Em vermelho está a principal de cada fase AGENTES QUE DANIFICAM O DNA Endógeno: metabolismo, erro durante a replicação Exógeno químico: drogas, cigarro, poluição. Exógeno físico: raios UV, raio X, raio gama. Portanto a verificação da integridade é essencial! Pontos de checkpoint: G1 G2 M REGULAÇÃO POSITIVA 1. CDK une-se a uma ciclina expõe sítio de ligação 2. CAK fosforila e ativa o complexo. Obs: a regulação é dada pela degradação ou não de ciclinas que são ubiquitiladas, a quantidade de CDK é constante em todo o ciclo. OUTRA REGULAÇÃO CDC 6 – regula a síntese de DNA ligando- se a ORC (complexo de reconhecimento da origem) REGULAÇÃO NEGATIVA Em G0: 1. Retinoblastoma (RB) aderido a E2F inativa 2. Impede que o E2F inicie o ciclo celular Em G1: 1. P53 quando fosforilada une-se a região regulatória do gene P21. Amanda Rodrigues Pereira Acadêmica de Medicina UFMT 2. Estimula a transcriação de P21 3. P21 liga-se ao complexo CDK-ciclina, desativando-o. **pode ocorrer também por P27 inibindo o complexo. Em S: 1. A proteína P27 age mais ou menos como a P21 inativando o complexo Em G2: 1. A proteína WEE1 realiza fosforilação na CDK já fosforilada 2. A dupla fosforilação acaba por desativar o complexo QUESTÕES: 1. Qual a importância de haver ciclina e cdk formando um complexo? Como esse complexo é ativado? 2. Como se dá a regulação da progressão celular (regulação da quantidade de ciclinas/cdks)? 3. Quais são as principais ciclinas e cdks em cada ciclo celular? 4. Quantos são os check points e onde acontecem? O que eles checam? 5. Discorra sobre o que acontece em G0, G1, S, G2 e M 6. Como funcionam as proteínas regulatórias negativas? Em qual momento cada uma age?
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