Patogênese das infecções virais

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PATOGÊNESE DAS INFECÇÕES VIRAIS
Vírus x Hospedeiro
A capacidade de infectar está relacionado a:
· Fatores intrínsecos ao vírus (cepa, capacidade de evadir ao SI)
· Função do tecido alvo infectado
· Capacidade e velocidade de controle pelo SI
· Extensão da Imunopatologia desencadeada pela infecção (o tanto que o corpo responde à infecção
Padrões de infecção
Agudas: produção rápida de vírus seguida da resolução rápida e eliminação da infecção pelo hospedeiro. Podem ser aparentes e inaparentes. – Varíola, caxumba, gripes e resfriados.
Abortivas: infecção não leva a produção de novas partículas virais. Hospedeiros não permissivo.
Persistentes: infecções não são eliminadas rapidamente, podendo evoluir pra cronicidade, latência, ou com recidivas. – Constante produção de partículas. Com a resposta imune específica (RIE), a carga viral decai, mas aumenta novamente, podendo ficar crônico – hepatite B, AIDS, HTLV; quanto aos de latência, a carga viral sobe, ocorre uma RIE , a carga viral cai. Porém, em momentos, ocorre a reativação desse vírus e a carga viral sobe, ficando esse “sobe e cai” da RIE e da carga viral – herpes labial, herpes genital.
Etapas de infecção
1. Infecção: vírus alcança o sítio primário de infecção e consegue se multiplicar;
2. Período de incubação: período entre a infecção e o aparecimento dos primeiros sintomas;
3. Período Prodrômico: Período em que ocorrem sintomas clínicos inespecíficos (sintomas gerais);
4. Período da Doença: período em que ocorrem sintomas clínicos característicos da doença;
5. Período de Convalescência: período durante o qual o hospedeiro se recupera.
Os vírus só são mantidos na natureza se puderem ser transmitidos de um hospedeiro para o outro, da mesma espécie ou não. 
· Transmissão horizontal:
· Por contato direto (toque, beijo, relação sexual), indireto (fômites)
· Veículo água e alimentos
· Vetores biológicos (vírus se multiplica no vetor), mecânicas (apenas carreia o vírus, como mosca)
· Transmissão vertical:
Mãe Feto (gestação ou nascimento) – rubéola, citomegalovírus, HIV e ZIKV.
Não são todos os vírus que conseguem ultrapassar a barreira placentária. Se invadir, o desfecho depende do vírus e da idade gestacional, ele pode resultar em aborto, pode se recuperar, pode nascer e ter uma infecção clínica, que ou recupera, é uma infecção persistente, ou morre, e ele pode ter más formações.
Exigências para o início da infecção
Para garantir que a infecção seja bem sucedida, é necessário:
1. Inóculo viral suficiente para iniciar a infecção – a quantidade de vírus que terá acesso ao hospedeiro;
2. Células no sítio inicial da infecção devem ser susceptíveis e permissivas ao vírus;
3. Vencer as defesas do organismo (anatômicas, intrínsecas, resposta imune inata e adaptativa).
Ser susceptível e permissível.
Rotas de entrada dos vírus no organismo
1. Conjuntiva;
2. Mucosa do trato respiratório – vírus carreados com perdigotos (aerossóis de tosse, espirro) ou saliva (beijo) – mecanismos de proteção: muco e movimentos ciliares no epitélio respiratório;
3. Mucosa gastrointestinal;
4. Mucosa urogenital;
5. Pele;
6. Inoculação na corrente sanguínea (arbovírus) 
7. Abrasões na pele;
8. Entre outros.
1. Protegida pelas secreções oculares e movimento das pálpebras. Infecções pelos olhos intactos é rara e abrasões podem favorecer a infecção (só o fato de coçar os olhos podem causar abrasões).
Normalmente a infecção é localizada, com inflamação da conjuntiva – adenovírus em água de piscina (conjuntivite).
2. No trato respiratório superior, quando as partículas virais tem acesso, elas podem ser capturadas por esse muco, carreadas para a garganta pelas cells ciliares e deglutidas. No trato respiratório inferior (traqueia, brônquio principal e pulmão), não há cílios e nem muco, porém existem os macrófagos alveolares.
Quanto menos a partícula, maior a chance de atingir as porções mais profundas dos pulmões. Quando chega, a infecção pode se restringir ou disseminar.
Doenças generalizadas: Caxumba, sarampo, rubéola, catapora e varíola.
3. Ambiente hostil (acidez estomacal, alcalinidade do intestino, sais biliares, enzimas proteolíticas, muco, Imunoglobulina A (IgA), cells fagocíticas)
Vírus que replicam nas cells intestinais: adenovírus, norovírus, rotavírus e astrovírus.
4. Protegido por barreiras fisiológicas (muco e pH ácido).
Atividade sexual pode causar abrasões no epitélio vaginal ou na uretra, permitindo a entrada do vírus.
Produção de lesões locais (HPV, HSV) ou generalizadas (HIV, HBV)
5. Rígida e forte barreira a entrada de vírus (queratinócitos, cells de Langerhans)
Portas de entrada: abrasões (HPV), mordida de animal (Rabdovírus), picada de artrópode (Arbovírus) e iatrogênica – agulhas, piercing, tatuagens (HIV, HCV, HBV)
Picadas de vetores artrópodes: inoculação de vírus na derme (extremamente vascularizada) vírus atinge vaso sanguíneo causando a disseminação.
Mecanismos de disseminação dos vírus
Sítio primário da infecção → Barreiras físicas e imunológicas → Disseminação
1. Disseminação local pela superfície do epitélio:
Vírus que causam infecção localizada na pele e mucosas (ex: trato gastrointestinal, genital e respiratório) – HPV, Rotavírus, influenza.
2. Disseminação através dos nervos periféricos:
HSV
O herpes vírus em que, comumente, as pessoas se infectam na plena infância. Sítio de replicação: mucosa nasal. Após o transporte anterógrado, o paciente terá novamente os sinais iniciais. (Fatores que ajudam a ter essa reativação: estresse, calor intenso, cansaço, depressão, ansiedade...) E ele pode dar em qualquer terminação exemplificada no desenho. Se chega ao cérebro, pode causar meningite. (aciclovir) Herpes zoster: reativação do vírus da catapora (desde que tenha tido na infância).
Vírus NEUROINVASIVO pode atingir o SNC (medula espinhal e cérebro) a partir do sítio inicial da infecção.
Vírus NEUROVIRULENTO pode causar doença no tecido nervoso, manifestada por sintomas neurológicos e frequentemente morte.
Herpes simplex vírus tem baixa neuroinvasividade e alta neurovirulência. 
Caxumba tem alta neuroinvasividade e baixa neurovirulência. Doença neurológica branda.
Vírus da Raiva é altamente invasivo e altamente virulento.
3. Disseminação linfática
Vasos linfáticos são mais permeáveis
Vírus na linfa tem acesso à circulação sanguínea
4. Disseminação pelo sangue (viremia)
Os vírus tem acesso ao sangue por diferentes vias (capilares, após a replicação nas cells endoteliais, inoculação por vetor, linfa...)
No sangue, os vírus podem circular livres no plasma, ou associados a leucócitos, plaquetas e eritrócitos.
A partir do sangue, os vírus podem penetrar nos tecidos:
1. Penetração pelos espaços existentes entre as cells endoteliais;
2. Transporte ativo através das cells endoteliais;
3. Infecção das cell endoteliais com posterior liberação da progênie viral na face oposta do endotélio;
4. Transporte através do endotélio no interior de monócitos/linfócitos.
A viremia secundária é muito maior que a viremia primária.
5. Infecção cell mediada por anticorpos (ADE)
Mecanismo utilizado por alguns vírus para penetrar produtivamente e replicar em cells que expressam receptores para a porção Fc das imunoglobulinas (monócitos, macrófagos). A função fisiológica das cells expressando receptores Fc é capturar e inativas complexos imunes formados nos fluidos e tecidos corporais.
O fenômeno de ADE ocorre quando os vírus são recobertos por anticorpos sem atividade neutralizante (anticorpos subneutralizantes). Essa ligação neu neutraliza a infectividade dos vírions.
As cells que expressam receptores para a região Fc se ligam aos complexos anticorpos – vírus pela região Fc, o vírus penetra e multiplica. (a cell fagocita)
Resultados das infecções virais no hospedeiro dependem:
a) Capacidade do vírus penetrar em um hospedeiro suscetível pela via adequada;
b) Realizar replicação primária em tecidos próximos ao local de entrada;
c) Escapar dos mecanismos naturais de defesa do organismo;
d) Disseminar-se para os tecidos e órgãos-alvo;
e) Replicar eficientementenesses tecidos;
f) Produzir ou não injúria tecidual (provocada geralmente pela lise das cells, da replicação).
Inclusões cells – acúmulo de proteínas e ácidos nucleicos virais
Os vírus que possuem glicoproteínas fusogênicas no envelope promovem fusão cell, com a formação de cells gigantes multinucleadas, denominadas sincícios.
Cells fusionadas possuem vida curta e eventualmente sofrem lise.
Efeito citopático – formação de sincícios.
Determinantes genéticos de virulência viral
Variações antigênicas
· Para alguns vírus, há imunidade duradoura, o indivíduo se torna imune a uma reinfecção (sarampo, febre amarela)
· Para outros, as reinfecções são frequentes (rinovírus - resfriado, influenza - gripe)	
· Um dos fatores determinantes dessa imunidade duradoura é a presença de anticorpos neutralizantes.
· Variações antigênica: Variações nas proteínas estruturais (vírus “muda de roupa”)
Surgimento de novas variantes virais:
1. Mutações nos amn das proteínas estruturais (vírus com proteínas diferentes). Processo contínuo e gradual. – Antigenic drift – modificações pontuais que acontecem no genoma do vírus toda vez que ele replica na cell. E ao longo do tempo surgem novas variações genéticas (Coronavírus – genoma RNA) Ao longo do processo, geram-se “erros”.
2. Rearranjos (troca de fragmentos inteiros do genoma): co-infecção de um hospedeiro por dois sorotipos virais. Processo de mudança abrupta. – Antigenic Shift – só com vírus de RNA
Esses mecanismos são mais frequentes em vírus com genoma RNA.
- A polimerase dos vírus de genoma RNA geralmente apresenta uma precisão de correção menor que as enzimas dos vírus DNA.
- A segmentação do genoma é característica de alguns vírus de RNA.
O Influenza vírus apresenta os 2 Antigenic’s.
Excreção dos vírus do organismo
Normalmente sai pela mesma rota de entrada.
Secreções respiratórias: Influenza, RSV, Rubéola, Caxumba, Sarampo,
Fezes: Hepatite A, hepatite E, Rotavírus.
Pele: Poxvírus, HXV, Varicela-zoster, Papilomavírus.
Trato genitourinário: HIV, HSV, HPV, HBV, CMV, Hantavírus, Arenavírus.
Leite materno: CMV, HBV, HIV, HTLV.
Sangue: HIV, HBV, HCV, Arbovírus.