[Resumo] Anatomia e Fisiologia Patológicas - Neoplasias de Fígado e Vias Biliares

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1 ANATOMIA E FISIOLOGIA PATOLÓGICAS RAUL BICALHO – MEDUFES 103 
Neoplasias de Fígado e Vias Biliares 
TUMORES HEPÁTICOS NÃO NEOPLÁSICOS 
 Hiperplasias nodulares: 
o Há uma alteração focal ou difusa no suprimento sanguíneo hepático pela V. porta e uma consequente 
compensação do suprimento sanguíneo arterial 
o Hiperplasia nodular focal: 
 Nódulo bem demarcado, mal encapsulado e grande 
 Lesão de massa espontânea em fígado normal sem outros aspectos 
 Mais frequente em adultos jovens ou de meia-idade 
 Lesão clara (pode ser amarela, indicando esteatose) 
 Possui uma cicatriz estrelada central, cinza-esbranquiçada e deprimida, de onde saem septos fibrosos 
 A cicatriz contém grandes vasos com hiperplasia fibromuscular 
 Origina-se por uma lesão vascular congênita ou adquirida 
 Região hipoperfundida  Septos 
 Região hiperperfundida  Hiperplasia 
 
o Hiperplasia nodular regenerativa 
 Fígado completamente transformado em nódulos, mas sem fibrose 
 Hepatócitos tumefeitos circundados por hepatócitos atróficos 
 Pode levar à hipertensão portal 
ROBBINS 
 
 
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 Ocorre em associação com condições que alteram o fluxo sanguíneo intra-hepático (vasculite, transplante de 
órgãos sólidos e medula), com o HIV e com doenças reumáticas (Ex.: LES) 
 Maioria assintomático 
NEOPLASIAS DE FÍGADO 
 Neoplasias benignas: 
o Hemangiomas cavernosos: Tumores de vasos sanguíneos. 
 Neoplasia benigna hepática mais comum 
 Nódulos distintos, macios, vermelho-azulados, pequenos (< 2cm), geralmente ficam embaixo da cápsula 
 Micro: Canais vasculares em um leito de tecido conjuntivo fibroso 
 Podem ser confundidos com metástases 
 
o Adenomas hepatocelulares: Neoplasias benignas desenvolvidas a partir de hepatócitos. 
 O uso de contraceptivos orais e esteroides anabolizantes são fatores de risco para seu desenvolvimento 
 Causam dor abdominal por crescerem rapidamente e exercerem pressão na cápsula do fígado 
 Necrose hemorrágica quando a lesão ultrapassa seu fornecimento de sangue 
 A ruptura do adenoma pode gerar sangramento intra-abdominal (emergência cirúrgica) 
 Adenomas Hepatocelulares Inativados por HNF1-α: 
 Mutações inativadoras somáticas de HNF1-α (90%) e mutações germinativas (10%) 
 Mais comum em mulheres 
 
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 HNF1-α  Codifica um fator de transcrição 
 Mutações germinativas heterozigotas  MODY-3 
(Diabetes tipo 3)  Segunda mutação somática  
Adenoma hepatocelular 
 Tumores frequentemente gordurosos, sem atipia celular 
ou arquitetural 
 Baixo risco de malignidade 
 A Proteína de Ligação do Ácido Graxo do Fígado (PLAGF) 
está ausente devido à mutação de HNF1-α (que a regula) 
 Diagnóstico com imunomarcação de PLAGF e ausência 
dessa proteína no fígado 
 Adenomas Hepatocelulares com β-catenina Ativada: 
 São encontrados em homens e mulheres 
 Risco elevado de transformação maligna  Devem ser 
ressecados mesmo em assintomáticos 
 Muito associados com o uso de contraceptivo oral e 
esteroides anabolizantes 
 Elevado grau de displasia citológica ou arquitetural e até 
áreas de carcinoma hepatocelular 
 O diagnóstico pode ser feito por imunomarcação de β-
catenina, que mostra a translocação nuclear (estado 
ativado) 
 Glutamina sintetase positiva 
 Adenomas Hepatocelulares Inflamatórios 
 São encontrados em homens e mulheres 
 Associados à Doença Hepática Gordurosa Não Alcóolica 
 Risco pequeno de transformação maligna, mas devem ser 
ressecados até em assintomáticos 
 Mutações ativadoras no gp130 (correceptor para IL-6)  Sinalização constitutiva de JAK-STAT  
Superexpressão de reagentes de fase aguda  Exemplos desses reagentes, como Proteína C-reativa e 
Amiloide A sérico podem estar elevados no soro 
 10% tem mutações de β-catenina concomitantes  Maior risco de malignidade 
 Possuem, além de hepatócitos e vasos, áreas de estroma fibrótico, inflamação mononuclear, reações 
ductulares, sinusóides dilatados e vasos telangiectásicos 
 
 
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 Neoplasias malignas: 
o Hepatoblastoma: 
 Tumor hepático mais comum no início da infância (raro depois dos 3 anos) 
 Tipo epitelial e Tipo epitelial e mesenquimal misto 
 Ativação frequente da via de sinalização WNT 
 Associação com PAF e Síndrome de Beckwith-Wiedemann 
 Tratado com ressecção cirúrgica 
 
o Carcionoma Hepatocelular (CHC) ou Hepatoma: 
 Mais comum em homens 
 Muito comum em países com altas taxas de infecção crônica pelo HBV (Ásia e África Subsaariana) 
 Pico dos 20 ao 40 anos 
 50% se apresenta na ausência de cirrose 
 Tem diminuído pela vacinação para Hepatite B 
 Menos comum em países ocidentais, mas vem aumentando devido à epidemia de Hepatite C 
 Manifesta depois dos 60 anos 
 Associado com cirrose (90% dos casos) 
 
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 Patogenia: 
 Doenças hepáticas crônicas são o cenário mais comum para o aparecimento de CHC 
 Progressão para cirrose e hepatocarcinogênese ocorrem paralelamente (não é um levando ao outro) 
 Fatores mais importantes são as infecções virais (HBV e HCV) e lesões tóxicas (aflatoxina e álcool). Os 
fatores interagem entre si e juntos aumentam o risco para o desenvolvimento de CHC 
 Também aumentam o risco de CHC: Hemocromatose hereditária, deficiência de α1AT, Doença de 
Wilson, obesidade, diabetes melito e Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica 
 Eventos mutacionais iniciais mais comuns: Ativação de β-catenina e não ativação do p53 
 Ciclos de morte e regeneração celular em estados inflamatórios crônicos (HBV, HCV, DHA etc.)  
Aumentam o risco de mutações na regeneração de hepatócitos 
 Lesões precursoras: 
 Adenomas hepatocelulares (principalmente os de mutação ativadora de β-catenina) 
 Displasias celulares em doença hepática crônica: 
 Alteração das pequenas células: Diretamente pré-maligna 
 Relação núcleo-citoplasma aumentada 
 Hipercromasia nuclear leve e/ou pleomorfismo 
 
B, Alteração de pequenas células. As células anormais têm uma taxa núcleo/citoplasma aumentada e são separadas por meio de placas 
espessadas. Hepatócitos de aparência normal estão no canto inferior direito. 
 Alteração das grandes células: Marcador de aumento de risco de CHC / Pré-maligna na Hepatite B 
 Hepatócitos dispersos e maiores, geralmente príximos de tratos portais ou septos 
 Núcleos grandes e, muitas vezes, múltiplos e moderadamente pleomórficos 
 Relação núcleo-citoplasma normal (ambos crescem como um todo) 
 
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A, Alteração de grandes células. Grandes hepatócitos com núcleos volumosos, muitas vezes atípicos, estão espalhados entre os 
hepatócitos de tamanho normal, com núcleos redondos típicos. 
 Nódulos displásicos: Diferem dos nódulos cirróticos aoseu rodor no tamanho, suprimento vascular, cor 
e/ou textura 
 Nódulos displásicos de baixo grau: Indicam um risco mais elevado para o CHC no fígado como um 
todo. Podem ou não sofrer transformação para lesões de alto grau 
 Desprovidos de atipia citológica ou arquitetônica 
 Tratos portais ainda presentes (fornecimento de sangue próximo do normal) 
 Nódulos displásicos de alto grau: Via mais importante para o surgimento de CHC na hepatite viral e 
doença hepática alcoólica 
 Possuem características citológicas e/ou arquitetônicas que sugerem CHC 
 Subnódulo dentro de um nódulo maior 
 Tratos portais em menor quantidade  Artérias que alimentam a lesão aumentam para 
predominarem sobre o fluxo venoso portal 
 
FIGURA 18-58 A, Cirrose relacionada à hepatite C com um nódulo distintamente grande (setas). O crescimento nódulo-em-nódulo sugere 
câncer em evolução. B, Histologicamente,a região delimitada pelo quadrado em A mostra um carcinoma hepatocelular (CHC) bem 
diferenciado (à direita) e um subnódulo de CHC moderadamente diferenciado (centro à esquerda) 
 
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 Morfologia: 
 Macro: Aparecem como uma massa unifocal geralmente grande, como nódulos multifocais de tamanho 
variável amplamente distribuídos ou como um câncer difusamente infiltrativo extenso (podendo 
envolver todo o fígado) 
 Podem ser pálidos ou ter uma aparência diversificada por diferentes estados de diferenciação: 
 Branco  Estroma abundante 
 Amarelo  Alteração gordurosa predominante 
 Verde  Produção de bile por hepatócitos malignos bem diferenciados 
 Variam de lesões bem diferenciadas a altamente anaplásicas 
 Metástases: 
 Intra-hepáticas: 
 Por invasão vascular ou extensão direta 
 Mais prováveis se o tumor for maior que 3 cm 
 São nódulos de tumor pequenos e satélites ao redor de massas primárias maiores 
 Extra-hepáticas: 
 Via vascular é mais provável (principalmente sistema venoso), via linfática pouco comum 
 Tendem a ocorrer em fases mais avançadas 
 Carcinoma fibrolamelar: Variante distinta de CHC 
 Normalmente em idade inferior a 35 anos, sem predileção por sexo ou fatores de predisposição 
 Tumor único, grande, duro, “cirroso” e com faixas fibrosas 
 Células bem diferenciadas e ricas em mitocôndrias, crescendo em cordões separados por lamelas 
paralelas de feixes de colágeno densos 
 
FIGURA 18-59 Carcinoma fibrolamelar. A, Espécime ressecado mostrando um nódulo bem demarcado. B, Vista com ninhos e cordões de 
hepatócitos oncocíticos, de aspecto maligno, separados por densos feixes de colágeno. 
 Aspectos clínicos: 
 Manifestações clínicas pouco características, podendo ser mascaradas pela hepatite crônica ou cirrose 
 
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 Dor abdominal alta pouco definida, mal-estar, fadiga, perda de peso e, às vezes, hepatomegalia, massa 
abdominal ou plenitude abdominal 
 Icterícia, febre e sangramento gastrointestinal e de varizes esofágicas são achados inconstantes 
 Aumento do nível de α-fetoproteína sérica (em 50% dos casos de CHC avançado) 
 Exames de imagem são valiosos para detecção de pequenos tumores 
 USG  Identificar nódulos distintos de todos os tipos 
 TC e RM  Estudos vasculares / de contraste 
 O curso natural envolve o crescimento progressivo da massa primária até que altere a função hepática 
ou dê metástase nos pulmões ou outros locais 
 Fatores que geralmente levam à morte: 
 Caquexia 
 Sangramento gastrointestinal ou de varizes esofágicas 
 Insuficiência hepática com comma hepático 
 Ruptura do tumor com hemorragia fatal (raro) 
 Sobrevida em 5 anos baixíssima (normalmente morre em 2 anos) 
 Pequenos tumores (triagem/exames de imagem) podem ser removidos cirurgicamente ou sofrer ablação 
 Ablação por radiofrequência e quimioembolização são utilizadas para controle local de grandes tumores 
o Colangiocrcinoma (CCA): 
 Depois do CHC, é o tumor maligno primário mais comum do fígado 
 É uma neoplasia maligna da árvore biliar (ocorre nos ductos biliares dentro e fora do fígado) 
 Fatores de risco: Causam inflamação crônica e colestase  Ocorrêcia de mutações somáticas ou de 
alterações epigenéticas em colangiócitos 
 Infestação por vermes do fígado (Opisthorchis e Clonorchis) 
 Doença inflamatória crônica dos grandes ductos biliares (Ex.: Colangite Esclerosante Primária, 
Hepatolitíase e Doença Hepática Fibropolicística) 
 Hepatite B, Hepatite C e Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (risco de CHC e CCA) 
 CCA Extra-hepático: 
 Tumores peri-hilares / Tumores de Klatskin: Localizados na junção dos ductos hepáticos direito e 
esquerdo (50-60% dos CCA) 
 Tumores distais: Originários do ducto biliar comum posterior ao duodeno (20-30% dos CCA) 
 Sintomas de obstrução biliar, colangite e dor no QSD 
 Prognóstico ruim (sobrevida de 15% em 2 anos) 
 CCA Intra-hepático: 
 10% dos CCA 
 Chamam atenção devido à obstrução do fluxo biliar ou como uma massa hepática sintomática 
 
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 Geralmente não são detectados até o final do seu curso (Morte em média 6 meses após diagnóstico) 
 Lesões pré-malignas do CCA: 
 Principalmente as Neoplasias Intraepiteliais Biliares, de baixo a alto grau (BilIN-1, -2 ou -3) 
 Mais raras: Neoplasias císticas mucinosas e Neoplasiabiliar papilar intradutal 
 Morfologia: 
 Adenocarcinomas típicos 
 Geralmente produzem mucina 
 Maioria moderadamente diferenciado, com 
estruturas glandulares/tubulares definidas e 
revestidas por células epiteliais malignas 
 Desmoplasia acenuada 
 Invasão linfática e perineural comuns (propiciam 
metástases) 
 CCA extra-hepático: 
 Geralmente pequenos ao diagnóstico (produzem 
características obstrutivas rapidamente) 
 Nódulos cinza e firmes no interior da parede do 
ducto biliar 
 Podem ser lesões difusamente infiltrativas, 
lesões papilares ou lesões polipoides 
 CCA intra-hepático: 
 Em fígado não cirrótico 
 Podem criar um tumor arborizado dentro de uma 
porção do fígado (segue ao longo do trato portal) 
 Pode desenvolver um nódulo tumoral maciço 
FIGURA 18-60 Colangiocarcinoma. A, Colangiocarcinoma multifocal no fígado 
de um paciente com infestação por verme Clonorchis sinensis. B, Glândulas 
malignas invasivas em um estroma reativo e esclerótico. C, Invasão 
perineural por glândulas malignas, formando um padrão circular ao redor do 
nervo central retido. 
o Outros tumores malignos hepáticos primários: Raros 
 Combinação de CHC e CCA 
 Neoplasias císticas mucinosas e Neoplasias papilares intraductais como CCA invasivo 
 Angiossarcoma do fígado (quase fatal) 
 Hemangioendotelioma epitelioide (prognóstico variável) 
 Linfomas hepáticos (principalmente em homens de meia-idade) 
 Linfomas difusos de grandes células B 
 Linfomas MALT 
 
10 ANATOMIA E FISIOLOGIA PATOLÓGICAS RAUL BICALHO – MEDUFES 103 
 Linfoma de células T gama-delta hepatoesplênico 
o Metástases: 
 Muito mais comum que neoplasia hepática primária 
 Fontes mais comuns: cólon, mama, pulmão e pâncreas 
 Geralmente são metástases nodulares múltiplas 
 Pode aparecer como nódulo único (possível de ressecação cirúrgica) 
 Grande envolvimento metastático sem evidência clínica ou laboratorial de insuficiência hepática 
 Quando há destruição hepática maciça ou obstrução direta dos ductos biliares principais  Icterícia e 
elevações das enzimas hepáticas