Farmacocinética: Absorção e Distribuição

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THAÍS VIANA LOBO
AULA 03- FARMACOLOGIA- ETHEL
FarmacocinéticaParte I
Objetivo de estudar para saber a concentração máxima que o fármaco vai chegar aos diversos organismos, para que garanta o efeito terapêutico sem risco de chegar ao efeito tóxico. O tempo que leva para absorção, diferenças entre as vias de administração.
Diferença entre fármaco
Cinética- movimento, farmacocinética diz respeito ao movimento do fármaco pelo sistema, ou seja, como ele será absorvido, distribuído. Há biotransformação? Por onde ele será eliminado?
Fármaco é um composto químico reconhecido especialmente pelas enzimas. Sempre que a enzima reconhece o medicamento ela induz o metabolismo celular, com isso ele pode utilizar o fármaco para anabolizar ou catabolizar.
No caso de moléculas muito complexas há catabolização e o fármaco passa a ser eliminado. Devido a isso, devemos observar por onde ele entra (Via de introdução ou administraçõ); por onde penetra; onde é absorvido para chegar a corrente sanguínea; é distribuído; se o fármaco tem afinidade grande à célula e, esta por sua vez não possui muitas enzimas ocorre o armazenamento; se houver muita enzima sofre biotransformação para que se torne polar o suficiente para ser eliminado pela urina.
Urina: basicamente água (polar) > semelhante dissolve semelhante.
O medicamento orgânico de baixa polaridade normalmente sofre biotransformação para aumentar sua polaridade e seja eliminado.
Compreendendo a concentração...
A partir do momento em que ele passa a entrar no organismo, a absorção aumenta (no caso de via intravenosa aumenta a concentração no sangue diretamente), logo, se torna mais biodisponível para ser distribuído. Pelo “caminho” encontra enzimas e vai sendo eliminado.
Quando em doenças crônicas ao chegar em 50% da concentração nova dose deve ser administrada a fim de manter a concentração homogênea (considerando a depuração).
Efeito colateral- atua em tecidos diferentes do desejado para o efeito com o mesmo mecanismo de ação.
Concentração plasmática é uma curva que compara/fornece uma resposta dose x tempo.
Fatores que interferem na absorção
1. Característica do medicamento:
a. Formulação (Tamanho da partícula, Excipiente, Veículo) 
b. Hidrossolubulidade 
c. Pka 
d. Coeficiente de partição
Se é um íon ou não, passam com maior facilidade pela membrana plasmática os medicamentos com menor polaridade, enquanto pelos canais iônicos e sangue os que passam com maior facilidade são os levemente polares. Isso porque no sangue existe água e proteínas plasmáticas, elas possuem características ácidas e básicas, algumas neutras, albulminas e alfoglicoproteínas, responsáveis pelo carreamento de 75% dos agentes que ingressam na corrente sanguínea e levam pro resto do organismo (locais de ação).
2. Características do meio
a. Estômago / intestino 
b. Mecanismo de transporte (Transporte ativo, difusão passiva e facilitada)
c. Taxa de esvaziamento gástrico 
d. Motilidade intestinal 
e. Débito sanguíneo 
f. Interação com alimentos
É preciso lembrar da via de administração*
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fatores que interferem na distribuição
a) Ligação a proteínas plasmáticas 
b) Drogas ácidas– albumina 
c) Drogas básicas– globulinas e glicoproteínas 
d) Interações medicamentosas: algumas 
e) drogas podem ser deslocadas 
f) Patologias: na inflamação aumentam as 
g) glicoproteínas 
h) Ligação saturável: clofibrato (absorve o medicamento, por isso precisa dar mais)
Obs.: quanto maior a afinidade pela proteína plasmática mais lenta será a distribuição e vice versa. Interação com proteínas plasmáticas.
Obs.: quando se usa mais de um fármaco eles podem competir entre si para ser distribuíd.
Obs.: sofrerá distrubuição aquele que está livre (biodisponível)!!!!!!!! Permanece no sangue, não vai pro tecido.
Obs.: fármacos com afinidades pela mesma proteína- será melhor distribuído aquele com menor afinidade.
Obs.: quando se utiliza mais de um fármaco é importante observar o deslocamento, pois devido à competição ele pode ser deslocado e aumentar muito a distribuição e chegar à dose letal mesmo tendo administrado a dose terapêutica.
Se o fármaco se liga a proteína plasmática ele não passa para o órgão. 
EXEMPLO: Prescrição: i propranolol (que atua nos receptores β-adrenérgicos, ele pode atuar n coração, rins, baços e brônquios). 100mg Via oral. Chega a mucosa gástrica 20% é transformado. 80 mg passam para o intestino (duodeno), onde 10% sofre biotransformação. 72/70 mg passam para as mesentéricas levam para o fígado, que por sua vez por ser o órgão do metabolismo, promove biotransformação de 30%. 50 mg vão do fígado para o pulmão, para o coração, depois para a aorta que distribui para o organismo.
Em outras palavras: do sistema gastrointestinal > circulação mesentérica > pequena circulação > grande circulação. Quando ganha a grande circulação ele pode agir no próprio coração (diminuindo débito cardíaco e batimento cardíaco), pode chegar nos rins promovendo vasodilatação periférica, pode chegar nos brônquios (na ida e na volta), podendo gerar brônquio constrição. No tecido adiposo induz lipólise.
Parâmetros que determinam o volume de distribuição
1. Características do Fármaco
a. lipossolubilidade ou hidrossolubilidade, 
b. estado de ionização, 
c. afinidade de ligação aos tecidos
2. Características do indivíduo
a. tamanho corpóreo, 
b. sexo, teor de gordura, 
c. patologias (edema), 
d. proteínas plasmáticas
e. Constituição física (teor de gordura (obesidade; homens e mulheres), tamanho 
f. corpóreo 
g. Idade: crianças – maior proporção de água corpórea, menor quantidade de ptn plasmática;
 idosos – menor proporção de água corpórea, menor massa muscular, maior proporção de gordura.
Fatores que afetam a biotransformação
1. Individuais: 
a. Genéticos 
b. Fluxo sanguíneo hepático 
c. Hepatopatias 
d. Idade: Idosos e RN apresentam menor biotransformação 
e. Interação com outras drogas
2. Inibição do citocromo P450
Função do CYP450: Citocromo P450 (abreviado CYP, P450 ou CYP450) é uma superfamília ampla e diversificada de proteínas responsáveis por oxidar um grande número de substâncias para torná-las mais polares e hidrossolúveis. Quando se inibe sua função, diminui a eliminação de alguns fármacos.
a. Cloranfenicol: fenitoína, tolbutamina, varfarina, fenitoina;
b. Cimetidina, Diazepam, propranolol, varfarina, Izoniazida
3. Inibição enzima específica (diminuir a dose)
a. Alopurinol ------ xantina oxidase ----- azotropina 
b. Carbidopa ------- dopa descarboxilase ---- L-DOPA 
c. Dissulfiram ------ aldeído desidrogenase --- álcool
4. Indutores enzimáticos (aumenta dose)
a. Griseofulvina: varfarina 
b. Barbitúricos: clorpromazina, corticóides, anticoagulantes, cumarina, anticoncepcionais orais, fenitoína
c. Rifampicina: anticoagulantes, anticoncepcionais 
d. Fenitoína: corticóides, anticoncepcionais, anticoagulantes 
e. Erva de São João: carbamazepina, ciclosporina 
f. Carbamazepina: fenitoína, anticoncepcionais orais
Fatores que alteram a atividade do fármaco
Ocorre na maioria no fígado e intestino Ocorre na maioria no fígado e intestino
Biotransformação
Bioativação: Pró-fármacos- Levodopa é bioactivada pela DOPA descarboxilase à dopamina ativa.; Enalapril é um agente anti-hipertensivo inibidor da ECA, é um pró-farmaco, convertido no organismo a enalaprilato que é a substância ativa
BIODISPONIBILIDADE: Concentração do medicamento na corrente sanguínea.
Via oral x via endovenosa= endovenosa não é absorvido, não perde nada pela biotransformação.
Via oral> sofre biotransformação de 1ª passagem, antes de ser distribuído o fármaco sofre biotransformação.
Ação é a interação do fármaco com o tecido.
Efeito é a resposta desejada pelo mecanismo de ação. Ex.: vasodilatação, aumento da contração cardíaca.
Esquema de distribuição
Bio-ativação- biotransformação que torna o fármaco ativo, como ocorre no pró-fármaco.
Bio-transformação- são uma série de reações bioquímicas enzimáticas que acontecem com um produto para torna-lo menor, menos complexo e mais polar, para que ele possa ser eliminado.
Iteração medicamentosa
Quantomaior a massa, menos a concentração se mantém/dura.
Quanto menor polaridade mais rápido chega ao sistema nervoso central, quanto maior a polaridade mais vai para os músculos (possui maior concentração de água).
Fígado e rim são muito irrigados, então, tudo que está no sangue vai para esses órgãos.
Se a molécula é pequena o suficiente ela é eliminada nos rins (décimos apenas) e não biotransformado. Se a molécula for grande, passa pelo mecanismo de contracorrente, ou seja, “volta” pro sistema e é metabolizado.
Fármaco inerte dentro da célula, quando necessário ocorre a redistribuição.
O volume do medicamento fica nos tecidos, ou seja, não está biodisponível.
Produtos lipossolúveis podem ficar armazenados no tecido adiposo, permitindo que mesmo após cessar a administração ele continue fazendo efeito, até que passem cerca de 6 meias vidas.
Barreiras naturais
Barreira nada mais é do que uma membrana celular com baixa porosidade, poucos canais iônicos. Membranas de revestimento dos órgãos
As principais são: 
· Barreiras placentárias
· Barreia hematoencefálica
São barreiras para produtos POLARES.
Para apolares ingressam por transporte passivo, basta ter o mesmo caráter de polaridade e pH, por isso permeiam de um lado pra outro!
Biotransformação
Onde ocorrem principalmente é: Mucosa gástrica, duodeno, jejuno e íleo, fígado. Tecidos ricos em enzimas.
É o mesmo que metabolismo, sendo que metabolismo é relacionado à nutrientes. O fármaco pode ser ativado ou inativado.
Portanto, se o medicamento entra pela via intestinal, pelas artérias mesentéricas, estabelecem contato com a porta hepática ou em outro momento passa para o fígado, pois o sangue foi no músculo > tecido adiposo > fígado, no fígado ele ingressa. Se vem da via oral, passa pelo fígado, via oral mucosa gástrica duodeno jejuno e íleo mesentéricas sistema porta hepático aorta sofre distribuição. 
Quando passa pelo fígado antes da distribuição dá-se o nome de metabolismo ou efeito de primeira passagem (pré-sistêmico). Esse fator pode reduzir a biodisponibilidade dos fármacos administrados por via oral.
O fígado é a maior glândula do nosso corpo, responsável por 90% das sínteses celulares. O órgão com maior concentração de enzimas, portanto, é onde a maior metabolização e biotransformação. 
FIGADO O ÓRGÃO DO METABOLISMO.
OBS.: Uso de ivermectina contínuo como forma irresponsável de prevenção à covid-19 tem causado aumento dos casos de insuficiência hepática, danos ao fígado e necessidade de transplante hepático.
Indutores, após 6 meses há necessidade de aumentar a dose terapêutica, já que se biotransforma mais por induzir a atuação de enzimas bio-transformadoras, portanto, elimina mais.
Inibidores, após 6 meses há necessidade de diminuir a dose terapêutica, já que se biotransforma menos por inibir a atuação de enzimas bio-transformadoras, portanto, elimina menos.
Sistema microssomal
O sistema mais importante na eliminação dos fármacos é o citocromo P450.
Formado por diversas enzimas bio-transformadoras.
Principais classes de biotransformação
· OxidaçãoNão gastam energia
· Hidrólise
· Redução
· Conjugação
Conjugação gasta energia, porque existem moléculas, pró-fármacos, que sofrem a primeira bio-transformação e não são desativadas, então, precisam passar por conjugação para serem eliminadas. É uma reação de síntese.
A bio-transformação é dividida em duas fases.
Primeira fase
Enzimas promovem hidrólises, oxidação e redução, se o produto for suficientemente polar ele será eliminado. Caso ele não seja, ele tentará passar para o sistema intestinal grosso e sofrerá o retorno entero hepático biliar. Pela circulação enterohepática. Após isso a molécula retorna para o sistema circulatório, favorecendo o seu mecanismo de ação e para ser eliminada terá de sofrer conjugação.
Portanto, toda molécula de grande apolaridade ou grande peso molecular devem sofrer conjugação para serem eliminadas.
A conjugação pode ocorrer também no intestino grosso devido à micro flora intestinal;
Indutor Hepático
Deve-se considerar que o indivíduo possui tolerância cinética (alterou enzima). Já que será necessário maior dose para obter a mesma intensidade de ação.
Dinâmica- aumenta o número de receptores. Up regulation x Down regulation.
Cinética- aumento do nº de enzimas.
Tolerância Dinâmica x Cinética
Eliminação
Para eliminar os fármacos 99% precisam ser bio transformados.
O fármaco lipofílico se transforma hidrofílico. Sofre filtração pelo glomérulo. Para ser excretado através da geração da urina.
Se o fármaco for lipofílicos, passa pelo glomérulo e é reabsorvido para continuar seu efeito. Alguns fármacos no sítio biliar não retornam, portanto, podem ser realizados pelas fezes.
Alguns poucos, se tornam voláteis e podem ser eliminados pelo pulmão.
Reposição de s
Quando for fazer reposição de dose, devemos saber a meia vida do medicamento, ou seja, quando ele chega à 50% do valor inicial, iremos saber quando reiniciar a dose.
Eliminação Posologia
 
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Vias de Administração
Pele:
O fármaco precisa atravessar a epiderme, derme, chega aos pequenos vasos, ganha os grandes vasos e vai ser distribuído.
Oral:
Passa pela boca, laringe, faringe, mucosa gástrica onde encontra ácidos e enzimas biotransformantes, vai para o intestino delgado onde o pH é básico (duodeno), encontra enzimas bio transformantes, íleo pH básico, encontra enzimas bio transformantes, mas no íleo a superfície de contato é maior e há janelas intestinais. Ou seja, os produtos que sofrem biotransformação no estômago e no intestino duodenal, cujo pH passou a ser neutro, sofrem absorção direta no jejuno e no íleo. Jejuno e íleo possuem uma vasta rede de capilares (mesentéricas), por isso passa pra corrente sanguínea onde o pH é próximo do neutro.
O medicamento foi transformado de uma molécula grande para uma molécula pequena, moléculas pequenas apresentam maior polaridade, passaram pra corrente sanguínea onde foi biotransformada.
OBS.: Pela pele ele praticamente não sofre biotransformação, enquanto pela mucosa oral é muito biotransformada, portanto, a concentração pela via oral é diferente da via tópica, pois quanto maior a biotransformação mais polar fica favorecendo a eliminação do fármaco.
Injetável
Intravascular
Não sofre biotransformação, não sofre absorção. Cai rapidamente na corrente sanguínea e vai direto pra distribuição