3. Lesão e Morte Celular

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LESÃO E MORTE CELULAR
Carla Carrilho, MD, MSc, PhD
Prof Associada
Departamento de Patologia, FdM - UEM
Sumário: Lesão e morte celular
1. Introdução – considerações gerais e definições
2. Causas
3. Princípios subjacentes à lesão celular e necrose
4. Sistemas intracelulares vulneráveis à lesão e morte celular
5. Alterações bioquímicas comuns
6. Patogenia – Lesão por hipóxia
Mecanismos de lesão celular irreversível 
7. Alterações ultraestruturais de lesão e morte celular
8. Morfologia
Lesão celular reversível – tumefacção celular e metamorfose gorda
Morte celular – necrose – alterações citoplasmáticas e nucleares gerais
necrose de coagulação
necrose de liquefação
necrose caseosa
necrose enzimática da gordura
9. Apoptose: definição, eventos em que ocorre, morfologia
Lesão e morte celular
Morte celular – Resultado final 
da lesão celular. Ocorre em 
todos os tipos de células.
- Isquémia, infecções, toxinas, 
respostas imunes
- Crítica durante embriogénese 
- Base da radioterapia e 
quimioterapia no tratamento do 
cancro
Perda de capacidade adaptativa
Fig 1. adaptação, lesão e morte 
celular
• Necrose (++ necrose de coagulação) – após isquémia e lesão química
- tumefacção celular
- rotura celular 
- desnaturação e coagulação proteínas 
- rotura de organelas
• Apoptose – morte celular programada (ex papel na embriogénese e 
outros processos fisiológicos)
- condensação e fragmentação cromatina
Padrões mais comuns de morte celular
Causas
1. Hipóxia 
isquémia (perda de suprimento sanguíneo) por trombo ou aterosclerose
insuficiência cardiorespiratória
perda capacidade do sangue de transportar O2 (anemia; intoxicação CO)
2. Agentes físicos - Trauma mecânico; radiações; frio; calor
3. Drogas e agentes químicos - Glicose, sal, venenos (arsénico; cianeto, mercúrio); 
insecticidas; narcóticos; drogas terapêuticas; álcool
4. Agentes infecciosos – bactérias, vírus, fungos, parasitas, clamídeas. Rickétsias
5. Reacções imunológicas – reacções anafiláticas; doenças por auto-antígenos (LED)
6. Distúrbios genéticos – anemia células falciformes
7. Desiquilíbrios nutricionais – obesidade, malnutrição, avitaminoses, aterosclerose
Lesão celular e necrose – Princípios subjacentes 
aos mecanismos
Necrose – padrão morfológico de morte celular
- Influência de: tipo, duração e severidade da lesão
Lesão reversível
Morte celular- Influência de: tipo, estado e capacidade de adaptação 
das células lesadas (coração, cérebro)
- Qualquer que seja o ponto ataque – variedade efeitos
• Respiração aeróbica
• Bomba Na e K
• Desiquilíbrio iónico e 
osmótico
- Alterações morfológicas aparentes só após 
lesão de algum sistema critico celular
Enfarte miocárdico -
microscopia óptica após 
10-12 horas de isquémia
Sistemas intracelulares vulneráveis à lesão e 
morte celular
1. Manutenção da integridade das membranas (homeostasia iónica e 
osmótica)
2. Respiração aeróbica (fosforilação oxidativa e produção ATP)
3. Síntese protéica (proteínas estruturais e enzimas)
4. Integridade do conteúdo genético da célula
Alterações bioquímicas comuns
1. Deplecção ATP (ATP necessário síntese e degradação – transporte de 
membrana, síntese proteica e lipídica, integridade membrana celular)
2. Stress oxidativo (diminuição de O2 e formação radicais livres)
lesão lipidos, proteinas e acidos nucleicos) – fig 2
3. Aumento Cálcio intracelular e perda de homeostasia do cálcio
activação enzimas lesivas; aumento permeabilidade membrana – fig 3
4. Defeitos permeabilidade da membrana (1 e 2; lesão directa agts 
externos)
5. Lesão mitocondrial irreversível
Fig 2
Fig 3. Consequências do aumento de cálcio citosolico na lesão celular
Patogenia
• Lesão por hipóxia (fig 4)
• Lesão por radicais livres
• Lesão quimica
Fig 4
Fig 4. Sequencia de eventos – patogenia – lesao e morte celular por hipoxia
Lesão celular irreversivel - mecanismos
Disfunção mitocondrial
Perda de fosfolipidos de membrana
Alterações do citoesqueleto
Formação radicais livres de oxigénio
Rotura produtos lipidicos
Perda a.a. intracelulares
Lesão membrana 
celular
Aumento influxo Ca+
• Hipóxia afecta a fosforilação oxidativa e portanto a síntese de ATP
• Lesão da membrana celular crucial para a lesão celular letal (morte celular)
• Cálcio importante mediador de alterações morfológicas e bioquimicas da morte celular
Fig 5 alterações ultraestruturais –
lesão celular reversivel e morte 
celular
Fig 4. toxicidade por CCl4 – transformacao 
gorda e necrose
Morfologia – Lesão celular reversível
microscópio óptico
1. Tumefação celular (transformação hidrópica; degenerescência vacuolar)
- As celulas são incapazes de manter a homeostasia iónica e de liquidos
- 1ª manifestação de todas as formas de lesão celular
- reversível
- Orgão turgido, palido e aumentado 
de peso
- Vacuolos claros no citoplasma
Fig 5. alterações ultraestruturais –
lesão celular reversivel
Morfologia – Lesão celular reversivel
microscópio óptico
2. Metamorfose gorda
- Acumulação de triglicéridos dentro das células parenquimatosas
- Fígado (coração, rins)
Fig 6. Figado gordo. A – mecanismos. B - microscopiaA
B
Morfologia – morte celular - necrose
microscópio óptico
Necrose – espectro de alterações morfológicas que seguem célula morta num 
tecido vivo, resultantes da acção degradativa progressiva de enzimas numa 
célula com lesão letal
Digestão enzimática da célula Desnaturação das proteinas
Autólise (enzimas lisosomais 
da própria célula morta)
Heterólise (enzimas lisosomais de 
outras células –leucócitos)
^Nem todas as células mortas são necróticas. Todas as células necróticas são mortas.^
Morfologia – morte celular - necrose
microscópio óptico
Aumento eosinofilia citoplasmática – RNA citoplasmático; aumento afinidade eosina 
pelas proteinas citoplasmáticas desnaturadas
Alterações nucleares 
- quebra inespecífica ADN
cariólise
picnose
cariorrexe
Fig 7. morte celular – alterações ultraestruturais
Padrões morfológicos de necrose
1. Necrose de coagulação 
• desnaturação proteica dominante
• padrão da isquemia (excepto cérebro)
• ex mais comum: enfarte agudo miocárdio
• perda do núcleo 
• preservação dos contornos celulares
Fig 8. necrose de coagulação. 
Miocardio. microscopia
Fig 10. cérebro – enfarte isquémico - necrose de liquefação- macro e microscopia. 
Fig 9. Rim - enfarte isquémico – necrose de coagulação- macro e microscopia
Padrões morfológicos de necrose
2. Necrose de liquefação
• Domina a digestão enzimática; excepção 
• Padrão infecções bacterianas focais ou ocasionalmente fúngicas
inflamação (leucócitos); pus
padrão do enfarte cerebral 
• Digestão completa da célula – fragmentação, restos celulares e leucócitos
Fig 11. necrose de liquefação. 
A – pulmão (macro); 
B – figado (micro)
A B
Padrões morfológicos de necrose
3. Necrose caseosa
• Forma distinta de necrose de coagulação
• Mais frequente em focos de infecção tuberculosa
• Caseo – aspecto de queijo
• Centro de granulomas
• Arquitectura do tecido está obliterada
Fig 12. Necrose caseosa (tuberculose) – pulmão. A – micro; B - macro
A B
Padrões morfológicos de necrose
4. Necrose enzimática da gordura
• Areas focais de destruição da gordura
• Libertação de lipases pancreáticas activadas no parênquima pancreático e cavidade 
peritoneal
• Pancreatite aguda
• Liquefacção das membranas dos adipócitos. Sabões de cálcio
• Aspecto macroscópico característico
Fig 13. 
Necrose da 
gordura.
Pâncreas. 
A-macro; 
B - microA B
Necrose gangrenosa – perda suprimento sanguíneo (necrose coagulação) + 
sobreinfecção bacteriana + inflamação – liquefação. Ex gangrena MI
Necrose traumática da gordura – falsa necrose. Ex mama após trauma
Fig 14. Necrose gangrenosa. MI – A – macro; B - micro
A B
Apoptose
Morte programada das celulas – suicídio celular
• Destruição programada de células durante embriogénese
• Involução hormono-dependente do adulto• Populações células com alto turnover
• Morte celular em tumores
• Morte PMN inflamação aguda
• Morte celulas linfoides
• Atrofia
• Lesão celular (virus; outros estímulos)
Apoptose - morfologia
• Retracção celular
• Condensação cromatínica
• Formação de vesículas citoplasmáticas e corpos 
apoptóticos
• Fagocitose das células ou corpos apoptóticos
• Não elicita resposta inflamatoria
Fig 15. Alterações celulares na apoptose
Fig 16. figado. Apoptose na Hepatite viral. Micro.
Lesão celular por radicais livres
• Radicais livres – espécies químicas instáveis com um único electrão não pareado 
• Iniciadores:
– Absorção de energia radiante
– Metabolismo enzimático de quimicos ou drogas exógenas
– Reacções redução-oxidação durante processos metabólicos normais
– Metais de transição (Fe+)
– Oxido nítrico
Peroxidação lipidica das 
membranas
Modificação oxidativa de 
proteinas
efeitos
Lesões do ADN
Fig 2
Fig 3.Formacao de radicais livres O2 e 
mecanismos antioxidantes
Mecanismos celulares de remoção dos radicais 
livres
• Antioxidantes (vitaminas lipossolúveis E e A; ácido ascórbico; glutationa 
do citosol)
• Proteinas de transporte e armazenamento (transferrina; ferritina; 
lactoferrina -- cobre e ferro)
• Enzimas (catalase, superóxido dismutase, peroxidases)
Lesão celular química
Acção directa
ligação com componentes 
moleculares críticos ou 
organelas celulares
cloreto mercúrio, cianeto, 
drogas quimioterápicas
Conversão em metabólitos 
tóxicos reactivos 
formação de radicais livres
peroxidação lipidica
CCl4 CCl3
Mecanismos