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Genética do câncer Os cânceres surgem quando há mutação de genes cruciais (genes críticos para o câncer). Essas mutações podem causar erros nos processos bioquímicos e levar à proliferação desregulada de células. A origem de células cancerosas está associada a anomalias na regulação do ciclo celular. Ciclo celular: O ciclo celular compreende os processos de duplicação do DNA e divisão celular, e resulta em uma nova célula. Para iniciar um novo ciclo a célula precisa ser estimulada por fatores, podem ser intrínsecos ou extrínsecos. A transição de cada fase do ciclo requer a integração de sinais químicos específicos e respostas precisas a esses sinais. Caso haja percepção errada dos sinais, a célula pode torna-se cancerosa. O processo de regulação do ciclo é efetuado, basicamente, por proteínas-chave que controlam a sequência de eventos. Essas proteínas são reguladas por processos de fosforilação e desfosforilação. As proteínas são as ciclinas e as CDKs. As CDKs regulam as atividades de outras proteínas por transferência de grupos fosfato para elas, entretanto o processo de fosforilação depende da presença das ciclinas, assim forma-se o complexo entre ciclinas e CDK. A progressão ordenada do ciclo celular depende de fatores positivos, que estimulam a continuidade do ciclo, e fatores negativos, capazes de parar o ciclo em determinado estágio. Os controladores positivos do ciclo celular são as ciclinas e CDKs. Os controladores negativos do ciclo incluem, principalmente, as fosfatases, que fazem a remoção do fosfato essencial para a ativação do complexo ciclina-CDK. As reações e eventos podem ser interrompidos durante a transição das fases. Nesses momentos críticos do ciclo – os ‘pontos de checagem’ – a célula decide se avança para a fase seguinte, ou sai do ciclo, iniciando o processo de morte celular por apoptose. A morte celular programada é importante na prevenção de canceres, pois se uma célula com capacidade anormal de replicação for destruída não pode se multiplicar para dar origem a um tumor potencialmente perigoso. Uma família de enzimas tem papel crucial no fenômeno de morte celular. As caspases removem pequenas partes de outras proteínas por clivagem de ligações peptídicas, inativando-as. Caso haja comprometimento ou inativação do mecanismo apóptotico, uma célula que deveria ser destruída pode sobreviver e proliferar, podendo tornar-se cancerosa se adquirir a capacidade de divisão descontrolada. → Pontos essenciais: 1- o câncer é um grupo de doenças em que há descontrole do ciclo celular de crescimento e divisão. 2- os cânceres podem se desenvolver quando há comprometimento do mecanismo de apoptose. 3- os cânceres são causados por mutações de genes cujos produtos proteicos participam do controle do ciclo celular. Os genes críticos para o câncer foram classificados em duas classes: os genes da primeira classe, nos quais uma mutação que cause aumento de função leva a um câncer, são denominados proto-oncogenes, e os seus mutantes são denominados oncogenes. Os genes da segunda categoria, nos quais as mutações que levam a perda de função podem contribuir com o câncer, são denominados genes supressores de tumor. Oncogenes: O oncogene é derivado de um proto-oncogene (ocorre por mutação de ponto, translocação e amplificação do gene) que quando mutado tem a função ou expressão alterada, resultando em estimulação anormal da divisão e proliferação celular, ao mesmo tempo em que inibem a apoptose. A maioria dos oncogenes atua em mutação ganho de função ou hiperexpressão, essas mutações são somáticas e levam a cânceres esporádicos. O oncogene mais frequentemente encontrado nos cânceres humanos é o oncogene ras, que codifica a proteína Ras. A proteína normal faz parte de uma família de proteínas da membrana celular, que é ativada por estímulos extracelulares, sendo desativada facilmente depois de desencadear, no interior da célula, uma resposta à informação recebida. A proteína defeituosa fica permanentemente ativada, enviando sinais constantes para a célula se dividir. → Pontos essenciais: 1- alguns oncogenes são capazes de induzir a formação de tumores. 2- os oncogenes são homólogos aos proto-oncogenes, que podem induzir tumores quando são hiperexpressos ou quando sofrem mutação para produzir proteínas com atividade anormal. 3- as mutações em proto-oncogenes promovem ativamente a proliferação celular. 4- alguns cânceres estão associados a rearranjos cromossômicos que estimulam a expressão de proto-oncogenes ou que alteram a natureza de seus produtos proteicos. Genes supressores de tumor: Ao contrario dos oncogenes onde o ganho de função leva a um aumento da proliferação celular, há um mecanismo com efeito oposto, ou seja, pela perda da função de um determinado gene. Esses genes cujos produtos são necessários para o funcionamento de uma célula normal e cuja perda de função leva a formação de tumores são classificados como genes supressores de tumor, que são genes recessivos. As proteínas codificadas por esses genes supressores tumorais atuam em diversos processos celulares, entre eles divisão, diferenciação, apoptose e reparo do DNA. pRB e retinoblastoma: a proteína pRB, é uma proteína que participa da regulação do ciclo celular. Analises esclareceram o papel de pRB na regulação do ciclo celular. Quando não está fosforilada, a proteína pRB se liga a um fator de transcrição e impede que o DNA transcreva os genes necessários para o andamento do ciclo celular. A fosforilação modifica sua configuração, libera o fator de transcrição que ativa o DNA e a multiplicação celular. Se a proteína estiver alterada, pode deixar de se ligar ao fator de transcrição, e os genes cujas proteínas fazem com que as células avancem no ciclo celular, tornam-se permanentemente ativados, causando proliferação anormal (tumor). Uma mutação decorrente da alteração da pRB é o retinoblastoma. Essa doença tem inicio quando uma célula, em uma pessoa heterozigota para mutação na linhagem germinativa em um RB, o qual é necessário para impedir o desenvolvimento do câncer, sofre uma segunda mutação, um evento somático, que inativa o outro alelo. Como consequência desse segundo evento somático, a célula perde a função de ambos os alelos, originando um tumor. Em sua forma esporádica, ambos os alelos estão também inativados, mas, nesse caso, a inativação resulta de dois eventos somáticos que ocorrem na mesma célula. P53: A proteína p53 tem um papel essencial para a resposta celular ao estresse. Uma vez ativada, p53 estimula a transcrição de genes cujos produtos interrompem o ciclo celular, assim permitindo o reparo do DNA lesado, ou ativa outro conjunto de genes cujos produtos acabam por causar a morte da célula danificada. Atuando como fator de transcrição, p53 induz a síntese de p21, que é um inibidor dos complexos de proteína ciclina/CDK. Esses complexos são inativados e o ciclo celular é interrompido. Durante essa pausa, é possível reparar o DNA lesado. Células sem p53 ativa tem dificuldade de freiar o ciclo celular, portanto ao prosseguirem para divisões subsequentes, pode haver acumulo de outras mutações causadoras de descontrole. A p53 pode também mediar outra resposta ao estresse celular, podendo desencadear uma resposta suicida na qual a célula danificada é programada para destruição. → Pontos essenciais: 1- os genes supressores tumorais foram descobertos por sua associação com cânceres hereditários raros como retinoblastoma. 2- a inativação mutacional de vários genes supressores tumorais é característica da maioria das formas de câncer. 3- são necessários dois eventos de mutação para eliminar as duas cópias funcionais de um gene supressor tumoral em uma célula. 4- as proteínas codificadas por genes supressores tumorais têm papéis estratégicos na regulação do ciclo celular. Telomerase e a imortalização das células: Estudos evidenciaram que a grande maioria das células neoplásicas apresenta a telomerase na forma ativa, o que resulta na divisão celular infinita. Células normais que receberam cópias extras do gene datelomerase aumentaram de modo substancial o numero de divisões celulares. Geralmente, células somática após um determinado número de divisões celulares, deixam de se dividir e entram no estado repouso ou senescência. Essa interrupção se deve ao encurtamento dos telômeros. Tabela: características principais dos oncogenes e genes supressores de tumor
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