Farmacocinética I

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Farmacocinética I - absorção de drogas
Desafio
A maioria dos fármacos são ácidos ou bases fracas presentes em solução, sob as formas ionizadas e não ionizadas, e a absorção de um fármaco requer a passagem de suas moléculas por meio da membrana celular, em que a taxa de permeação transmembrana é determinada pelo seu pKa (pH no qual a metade da concentração das moléculas do fármaco está em sua forma ionizada).
O pH do estômago é cerca de 1 a 2 e o pH dos seguimentos proximais do intestino é cerca de 3 a 6.
Nesse contexto, considerando os fatores que interferem na absorção no TGI dos fármacos, o ácido acetilsalicílico (Aspirina®), um ácido fraco com um pKa = 3,5, tem maior taxa de absorção a partir do estômago ou dos seguimentos proximais do intestino delgado? Justifique e explique a sua escolha.
Além do pH, quais outros fatores podem influenciar a absorção de um medicamento? 
RESPOSTA Devido à maior concentração de íons H + no estômago, a aspirina é mais facilmente absorvida do estômago para o sangue, ou seja, a maior acidez do estômago fará com que a aspirina seja absorvida mais rapidamente. Quando o valor pka da aspirina é 3,5, a forma iônica é 50% e a forma molecular é 50%.
Fatores que podem influenciar a absorção de um medicamento: solubilidade, forma farmacêutica, concentração, área de superfície de absorção, circulação e o pH local.
Padrão de resposta esperado
O ácido acetilsalicílico (Aspirina®) é um ácido fraco e de acordo com o conceito de pH-partição, os ácidos fracos seriam melhor absorvidos pelo estômago, pois o pH ácido do estômago propicia que uma maior fração do fármaco permaneça na sua forma molecular, não ionizada, porém, considerando a área de superfície do intestino, quando comparada à área do estômago, a taxa de absorção da Aspirina® será maior no intestino.
Portanto, a maior taxa de absorção do ácido acetilsalicílico é nos seguimentos proximais do intestino delgado, sendo absorvido parcialmente no estômago e em maior quantidade no jejuno.
A absorção do fármaco pelo TGI é influenciada por fatores como pH no local da absorção, fluxo sanguíneo na superfície absortiva, área disponível à absorção, tempo de contato com a superfície de absorção, características da formulação e forma farmacêutica (solução, suspensão ou preparação sólida).
Exercícios
1. 
Para que um fármaco possa exercer o seu efeito sistêmico, ele deve estar disponível na forma ativa e em concentrações adequadas no seu sítio de ação. Portanto, além das propriedades farmacológicas, é importante conhecer as diferentes opções de vias de administração dos medicamentos. Com relação à via de administração oral de medicamentos, é correto afirmar que:​​​​​​​
A. 
os medicamentos administrados por via oral podem ser deglutidos e serem absorvidos pela mucosa sublingual.
B. 
na maioria das vezes, a administração por via oral é útil em atendimentos de casos de emergência.
C. 
a administração de alguns medicamentos requer uma dose maior quando administrados por via oral do que quando administrados por via intravenosa.
Os medicamentos administrados por via oral são absorvidos pela mucosa do trato gastrointestinal e, em razão da absorção imprevisível e relativamente lenta, a via é inadequada para casos de emergência. Além disso, a presença de alimentos e/ou medicamentos podem interferir na absorção oral. Ainda, alguns medicamentos administrados por via oral podem ter uma diminuição da biodisponibilidade em razão do efeito ao efeito de primeira passagem
D. 
a presença de alimentos no estômago não interfere na absorção de medicamentos administrados.
E. 
pode se administrar inúmeros medicamentos ao mesmo tempo ao paciente, pois a presença de outros medicamentos no estômago não interfere na absorção de medicamentos administrados por via oral.
A intensidade e o tempo da duração do efeito dos fármacos no organismo humano está relacionada ao quanto da dose administrada do medicamento consegue chegar e por quanto tempo permanece no seu local de ação. Essas informações podem ser obtidas por meio do conhecimento do perfil farmacocinético do fármaco. Qual das informações a seguir está corretamente correlacionada à farmacocinética?​​​​​​​
A. 
A farmacocinética estuda o local de ação, o mecanismo de ação e os efeitos dos fármacos no organismo.
B. 
A farmacocinética estuda os conceitos básicos e comuns a todos os fármacos.
C. 
A farmacocinética corresponde ao estudo da correlação entre as variações genéticas e a resposta aos fármacos.
D. 
A farmacocinética estuda os efeitos tóxicos dos fármacos no organismo.
E. 
A farmacocinética estuda o movimento do fármaco no organismo, envolvendo a absorção, a distribuição, a biotransformação e a eliminação.
A farmacocinética compreende o estudo dos processos de absorção, distribuição, metabolismo (biotransformação) e excreção de um fármaco e do modo pelo qual esses processos determinam seu destino no organismo. A farmacologia estuda os conceitos básicos e a farmacodinâmica estuda o local de ação, o mecanismo de ação e os efeitos dos fármacos no organismo.  A toxicologia estuda os efeitos tóxicos dos fármacos no organismo. Já a farmacogenética estuda a correlação entre variações genéticas e a resposta aos fármacos.
Assinale a alternativa correta em relação às características relacionadas à absorção de fármaco com pKa 11,5 e à sua forma de ionização no trato gastrintestinal.
A. 
Estômago (pH = 1,5): predominância de forma ionizada e melhor absorção.
B. 
Estômago (pH = 1,5): predominância de forma não ionizada e fraca absorção.
C. 
Intestino delgado (pH = 6): predominância de forma não ionizada e melhor absorção.
Os fármacos básicos são melhores absorvidos em meio básico em razão da predominância dos fármacos em sua forma molecular e não ionizada. No estômago, haverá a predominância de forma ionizada e, portanto, uma fraca e/ou nenhuma absorção.
D. 
Intestino delgado (pH = 6): predominância de forma não ionizada e fraca absorção.
E. 
Intestino delgado (pH = 6): predominância de forma ionizada e melhor absorção.
4. 
Para alcançar o local de ação, a grande maioria dos fármacos precisa atravessar as membranas plasmáticas. São considerados mecanismos de transporte de fármacos: ​​​​
A. 
difusão passiva de fármacos hidrossolúveis através de canal aquoso.
B. 
difusão facilitada por meio de proteínas transportadoras.
C. 
transporte ativo com gasto de energia.
D. 
endocitose.
E. 
todas as alternativas anteriores estão corretas.
Difusão passiva, difusão facilitada, transporte ativo e endocitose são mecanismos de transportes utilizados pelas moléculas dos fármacos para permearem as membranas celulares.
5. 
A absorção dos fármacos pelo TGI é determinada por fatores relacionados ao pH do local, ao fluxo sanguíneo e à área de superfície disponível para a absorção. Portanto, a função das microvilosidades intestinais com relação à absorção de fármacos pelas células pela mucosa intestinal é a de:​​​​​​​
A. 
manter a taxa de absorção.
B. 
aumentar a superfície de absorção.
As microvilosidades presentes no intestino aumentam a área total de absorção dos fármacos e, portanto, aumenta a taxa de absorção de fármacos no TGI.
C. 
retardar a velocidade de absorção.
D. 
aumentar o tempo da absorção.
E. 
inativar os fármacos.
Qual a justificativa para a coadministração de heparina de baixo peso molecular e varfarina no período pós-operatório imediato?
​​​​​​​Houve relação de causa e efeito entre a administração dos anticoagulantes profiláticos e a complicação hemorrágica observada em Dona Marieta? Explique.
RESPOSTA: No pós-operatório, a trombose venosa profunda (TVP) e os fatores de risco para embolia pulmonar aumentam, sendo a principal causa de morte imediatamente após a cirurgia. O estado patológico prévio do paciente, a presença de lesões endoteliais e imobilização (estase venosa) para reabilitação não são compreendidos, sendo que ambos fazem parte da Tríade de Virchow. Portanto, a administração é necessária para reduzir o efeito dos fatores de coagulação e causar TVP. Devido à duração da ação dessasdrogas, a HBPM e a varfarina podem ser tomadas ao mesmo tempo. A varfarina não é usada isoladamente porque leva mais tempo para fazer efeito. Portanto, a dose de HBPM é preparada por via subcutânea e mantida até que a varfarina seja devidamente controlada.
Padrão de resposta esperado
Após cirurgia de substituição de quadril, os pacientes são tratados com varfarina profilática durante várias semanas para impedir o desenvolvimento de trombose venosa profunda no pós-operatório. Como as concentrações plasmáticas de varfarina podem não alcançar um nível terapêutico durante vários dias, algumas vezes a heparina de baixo peso molecular e a varfarina são administradas concomitantemente durante esse período.
Entretanto, conforme observado no caso de Dona Marieta, pode ocorrer sangramento significativo, pois os efeitos da heparina e da varfarina são sinérgicos, produzindo níveis supraterapêuticos de anticoagulação.
1. 
Interações medicamentosas constituem alterações de respostas farmacológicas, em que os efeitos de um ou mais medicamentos são alterados pela administração simultânea ou anterior de outros medicamentos. As interações entre medicamentos são decorrentes de mecanismos farmacocinéticos ou farmacodinâmicos ou interações farmacêuticas ou incompatibilidades farmacêuticas.
I – Interações farmacocinéticas surgem quando um fármaco modifica absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de outro fármaco, alterando, assim, a concentração desse fármaco ativo no organismo.
II – Interações farmacodinâmicas são aquelas em que o efeito de um fármaco é alterado pela presença de outro fármaco no sítio de ação.
III – Incompatibilidades farmacêuticas ocorrem in vivo, antes da administração ao paciente.
Com relação aos mecanismos envolvidos nas interações medicamentosas, assinale a alternativa correta.
A. 
As afirmativas I, II e III estão corretas.
B. 
As afirmativas I e II estão corretas. Interações farmacocinéticas podem desencadear interferência na absorção, no transporte por proteínas plasmáticas, durante os processos de biotransformação/metabolização e de excreção do fármaco. Interações farmacodinâmicas são aquelas em que o efeito de um fármaco é alterado pela presença de outro fármaco no sítio de ação. Incompatibilidades farmacêuticas ocorrem in vitro, durante o preparo do medicamento, fora do organismo, antes da administração ao paciente.
C. 
As afirmativas I e III estão corretas.
D. 
As afirmativas II e III estão corretas.
E. 
Apenas a afirmativa III está correta. 
2. 
A absorção de fármacos no TGI pode ser afetada pelo uso concomitante de outros fármacos, ou de alimentos ou nutrientes, em que a absorção pode ser aumentada ou diminuída, acelerada ou retardada. Considerando interações farmacocinéticas em nível de absorção, é correto afirmar que:​​​​​​​
A. 
a absorção de fármacos como tetraciclinas no TGI pode ser aumentada por alimentos contendo íons cálcio em razão da formação de quelatos.
B. 
a absorção de fármacos como tetraciclinas no TGI pode ser diminuída por alimentos contendo íons cálcio em razão da formação de quelatos.
A absorção de fármacos, como tetraciclinas, no TGI pode ser diminuída por alimentos contendo íons cálcio em razão da formação de quelatos; a alteração do pH gástrico ou a alteração da motilidade intestinal interferem na absorção de fármacos no TGI. No caso de absorção diminuída, o fármaco pode não atingir os níveis eficazes na corrente sanguínea e, em caso de absorção aumentada, os níveis plasmáticos podem ser mais elevados do que o desejável, potencializando efeitos colaterais.
C. 
a alteração do pH gástrico ou a alteração da motilidade intestinal não interferem na absorção de fármacos no TGI.
D. 
a diminuição da absorção gastrointestinal de fármacos não promove alteração das concentrações no sangue.
E. 
o aumento da absorção gastrointestinal de fármacos não promove alteração das concentrações no sangue.
3.
O metabolismo dos fármacos, em especial o metabolismo que acontece no citocromo P450 (CYP450), pode ser estimulado ou inibido pelo uso concomitante de fármacos em um mesmo regime terapêutico.
I – Fármacos indutores são aqueles que potencializam a ação de outros fármacos em razão do aumento na concentração plasmática do segundo fármaco.
II – Fármacos inibidores são aqueles que diminuem a ação de outros fármacos em razão da diminuição na concentração plasmática do segundo fármaco.
III – Quando dois fármacos são metabolizados pela mesma enzima CYP450, a inibição competitiva ou irreversível dessa enzima pode provocar aumento na concentração plasmática do segundo fármaco.
IV –​​​​​​​ Por outro lado, a indução de uma enzima CYP450 específica por um fármaco pode resultar em diminuição das concentrações plasmáticas de outros fármacos metabolizados pela mesma enzima.
Sobre as interações que podem envolver enzimas CYP450, assinale a alternativa correta.
A. 
As afirmativas I, II e IV estão corretas.
B. 
As afirmativas II, III e IV estão corretas.
C. 
As afirmativas I e IV estão corretas.
D. 
As afirmativas II e IV estão corretas.
E. 
As afirmativas III e IV estão corretas.
As enzimas do CYP450 podem sofrer indução ou inibição, ou seja, um fármaco pode induzir ou inibir enzimas metabolizadoras do outro fármaco, alterando a quantidade disponível da forma ativa. Fármacos indutores promovem diminuição das concentrações plasmáticas de outros fármacos metabolizados pela mesma enzima e podem levar à redução do efeito farmacológico, enquanto fármacos inibidores podem provocar aumento na concentração plasmática do segundo fármaco, podendo causar aumento do efeito farmacológico e até dos efeitos colaterais.
4. 
Em algumas situações, ocorre o agravamento do quadro clínico do paciente, seja por ineficácia terapêutica ou surgimento de efeitos colaterais em razão da interação entre medicamentos e fitoterápicos. Assinale a afirmativa correta em relação à associação entre alguns fitoterápicos e medicamentos.​​​​​​​
A. 
É recomendável a associação do uso de Allium sativum em pacientes usuários de heparina.
B. 
É recomendável a associação do uso de Allium sativum em pacientes diabéticos usuários de insulina.
C. 
O uso de Hypericum (erva-de-São-João) pode resultar em ineficácia terapêutica do imunossupressor ciclosporina
O uso de Hypericum sp (erva-de-São-João) pode causar rejeição de transplantes em razão da redução dos níveis plasmáticos do imunossupressor ciclosporina. Allium sativum não pode ser utilizado em associação com anticoagulantes orais, heparina, agentes trombolíticos, antiagregantes plaquetário (por exemplo, AAS) e anti-inflamatórios não esteroidais, por aumentarem o risco de hemorragias.
D. 
É recomendável a associação do uso de Allium sativum em pacientes usuários de antiagregantes plaquetários (por exemplo, AAS).
E. 
É recomendável a associação do uso de Allium sativum em pacientes usuários de varfarina.
5. 
Medicamentos e suplementos alimentares podem alterar as concentrações fisiológicas dos minerais em razão de diminuição da absorção, aumento da excreção ou alteração do metabolismo de tais micronutrientes. Assinale a afirmativa correta em relação à associação entre medicamentos e micronutrientes.
A. 
Suplementos de cálcio podem aumentar a absorção de zinco.
B. 
Diuréticos tiazídicos e diuréticos de alça podem causar hiperpotassemia.
C. 
A diminuição dos níveis séricos de potássio tem sido relatada com o uso de diuréticos poupadores de potássio.
D. 
A prednisona pode causar má absorção e aumento da excreção renal de cálcio, que pode levar à perda óssea.
A prednisona e outros glicocorticoides causam má absorção de cálcio e aumento da excreção renal, que pode levar à perda óssea. Suplementos de cálcio diminuem a absorção de zinco. Diuréticos tiazídicos e diuréticos de alça causam hipopotassemia, enquanto diuréticos poupadores de potássio causam hiperpotassemia. Antiácidos como hidróxido de alumínio se complexam e quelam os íons ferro, diminuindo a sua absorção.
E. 
Antiácidos como hidróxido de alumínio aumentam a absorção de íons ferro.