Resumo Cancer colo de utero

Prévia do material em texto

Universidade Federal do Vale do São Francisco – UNIVASF
Colegiado de Medicina
Pauso Afonso-Ba
 
Apresentação/Epidemiologia:Universidade Federal do Vale do São Francisco (UNIVASF)
William Cássia Oliveira Bandeira
Paulo Afonso-Ba
Conceito:
O câncer do colo do útero é caracterizado pela replicação desordenada do epitélio de revestimento do órgão, comprometendo o tecido subjacente (estroma) e podendo invadir estruturas e órgãos contíguos ou à distância.
O câncer de colo uterino tem uma importância socioeconômica e cultural. Ele é o mais frequente em países subdesenvolvidos, e dentro de um mesmo país também tem suas variações regionais, como por exemplo no Brasil: São Paulo a incidência é menor do que nos estados do norte e nordeste.
Com aproximadamente 570 mil casos novos por ano no mundo o câncer do colo do útero excetuando-se o câncer de pele não melanoma é o terceiro tumor maligno mais frequente na população feminina (atrás do câncer de mama e colorretal) e a quarta causa de morte de mulheres por câncer no Brasil. 
O Instituto Nacional de Câncer (INCA) estima que para cada ano do triênio 2020/2022, sejam diagnosticados 16.590 novos casos de câncer de colo do útero no Brasil, com um risco estimado de 15,43 casos a cada 100 mil mulheres. 
Em 2018, ocorreram 6.526 óbitos por esta neoplasia, representando uma taxa ajustada de mortalidade por este câncer de 6,10/100 mil mulheres.
Figura 1. Taxas de mortalidade por câncer do colo do útero. Brasil e regiões, 1980 a 2018
 
As taxas de incidência estimadas e de mortalidade no Brasil apresentam valores intermediários em relação aos países em desenvolvimento, porém são elevadas quando comparadas às de países desenvolvidos com programas de detecção precoce bem estruturados. Países europeus, Estados Unidos, Canadá, Japão e Austrália apresentam as menores taxas, enquanto países da América Latina e, sobretudo, de regiões mais pobres da África, apresentam valores bastante elevados. 
Na análise regional, o câncer do colo do útero é o primeiro mais incidente na região Norte (26,24/100 mil) e o segundo nas regiões Nordeste (16,10/100 mil) e Centro-Oeste (12,35/100 mil). Já na região Sul (12,60/100 mil), ocupa a quarta posição e, na região Sudeste (8,61/100 mil), a quinta posição.
Quanto à mortalidade, é também na região Norte que se evidenciam as maiores taxas do país, sendo a única com nítida tendência temporal de crescimento (figura 1). Em 2018, a taxa padronizada pela população mundial foi de 12,17 mortes por 100.000 mulheres, representando a primeira causa de óbito por câncer feminino nesta região. Nas regiões Nordeste com taxa de mortalidade de 6,30/100 mil, foi a terceira causa e Centro-Oeste, a quarta causa, com taxa de 6,43/100 mil. As regiões Sul e Sudeste tiveram as menores taxas (5,07/100 mil e 3,71/100 mil) representando a quinta e sexta posições, respectivamente, entre os óbitos por câncer em mulheres.
O câncer do colo do útero é raro em mulheres até 30 anos e o pico de sua incidência se dá na faixa etária de 35 a 50 anos. A mortalidade aumenta progressivamente a partir da quarta década de vida, com expressivas diferenças regionais, conforme apresentado na figura 2.
Figura 2. Taxas de mortalidade por câncer do colo do útero segundo grupo etário. Brasil e regiões, 2018
Dentre todos os tipos de câncer, é o que apresenta um dos mais altos potenciais de prevenção e cura, chegando a perto de 100%, quando diagnosticado precocemente e podendo ser tratado em nível ambulatorial em cerca de 80% dos casos. 
Sintomas
É uma doença de desenvolvimento lento e silencioso, que pode cursar sem sintomas em fase inicial e evoluir para quadros de sangramento vaginal intermitente ou após/durante a relação sexual, secreção vaginal anormal e dor abdominal associada com queixas urinárias ou intestinais nos casos mais avançados. Quando estes sintomas se tornam perceptíveis pela mulher, significa que a patologia se encontra em fase adiantada e a cura se torna mais difícil. Sendo assim, as chances de cura são altíssimas desde que haja prevenção e diagnóstico precoce.
Há duas principais categorias de carcinomas invasores do colo do útero, dependendo da origem do epitélio comprometido: o carcinoma epidermoide, tipo mais incidente e que acomete o epitélio escamoso (representa cerca de 90% dos casos), e o adenocarcinoma, tipo mais raro e que acomete o epitélio glandular (cerca de 10% dos casos). Ambos são causados por uma infecção persistente por tipos oncogênicos do Papiloma Vírus Humano (HPV).
O que é o HPV?
É um vírus com DNA circular envoltos com capsídeos icosaedais com aproximadamente 8000 pares de bases, não encapsulado, pertence à família Papovaviridae, gênero Papilomavirus e espécie Human papillomavirus, com caráter carcinogênico, que apresenta tropismo por células epiteliais. 
Mais de 200 genótipos de papilomavírus humanos foram caracterizados e sequenciados. Dos aproximadamente 30 HPVs que infectam o trato anogenital, 15 tipos de HPV, classificados como tipos de "alto risco" (tipos de HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 e 82) estão associados a lesões de alto grau e câncer cervical invasivo. Destes, HPV16 e HPV18 são os tipos mais importantes, causando 70% dos carcinomas celulares escamosos, e aproximadamente 90% dos adenocarcinomas. Por outro lado, 11 tipos diferentes de HPV, classificados como tipos de HPV de baixo risco (tipos de HPV 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 81 e CP6108) estão associados principalmente a verrugas genitais e lesões cervicais benignas. 
De acordo com a expressão proteica durante o ciclo viral, duas regiões do genoma funcional foram identificadas: (i) uma região de codificação contendo os genes iniciais, E1, E2, E4, E5, E6 e E7 e (ii) uma região contendo dois genes tardios, as proteínas capsíides maiores (L1) e menores (L2). Além disso, o genoma do HPV possui uma região não codificadora, denominada região de controle longo (LCR), que inclui a maioria dos elementos regulatórios envolvidos na replicação e transcrição do DNA viral. Durante a infecção pelo HPV, as diferentes proteínas virais são expressas sequencialmente.
A infecção por papilomavírus humano de alto risco (HPV) tem sido reconhecida como fator essencial para o desenvolvimento do câncer cervical. É a infecção sexualmente transmissível mais comum em todo o mundo com um período de incubação muito variável que vai de semanas a décadas e os indivíduos mais sexualmente ativos a adquirem em algum momento durante a vida. Os HPVs também podem causar câncer na vagina, vulva, pênis e ânus, bem como alguns cânceres de cabeça e pescoço, verrugas anogenitais e papilomatose respiratória recorrente.
A maioria das infecções por HPV aproximadamente 90%, dentro de 6-18 meses após a aquisição, permanecem sem qualquer sinais clínicos ou sintomas podendo regredir espontaneamente (infecções transitórias). No entanto, algumas infecções se tornam persistentes e aumentam o risco de doenças pré-malignas ou malignas. Apenas 0,3%-1,2% das infecções iniciais eventualmente progredirão para o câncer cervical invasivo.
A infeção por HPV é um fator necessário, mas não suficiente para o desenvolvimento do câncer uterino. Assim, o tipo de HPV e sua persistência são os fatores mais importantes para este comportamento biológico diferencial. Além de aspectos relacionados à própria infecção, como carga viral, frequência de integração, infecção única ou múltipla, fatores ligados ao hospedeiro, à imunidade, à genética e ao comportamento sexual parecem influenciar os mecanismos que determinam a regressão ou a persistência da infecção e também a progressão para lesões precursoras ou câncer. A precocidade da atividade sexual, multiplicidade de parceiros e a frequência sexual são considerados fatores de risco para se infectar pelo HPV. A multiparidade, o tabagismo, a presença concomitante de outras doenças sexualmente transmissíveis (DSTs) e o uso de contraceptivos oraispor longo período são considerados fatores de risco adicionais para o desenvolvimento de lesões e do câncer do colo do útero, este desenvolve-se lenta e progressivamente, podendo levar de 10 a 15 anos ou mais, desde a infeção persistente até ao desenvolvimento de lesões de alto grau e do câncer invasivo. 
Como o HPV causa câncer?
Para isso é preciso relembrar a anatomia e histologia do colo uterino normal.
ANATOMIA E HISTOLOGIA DO COLO UTERINO 
O trato genital feminino, é constituído por cavidades internas (vagina, útero, tubas uterinas e ovários) que se comunicam com o exterior através da fenda vulvar. O útero é um órgão muscular, côncavo e de paredes espessas, está situado no abdome inferior, por trás da bexiga, na frente do reto e é dividido em corpo e colo. 
O colo uterino apresenta uma parte interna, onde é constituído o canal cervical, também conhecido como endocérvice e uma parte externa, que mantém contato com a vagina, chamada de ectocércive. Histologicamente essas porções possuem estruturas bastantes diferentes. 
 A ectocérvice é revestida por epitélio escamoso, e a endocércive é constituída por uma camada única de epitélio colunar ou glandular, representado na figura abaixo:
Fonte: Caderno de referência 1: Citopatologia Ginecológica, 2012.
O epitélio escamoso é didaticamente dividido em três camadas: 
· profunda (células basais e parabasais),
· intermediária 
· superficial. 
 
 
As células basais com alta atividade mitótica, são basófilas, pequenas, arredondadas e apresentam grandes núcleos de coloração escura e citoplasma escasso, estas se dividem e maturam-se para formar as células parabasais que também são arredondadas, porém são maiores e com citoplasma mais abundante, basofílico, denso e de coloração azul-esverdeada, com bordas bem delimitadas e ainda com alta atividade celular. 
As células intermediárias, já com pouca atividade celular, tendem a poligonais, com citoplasma abundante e geralmente cianófilo, possuem alto teor de glicogênio e descamam em aglomerados celulares. 
As células superficiais são as mais diferenciadas do epitélio escamoso, descamam facilmente, apresentam citoplasma abundante, poligonal, transparente e rico em pré-queratina, sua coloração varia de acordo com seu grau de maturação podendo ser cianófilas ou eosinófilas, seu núcleo é bem pequeno, denso, central e picnótico e pouquíssima atividade celular.
Em mulheres com idade reprodutiva, o epitélio escamoso altamente proliferativo serve como barreira contra lesões. Em crianças e mulheres na pós-menopausa, o epitélio escamoso é usualmente atrófico que pode facilitar a instalação de reações inflamatórias. 
O epitélio endocervical é bem mais simples pois possui uma única camada de células endocervicais que são substituídas periodicamente pelas células de reserva - camada cilíndrica, de células com características embrionárias, chamadas de subcilíndricas ou de reserva, responsáveis pelo processo de metaplasia. 
 Esse epitélio cilíndrico é formado por células produtoras de muco e células ciliadas, o citoplasma apresenta-se basófilo e com vacúolos, normalmente descamam em agrupamentos de células.
Os dois epitélios se juntam sem qualquer área de transição na Junção escamocolunar (JEC). 
 A JEC é um ponto do orifício externo em que se encontram a ectocérvice e a endocérvice. Essa junção tem enorme importância, pois é apontada como a mais vulnerável ao câncer ginecológico uterino. A localização da JEC em relação ao orifício cervical externo pode variar dependendo de fatores como idade, estímulo hormonal, uso de anticoncepcionais hormonais e gestação. 
Na infância e no período pós-menopausa, geralmente, a JEC situa-se dentro do canal cervical. No período da menacme, fase reprodutiva da mulher, com a manifestação dos hormônios esteróides, o epitélio colunar que está dentro do canal cervical, cresce e se desenvolve com o estímulo do estrogênio acontecendo a eversão ou ectopia do epitélio colunar, ou seja, parte da endocérvice fica do lado de fora do útero. Nessa situação, o epitélio glandular fica em contato com um ambiente vaginal ácido e agressivo a essas células, isso irrita esse fino e delicado epitélio. Assim, para prevenir esse problema, as células subcilíndricas, de reserva, por meio de metaplasia, se transformam em células mais adaptadas (escamosas), dando origem ao epitélio metaplásico chamado de zona de transformação, situado entre os epitélios originais. Nessa zona de transformação são identificados três tipos de estágios:
· Estágio 1: Hiperplasia das células de reserva – as células de reserva no epitélio endocervical começam a se dividir.
· Estágio 2: Metaplasia escamosa imatura - as células de reserva se multiplicam para formar multicamadas de células parabasais imaturas. Uma camada superficial de células colunares mucinosas pode ser vista frequentemente na superfície.
· Estágio 3: Metaplasia escamosa madura - as células imaturas diferenciaram-se em epitélio escamoso maduro, o qual é quase indistinguível do epitélio escamoso original. Criptas endocervicais podem ser vistas na profundidade do epitélio escamoso superficial, identificando sua origem como metaplásico.
 
1: Epitélio escamoso nativo
2: Epitélio colunar da endocérvix
3: Junção escamo-colunar (JEC)
4: Eversão do epitélio endocervical
5: Alteração metaplasica na zona de transformação 
Durante essa transformação, muitas vezes partes do epitélio glandular original são recobertas por epitélio metaplásico, que, ao amadurecer, sepulta glândulas com atividade secretora, formando estruturas conhecidas como cistos de Nabott, ou deixam pérvios orifícios glandulares soltos no meio de epitélio escamoso, fazendo-nos lembrar que aquela área já foi sítio de epitélio metaplásico anteriormente.
A metaplasia escamosa imatura é uma condição significativa, pois diversos tipos de vírus oncogênicos - Papilomavírus Humano (HPV) têm tropismo por esses tecidos, uma vez que, enquanto a maturação celular não ocorre, este epitélio em transformação pode evoluir para um processo celular maligno. As células metaplásicas escamosas imaturas apresentam citoplasma delicado ou denso, às vezes com vacúolos. Os núcleos são um pouco maiores que aqueles das células intermediárias, redondos ou ovais, paracentrais ou centrais, com cromatina finamente granular regularmente distribuída e às vezes nucléolo. 
 
 A Zona de transformação é tão importante que ganhou uma classificação.
Durante o rastreio para câncer do colo uterino, basicamente a colposcopia vai permitir a identificação de três tipos de Zona de transformação:
· Tipo I: Zona de transformação é completamente ectocervical e totalmente visível;
· Tipo II: Zona de transformação tem um componente endocervical, mas a JEC é totalmente visível;
· Tipo III: Onde a JEC não é totalmente visível, pode ser uma zona de transformação exclusivamente endocervical ou pode ser endocervical e ectocervical.
Tipo 2
Tipo 1
Tipo 3
Então...
COMO O HPV CAUSA CÂNCER?
O ciclo de vida do HPV está intimamente ligado ao estado de diferenciação da célula hospedeira e é caracterizado por fases distintas de replicação.
O HPV é adquirido principalmente por meio do ato sexual onde entra nas células basais proliferadoras do epitélio estratificado através de uma microabrasão. 
Para se multiplicar o vírus precisa reativar o ciclo mitótico das células infectadas. Como as células superficiais da ectocérvice são pouco ativa ou seja, quase não apresenta atividade mitótica - elas protegem o colo uterino da invasão viral. Contudo, o vírus consegue infectar facilmente as células metaplásicas que apresentam estágio de diferenciação imaturo, por isso quando maior a metaplasia pior a proteção contra o vírus.
Uma vez dentro da célula, o vírus perde o envoltório proteico chamado de capsídeo,em seguida inicia a transcrição do seu próprio DNA. 
O HPV utiliza extensivamente as proteínas do hospedeiro para replicação e manutenção do seu genoma. 
Os primeiros genes transcritos recebem a letra E – Early e os últimos a letra L- Later. Cada gene dará origem a um RNA que por sua vez dará origem a uma proteína.
As 6 proteínas que são codificadas na fase inicial da infecção contendo os genes virais, são denominadas de oncoproteínas (E1, E2, E4, E5, E6 e E7), além de duas oncoproteínas expressas na fase tardia da infecção (L1 e L2). 
De maneira geral essas proteínas causam, por meio de inúmeros mecanismos, a interrupção do controle do ciclo celular, fazendo com que elas tenham um grande potencial de transformação oncogênica e imortalização, importantes na iniciação e progressão de tumores. Dentre todas as proteínas codificadas pelo HPV:
E1 e E2 são as de principal importância para a replicação do DNA viral, pois a proteína E1 tem atividade helicase-ATPase, que auxilia na abertura das fitas do DNA viral enquanto que a proteína E2 tem como uma de suas funções auxiliar no recrutamento específico de E1 para o DNA viral.
A proteína E4 esta envolvida com a maturação viral e alteração da matriz intracelular, interfere na diferenciação celular e formam coilocitose que é um halo em volta do núcleo da célula que pode ser identificado na Citopatologia.
Os grandes vilões são a E6 e E7.
Os genes E6 e E7 codificam oncoproteínas que desempenham papel fundamental na patogênese do HPV, pois agem permitindo a replicação do vírus, imortalização e transformação das células hospedeiras com ação direta nas proteínas supressoras de tumor durante o ciclo celular.
Essas proteínas virais E6/E7 interrompem o controle do ciclo celular, inibindo os inibidores da quinase dependente de ciclina (CDK) (p21, p27, p16) e p53 degradantes e retinoblastoma (pRb). A degradação da apoptose induzida pela oncoproteína E6 permite que as células continuem se replicando. O HPV aproveita essa via de resposta a danos para sua própria replicação e produz um grande número de HPV episômico, que são necessários para que o DNA do HPV se integre ao genoma hospedeiro. Assim, a degradação do pRb pela oncoproteína E7 causará a entrada não programada na fase S do ciclo celular que eventualmente promove a proliferação das células. 
E6 – Reativa o ciclo celular da célula hospedeira estimulando a degradação da proteína P53 que tem várias funções na célula, entre elas: parar o ciclo celular em casos de erro no DNA. Além disso o E6 também ativa a telomerase estimulando a mitose. Isso aumenta a predisposição ao câncer.
Já o E7 estimula a proliferação celular pela degradação da proteína retinoblastoma pRb, ele também interfere com várias proteínas ligadas com o reparo do DNA.
A inativação do pRb pelo E7 força as células infectadas a permanecer em um estado proliferativo e escapar da saída do ciclo celular, enquanto a revogação do p53 pelo E6 garante a sobrevivência celular, impedindo a apoptose desencadeada por este sinal de crescimento aberrante.
 A região tardia é constituída por cerca de 40% do DNA viral, envolve dois genes L1 e L2, que codificam a proteína principal e secundária do capsídeo viral.
Por fim, L1 e L2 produzem as proteínas do capsídeo viral, formando novos vírus prontos para infectar novas células.
Esses fatores podem gerar uma proliferação celular descontrolada gerando tumores. Esses tumores podem ser benignos ou malignos. Os benignos são as famosas verrugas do condiloma acuminado e tem pouca capacidade de invasão dos tecidos pois são contidos pelo sistema imune e por outras proteínas que induzem células defeituosas a apoptose.
Mas, se ocorre uma proliferação celular descontrolada, por que o câncer de colo uterino se desenvolve lentamente?
Pra se tornar um carcinoma invasor o tumor precisa acumular varias mutações para poder incapacitar o sistema imune, impedir a apoptose produzir metaloproteinases que são proteínas relacionadas ao poder invasivo do tumor. Por isso o tempo desde a infecção pelo vírus até o estabelecimento da lesão cancerosa é de 10 a 20 anos.
PREVENÇAO
Então, quais as formas de PREVENÇÃO?
o câncer de colo uterino evolui a partir de lesões precursoras (lesões intraepiteliais escamosas de alto grau e adenocarcinoma in situ), que podem ser detectadas e tratadas adequadamente, impedindo a progressão para o câncer. 
Existem duas maneiras de impedir o desenvolvimento da doença através da prevenção e detecção precoce de lesões pré-cancerígenas.
A prevenção primária do câncer do colo do útero está relacionada à diminuição do risco de contágio pelo Papilomavírus Humano (HPV) podendo ser feito através da educação sexual e vacinação.
A principal forma de prevenção, entretanto, é a vacina contra o HPV.
O Ministério da Saúde implementou no calendário vacinal, em 2014, a vacina tetravalente contra o HPV para meninas de 9 a 13 anos. A partir de 2017, o Ministério estendeu a vacina para meninas de 9 a 14 anos e meninos de 11 a 14 anos.  Essa vacina protege contra os tipos 6, 11, 16 e 18 do HPV. Os dois primeiros causam verrugas genitais e os dois últimos são responsáveis por cerca de 70% dos casos de câncer do colo do útero.
A vacina está disponível na rede pública para meninas de 9 a 14 anos, em duas doses, com um intervalo de 6 meses entre a primeira e a segunda. E para meninas e mulheres de 9 a 26 anos diagnosticadas com HIV, em três doses, com um intervalo de 2 meses a cada vacina. Apesar da importância, as metas de imunização não foram atingidas. Medo, preconceito e desinformação são algumas das causas da baixa procura.
Detecção precoce de lesões pre-cancerigenas 
De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), as estratégias para a detecção precoce são:
· diagnóstico precoce (abordagem de pessoas com sinais e/ou sintomas da doença);
· rastreamento (aplicação de um teste ou exame numa população assintomática, aparentemente saudável, com objetivo de identificar lesões sugestivas de câncer e encaminhá-la para investigação e tratamento).
O rastreamento se baseia segundo as diretrizes de rastreamento para câncer do colo uterino (INCA, 2016).
O método de rastreamento do câncer do colo do útero no Brasil é o exame citopatológico (exame de Papanicolaou), que deve ser oferecido às mulheres na faixa etária de 25 a 64 anos e que já tiveram atividade sexual.
 
A priorização desta faixa etária como a população-alvo do Programa justifica-se por ser a de maior ocorrência das lesões de alto grau, passíveis de serem tratadas efetivamente para não evoluírem para o câncer. Segundo a OMS, a incidência deste câncer aumenta nas mulheres entre 30 e 39 anos de idade e atinge seu pico na quinta ou sexta décadas de vida. Antes dos 25 anos prevalecem as infecções por HPV e as lesões de baixo grau, que regredirão espontaneamente na maioria dos casos e, portanto, podem ser apenas acompanhadas conforme recomendações clínicas. Após os 65 anos, por outro lado, se a mulher tiver feito os exames preventivos regularmente, com resultados normais, o risco de desenvolvimento do câncer cervical é reduzido dada a sua lenta evolução. 
A rotina recomendada para o rastreamento no Brasil é a repetição do exame Papanicolaou a cada três anos, após dois exames normais consecutivos realizados com um intervalo de um ano. A repetição em um ano após o primeiro teste tem como objetivo reduzir a possibilidade de um resultado falso-negativo na primeira rodada do rastreamento. A periodicidade de três anos tem como base a recomendação da OMS e as diretrizes da maioria dos países com programa de rastreamento organizado. Tais diretrizes justificam-se pela ausência de evidências de que o rastreamento anual seja significativamente mais efetivo do que se realizado em intervalo de três anos.
O rastreamento de mulheres portadoras do vírus HIV ou imunodeprimidas constitui uma situação especial, pois, em função da defesa imunológica reduzida e, consequentemente, da maior vulnerabilidade para as lesões precursoras do câncer do colo do útero, o exame deve ser realizado logo após o início daatividade sexual, com periodicidade anual após dois exames normais consecutivos realizados com intervalo semestral. Por outro lado, não devem ser incluídas no rastreamento mulheres sem história de atividade sexual ou submetidas a histerectomia total por outras razões que não o câncer do colo do útero.
É importante destacar que a priorização de uma faixa etária não significa a impossibilidade da oferta do exame para as mulheres mais jovens ou mais velhas. Na prática assistencial, a anamnese bem realizada e a escuta atenta para reconhecimento dos fatores de risco envolvidos e do histórico assistencial da mulher são fundamentais para a indicação do exame de rastreamento.
As mulheres diagnosticadas com lesões intraepiteliais do colo do útero no rastreamento devem ser encaminhadas à unidade secundária para confirmação diagnóstica e tratamento, segundo as diretrizes clínicas estabelecidas.
Diagnóstico
Os seguintes testes podem ser utilizados:
Exame Citopatológico (Papanicolau) - Que tem um papel de identificar mulheres com maior probabilidade de serem portadoras de câncer antes de terem sintomas, sendo possível identificar o vírus HPV, lesões precursoras como também identificar a presença de um câncer, sem contudo, fechar um diagnóstico.
Colposcopia – exame que permite visualizar a vagina e o colo de útero com um aparelho chamado colposcópio. Tem o papel de identificar achados sugestivos de lesões precursoras não identificados na citologia, identificar achados sugestivos de invasão e ou exclusão de evasão, delimitar a zona de transformação para a escolha da melhor modalidade de tratamento, dirigir uma biópsia nas situações de dúvidas e orientar o tratamento.
Biópsia – se células anormais são detectadas no exame preventivo (Papanicolau), é necessário realizar uma biópsia, com a retirada de pequena amostra de tecido (pequeno fragmento) para análise no microscópio garantindo uma informação precisa no fechamento do diagnostico confirmando a presença de um câncer e qual tipo de câncer. 
As principais opções de tratamento para o câncer de colo do útero incluem cirurgia, radioterapia, quimioterapia, terapia alvo e imunoterapia, que podem ser realizadas isoladamente ou em combinação, dependendo do estágio da doença. Para os estágios iniciais do câncer de colo do útero, pode ser feita a cirurgia ou a radioterapia combinada com a quimioterapia. Para estágios posteriores, a radioterapia combinada com a quimioterapia é geralmente o principal tratamento. A quimioterapia isoladamente é geralmente usada no tratamento do câncer de colo do útero avançado.
TRATAMENTO
O tratamento para cada caso deve ser avaliado e orientado por um médico. Segundo a Sociedade Americana de Câncer, as principais opções de tratamento para o câncer de colo do útero incluem: cirurgia, radioterapia, quimioterapia, terapia alvo e imunoterapia, que podem ser realizadas isoladamente ou em combinação, dependendo do estágio da doença. Para os estágios iniciais do câncer de colo do útero, pode ser feita a cirurgia ou a radioterapia combinada com a quimioterapia. Para estágios posteriores, a radioterapia combinada com a quimioterapia é geralmente o principal tratamento. A quimioterapia isoladamente é geralmente usada no tratamento do câncer de colo do útero avançado.
CIRURGIAS
 Os principais tipos de cirugias utilizada no tratamento da neoplasia intraepitelial do colo do útero (neoplasias pré-malignas) e cânceres de colo do útero são:
Criocirurgia. É um tipo de ablação em que uma sonda de metal resfriada com nitrogênio líquido é inserida diretamente no colo do útero. Essa técnica destrói as células anormais, congelando-as. Esse procedimento pode ser realizado em consultório médico ou clínica.
 
Cirurgia a laser. Na ablação a laser um feixe de laser é utilizado para queimar as células anormais. Esse procedimento pode ser realizado em consultório médico ou clínica, sob anestesia local.
 
Conização. Outra forma de tratar a neoplasia intraepitelial de colo do útero é com a conização, onde uma amostra de tecido em forma de cone é removida do colo do útero. Isso pode ser feito utilizando um bisturi (biópsia em cone), um raio laser (conização a laser)  ou um fio aquecido pela eletricidade (procedimento eletrocirúrgico Leep). A biópsia em cone não é usada apenas para diagnosticar o pré-câncer e câncer. Também pode ser usada como tratamento, pois às vezes pode remover completamente lesões pré-cancerígenas e alguns cânceres em estágio inicial.
 
Histerectomia simples. Esse procedimento consiste na remoção do útero (corpo do útero e colo do útero), preservando as estruturas próximas ao órgão. A vagina e os linfonodos pélvicos não são removidos. Os ovários são normalmente preservados a menos que haja alguma outra razão para removê-los.
Histerectomia radical
Nesse procedimento, o cirurgião retira o útero, juntamente com os tecidos próximos ao órgão e a parte superior da vagina, próxima ao colo do útero. Os ovários não são removidos a menos que haja alguma outra razão clínica para removê-los. Essa cirurgia é normalmente realizada com uma incisão abdominal. Muitas vezes, alguns linfonodos pélvicos também são removidos.
A histerectomia radical também pode ser feita por laparoscopia. Essas técnicas também são chamadas de cirurgia minimamente invasiva. A cirurgia laparoscópica pode resultar em menos dor, menos perda de sangue durante o procedimento e menor tempo de internação em comparação à cirurgia aberta. No entanto, é importante observar que estudos recentes mostraram que mulheres que fizeram histerectomias radicais minimamente invasivas para câncer de colo do útero têm maior chance de recidiva do que aquelas que fizeram a cirurgia por incisão abdominal (cirurgia aberta). 
Histerectomia radical modificada
A histerectomia radical modificada é semelhante a uma histerectomia radical, mas não remove grande parte da vagina, tecidos próximos ao útero e os linfonodos.
Traquelectomia
A traquelectomia radical, permite que as mulheres sejam tratadas, sem perder a fertilidade. A cirurgia é feita através da vagina ou do abdome e, às vezes, por laparoscopia.
Esse procedimento remove o colo do útero e a parte superior da vagina, mas não o corpo do útero. O cirurgião coloca uma bolsa alinhavada de modo a agir como uma abertura artificial do colo do útero dentro da cavidade uterina. Os linfonodos são removidos por laparoscopia, o que requer outra incisão
Exenteração pélvica
Nesse procedimento, são removidos os mesmos órgãos e tecidos como em uma histerectomia radical com dissecção de linfonodos pélvicos. Além disso, dependendo do local onde o câncer se disseminou, podem ser removidos o reto, bexiga, vagina e parte do cólon.
QUIMIOTERAPIA
A quimioterapia sistêmica usa medicamentos anticâncer, que são injetadas na veia ou administradas por via oral. Esses medicamentos entram na corrente sanguínea e atingem todas as áreas do corpo, tornando esse tratamento potencialmente útil para cânceres que se disseminaram para órgãos distantes (metástases).
Para alguns estágios do câncer de colo do útero, o tratamento principal é a radioterapia e a quimioterapia administradas em conjunto (quimiorradiação concomitante). A quimioterapia potencializa a radioterapia. 
A quimioterapia pode ser usada para tratar a disseminação da doença para outros órgãos e tecidos (câncer de colo do útero avançado). Também pode ser útil no tratamento da recidiva da doença após o tratamento com quimiorradiação.
Os medicamentos quimioterápicos para o câncer de colo do útero são geralmente administrados por via intravenosa ou como uma infusão na veia. Isso pode ser feito no consultório médico ou em ambiente hospitalar.
A quimioterapia é administrada em ciclos, com cada período de tratamento seguido por um período de descanso, para permitir que o corpo possa se recuperar. Cada ciclo de quimioterapia dura em geral algumas semanas.
RADIOTERAPIA
A radioterapia usa radiações ionizantes para destruir ou inibir o crescimento das células anormais que formam um tumor. A radioterapia pode ser utilizada para o câncer de colodo útero como:
Tratamento principal. Para alguns estágios do câncer de colo do útero, o tratamento principal é a radioterapia isolada ou cirurgia seguida de radioterapia. Para outros estágios, o tratamento preferido é a quimioirradiação (radioterapia e a quimioterapia administradas em conjunto). A quimioterapia potencializa a radioterapia.
 
Tratamento da recidiva ou de metástases. A radioterapia pode ser usada para tratar cânceres que se disseminaram para outros órgãos.
Os dois tipos de radioterapia frequentemente utilizados para tratar o câncer de colo do útero são:
Radioterapia externa
A radioterapia por feixe externo usa raios X, com uma energia mais alta que a usada para diagnóstico. Cada tratamento de radioterapia dura apenas alguns minutos, mais o tempo de posicionamento da paciente. O procedimento em si é indolor.
Quando a radioterapia é usada como tratamento principal para o câncer de colo do útero, a radioterapia de feixes externos é geralmente combinada com quimioterapia (quimiorradiação). 
A radioterapia também pode ser administrada como tratamento principal do câncer de colo do útero em pacientes que não toleram a quimiorradiação, que não podem realizar cirurgia ou optam por não fazer a cirurgia. Também pode ser administrada isoladamente para tratar áreas de disseminação da doença.
Braquiterapia (Radioterapia interna)
A braquiterapia é um tipo de radioterapia interna na qual um material radioativo é inserido dentro ou próximo ao órgão a ser tratado. Para isso são utilizados fontes radioativas específicas, pequenas e de diferentes formas por meio de guias denominadas cateteres ou sondas. A braquiterapia é usada principalmente em adição a radioterapia de feixes externos como parte do principal tratamento para o câncer de colo do útero. Raramente pode ser usada isoladamente em casos específicos de câncer de colo do útero.
IMUNOTERAPIA
A imunoterapia é o uso de medicamentos para estimular o sistema imunológico de uma pessoa a reconhecer e destruir as células cancerígenas com mais eficácia. A imunoterapia pode ser usada no tratamento da recidiva ou da disseminação do câncer de colo do útero.
Inibidores do controle imunológico
Uma função importante do sistema imunológico consiste em sua capacidade de atacar as células normais e anormais do corpo. Para fazer isso, ele usa pontos de verificação – as chamadas moléculas de controle imunológico em células imunológicas que precisam ser ativadas (ou desativadas) para iniciar uma resposta imunológica. As células cancerígenas às vezes usam esses pontos de controle para evitar serem atacadas pelo sistema imunológico. Novos medicamentos imunoterápicos com alvo nesses pontos de controle estão sendo usados como tratamentos contra o câncer.
O pembrolizumabe tem como alvo o PD-1, uma proteína das células do sistema imunológico denominada células T, que normalmente impede que essas células ataquem outras células do corpo. Ao bloquear o PD-1, esses medicamentos aumentam a resposta imunológica contra as células cancerígenas. Isso pode reduzir o tamanho de alguns tumores ou retardar seu crescimento.
O pembrolizumab pode ser usado para determinados tipos de câncer de colo do útero que recidivam após a quimioterapia ou para tratar a disseminação da doença (metástases).
Esse medicamento é administrado por infusão intravenosa, a cada 3 semanas.
TERAPIA ALVO
Um maior entendimento sobre as alterações nas células que causam o câncer tem levado ao desenvolvimento de novos medicamentos alvo que visam especificamente essas mudanças. Esses medicamentos alvo agem de forma diferente dos quimioterápicos convencionais, além de terem menos efeitos colaterais.
Medicamentos que têm como alvo a formação de novos vasos sanguíneos
O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) é uma proteína que ajuda os tumores a formar novos vasos sanguíneos (angiogênese) para obter os nutrientes que precisam para crescer. As terapias alvo que impedem o VEGF de responder e bloqueiam esse novo crescimento dos vasos sanguíneos são denominados inibidores da angiogênese.
Bevacizumab. É um inibidor de angiogênese, que pode ser usado para o tratamento do câncer de colo do útero avançado. É um anticorpo monoclonal que tem como alvo o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), uma proteína que ajuda à formação de novos vasos sanguíneos.
Esse medicamento é frequentemente utilizado com a quimioterapia por um determinado tempo. Se o câncer responde, a quimioterapia pode ser interrompida e o bevacizumab administrado isoladamente até que o câncer comece a crescer novamente.
ESTADIAMENTO
O tipo de tratamento dependerá do estadiamento da doença que é o conhecimento da extensão anatômica do tumor/espessamento do tumor.
Para determinar o estagio do tumor, deve-se responder às seguintes perguntas:
· qual o tamanho do tumor
· atingiu estruturas próximas
· o tumor se espalhou para linfonodos ou para outros órgãos?
Ainda na escolha do tratamento deve se levar em consideração fatores pessoais, como idade da paciente e desejo de ter filhos.
  O sistema de estadiamento mais utilizado é o preconizado pela União Internacional para o Controle do Câncer (UICC), denominado Sistema TNM de Classificação dos Tumores Malignos. Esse sistema baseia-se na extensão anatômica da doença, levando em conta as características do tumor primário (T), as características dos linfonodos das cadeias de drenagem linfática do órgão em que o tumor se localiza (N), e a presença ou ausência de metástases a distância (M). Estes parâmetros recebem graduações, geralmente de T0 a T4, de N0 a N3 e de M0 a M1, respectivamente.
No caso específico de câncer cervical é utilizado de forma complementar ao sistema convencional o sistema de estadiamento da Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia – Figo.
O estadiamento pode ser clínico e patológico. O estadiamento clínico é estabelecido a partir dos dados do exame físico e dos exames complementares pertinentes ao caso. O estadiamento patológico baseia-se nos achados cirúrgicos e no exame anatomopatológico da peça operatória. É estabelecido após tratamento cirúrgico e determina a extensão da doença com maior precisão. O estadiamento patológico pode ou não coincidir com o estadiamento clínico e não é aplicável a todos os tumores.
O tratamento apropriado das lesões precursoras (lesões intraepiteliais escamosas de alto grau na citologia, neoplasias intraepiteliais cervicais 2 e 3 na histologia e adenocarcinoma in situ) é meta prioritária para a redução da incidência e mortalidade pelo câncer do colo uterino. 
As diretrizes brasileiras recomendam, após confirmação colposcópica ou histológica, o tratamento excisional das lesões intraepiteliais escamosas de alto grau, por meio de exérese da zona de transformação (EZT) por eletrocirurgia. 
Quando a colposcopia é satisfatória, com achado anormal compatível com a citologia, restrito à ectocérvice ou até o primeiro centímetro do canal endocervical, o procedimento deve ser realizado ambulatorialmente, nas unidades de nível de atendimento secundário, permitindo o tratamento imediato das lesões - prática chamada “Ver e Tratar”.
O objetivo desta estratégia é facilitar o acesso das mulheres ao tratamento, diminuindo a ansiedade, as possibilidades de perdas no seguimento e os custos da assistência3. No caso de colposcopia insatisfatória, ou quando a lesão ultrapassa o primeiro centímetro do canal, o tratamento indicado é a conização, realizada preferencialmente por técnica eletrocirúrgica.
O tratamento do câncer do colo do útero, conforme prevê a Política Nacional de Atenção Oncológica, deve ser feito nas Unidades de Assistência de Alta Complexidade em Oncologia (Unacon) e nos Centros de Assistência de Alta Complexidade em Oncologia (Cacon), que fazem parte de hospitais de nível terciário. Este nível de atenção deve estar capacitado para determinar a extensão da neoplasia (estadiamento), tratar, cuidar e assegurar a qualidade da assistência oncológica.
Entre os tratamentos mais comuns para o câncer do colo do útero estão a cirurgia e a radioterapia. Otipo de tratamento dependerá do estadiamento da doença, tamanho do tumor e fatores pessoais, como idade e desejo de preservação da fertilidade4.
Nos estádios iniciais do câncer, os tratamentos cirúrgicos conservadores, como a conização ou traquelectomia radical com linfadenectomia por via laparoscópica, podem ser considerados. Para lesões invasivas pequenas, menores do que 2 cm, devem ser consideradas as cirurgias mais conservadoras, evitando-se assim as complicações e morbidades provocadas por cirurgias mais radicais.
Para os estádios IB2 e IIA volumosos (lesões maiores do que 4cm), IIB, IIIA, IIIB e IVA, as evidências científicas atuais orientam para tratamento quimioterápico combinado com radioterapia.
Informações mais detalhadas sobre tratamento do câncer do colo do útero podem ser obtidas na publicação Condutas Diagnóstico-Terapêuticas do INCA, cuja finalidade é servir de referência para as unidades prestadoras de serviços oncológicos ao SUS, facilitar o intercâmbio  técnico-científico com as instituições de saúde no Brasil e no exterior, além de promover a uniformização dos procedimentos clínicos no INCA, de modo a contribuir para integrar o ensino e a assistência médico-hospitalar oferecidos pelo Instituto.
REFERÊNCIAS:
BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Departamento de Atenção Básica. Controle dos cânceres do colo do útero e da mama. 2. ed. Brasília, DF: Editora do Ministério da Saúde, 2013. (Cadernos de Atenção Básica, n. 13). 124 f. Disponível em: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/controle_canceres_colo_utero_2013.pdf. Acesso em: 01 jan. 2021. 
Diretrizes de tratamentos oncológicos recomendados pela Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica, 2020.
FERREIRA CG, ROCHA JC. Oncologia Molecular. 2 ed. Rio de Janeiro. Atheneu. 2010.
GUPTA SM, MANIA-PRAMANIK J. Mecanismos moleculares na progressão da carcinogênese cervical associada ao HPV. J Biomed Sci. 2019.
INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER JOSÉ ALENCAR GOMES DA SILVA (INCA). Estimativa 2020: incidência de câncer no Brasil. Rio de Janeiro: INCA, 2019. 
INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER JOSÉ ALENCAR GOMES DA SILVA (INCA). Coordenação de Prevenção e Vigilância. Divisão de Detecção Precoce e Apoio à Organização de Rede. Diretrizes brasileiras para o rastreamento do câncer do colo do útero. 2. ed. rev. atual. Rio de Janeiro: INCA, 2016. 
SOUZA GCS et. Al.Papilomavírus humano: biologia viral e carcinogênese. FEMINA -Julho/Agosto 2015.
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL. Faculdade de Medicina. Programa de Pós-Graduação em Epidemiologia. TelessaúdeRS (TelessaúdeRS-UFRGS). Telecondutas: rastreamento do câncer do colo do útero. Porto Alegre: TelessaúdeRS-UFRGS, 06 nov. 2020. Disponível em: https://www.ufrgs.br/telessauders/teleconsultoria/0800-644-6543/#telecondutas-0800.
Acesso em 04.01.2021.
Molecular mechanisms in progression of HPV-associated cervical carcinogenesis (nih.gov)
Key Molecular Events in Cervical Cancer Development - PubMed (nih.gov)
Cervical Cancer, Human Papillomavirus Infection, and Vaccine-Related Knowledge (nih.gov)
Validation of the 2018 FIGO cervical cancer staging system (nih.gov)
The precision prevention and therapy of HPV‐related cervical cancer: new concepts and clinical implications (nih.gov)
Estimates of incidence and mortality of cervical cancer in 2018: a worldwide analysis (nih.gov)
Patologia medica 3 - 2 etapa Colo uterino corpo uterino Anatomia Qual principal - StuDocu
Colposcopia e tratamento da neoplasia intra-epitelial cervical: Manual para principiantes (iarc.fr)