FARMACOCINÉTICA - ABSORÇÃO E DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS

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FARMACOCINÉTICA - ABSORÇÃO E DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS
21/08/2020
· FARMACOCINÉTICA x FARMACODINÂMICA:
-FARMACOCINÉTICA: AS AÇÕES DO ORGANISMO SOBRE O FÁRMACO.
-FARMACODINÂMICA: AS AÇÕES DO FÁRMACO SOBRE O ORGANISMO (mostra o efeito do fármaco no organismo e todo fármaco atua em algum alvo proteico, pode ser proteína nuclear, de membrana ou enzimática). 
OBS: os dois fármacos andam juntas
· Farmacocinética: 
É o percurso que a medicação realiza no organismo que esta sendo medicado, e também toda a ação que a droga administrada sofre ao ser absorvida, transformada ou biotransformada até o seu processo de eliminação corpórea.
-ABSORÇÃO
-DISTRIBUIÇÃO
-METABOLIZAÇÃO
-EXCREÇÃO
OBS: caminho que o fármaco esta sendo percorrido ate a hora da eliminação. 
Cada droga possui seu padrão farmacocinético, que é importante para definir um tratamento terapêutico a partir das condições que a droga apresenta dentro do organismo.
OBS: toda droga tem seu padrão cinético, apresentando um comportamento dentro do organismo. 
· A farmacocinética determinar esquemas posológicos (ex: 1 comprimido de 8 em 8 horas).
· Racionalizar o uso da droga
- Melhorar a eficácia terapêutica
- Diminuir o risco de efeitos adversos
- Individualizar a terapia do paciente
- Monitorizar drogas com margem de segurança estreita (a margem é o mínimo ao máximo da droga). 
· A compreensão da farmacocinética pode fornecer as chances de segurança e eficácia da terapêutica medicamentosa, ou seja, conhecendo a farmacocinética leva uma segurança e maior eficácia terapêutica. 
OBS: Se aumentar muito a dose daquele medicamento pode ter toxicidade, e se diminuir pouca dose pode não ter a eficácia, por isso tem que ter a dosagem certa para uma eficácia. 
· Importante escolher a dose adequada da droga que garanta a chegada e manutenção da [ ] no sitio de ação para promover efeito benéfico.
· A intensidade dos efeitos dos medicamentos depende da [droga ] alcançada no seu sitio de ação.
DROGA -> SÍTIO DE AÇÃO (local de ação da célula) -> EFEITO (terapêutica, efeito eficaz)
OBS: Se diminuir muito o efeito dessa droga, não consegue chegar no sitio de ação, não promovendo efeito. 
Se aumentar muito o efeito dessa droga, consegue chegar no sitio de ação, só que o efeito vai ser toxico. 
-Para ter um sucesso terapêutico dependo da dose (quantidade) e do intervalo de tempo. 
Sitio de ação:
QUANTIDADES E TEMPOS ADEQUADOS. Pode ser:
-Ação Sistêmica: droga chega ao seu local de ação pela circulação sistêmica -> Sangue -> Sitio de ação.
OBS: precisa do sangue para chegar o fármaco ate o sitio de ação. 
-Ação Local: droga não precisa da circulação sistêmica para chegar ao seu local de ação.
OBS: não dependo da circulação sistêmica para chegar no local do procedimento, pois o fármaco já esta sendo administrado. Ou seja, para ação não depende, mas para a excreção depende da circulação. 
Exemplo: pomadas (nebacetin).
A concentração terapêutica situa-se entre a [ ] geradora de efeito mínimo e efeito máximo ([ ] máxima tolerada) esse intervalo se chama janela terapêutica. 
OBS: Concentração mínima e máxima para gerar um efeito sem se tornar toxico a concentração, ou seja, resultar em uma resposta clinica eficaz. E esse intervalo do mínimo ao máximo vai ser chamado de janela/intervalo/índice terapêutico. 
Margem de Segurança: indica a distância entre o nível terapêutico e o nível tóxico de uma droga. 
OBS: Essa janela é a relação ente a dose mínima e a dose máxima da eficácia. 
Ex: Warfarin: mínimo é 6 e máximo é 12. 
Penincilina: mínimo de dose para iniciar o efeito é 6 e o máximo é 20, ou seja, a penincilina tem uma margem de segurança maior do que a Warfarin. E se passar do máximo se torna toxico. 
· Absorção: É a transferência de um fármaco do seu local de administração para a corrente sanguínea.
OBS: para acontecer isso tem ima camada de célula do tecido aonde foi administrado o fármaco, ou seja, tem que passar por essa camada para que chegue na corrente sanguínea. 
-A velocidade e a eficácia de absorção são dependentes da via de administração.
-Quanto mais rápida a absorção, menor o tempo (tmax) necessário para alcançar a concentração plasmática máxima (cmax).
· Vias de Administração:
• Enteral (administração pela boca - modo mais seguro): passa pelo sistema gastrointestinal
-Oral
-Sublingual
-Retal
VIA ORAL:
-ESTÔMAGO (acido) E INTESTINO (básico)
-ÁREA E FLUXO SANGUÍNEO ADEQUADOS
OBS: Passa por vários órgãos do sistema que apresentam diferentes PH, ou seja, PH no estomago acido, intestino básico, então tem que lembrar que todo fármaco administrado ou ele é um acido ou base fraca. Se administra um fármaco que é acido ou básico e quando entra em contato e vê essa variação de PH ate ser absorvido, ela influencia na absorção e na solubilidade do fármaco. 
Melhor administrado no intestino. 
Um fármaco via oral administrado passa pelo processo de desintegração depois dissolução, vai ser absorvido, passa pelo sistema porta hipofisario, que vai para o fígado e sofre metabolização de primeira passagem e vai para a circulação sistêmica. 
Via oral é muito mais lento, pois além de ser absorvido passa por um processo no fígado. Intramuscular é mais rápida. 
Via oral: vai ser metabolizada antes de promover o efeito. 
· Parenteral: tudo que é injetável – introduz o fármaco diretamente na circulação sistêmica. 
-Endovenoso (ev)
-Intradérmica (id)
-Subcutânea (sc): mais lenta do que a endovenosa. Esta via não deve ser usada com fármacos que causam irritação tissular, porque pode ocorrer dor intensa e necrose.
-Intramuscular (im)
OBS: ÚNICA VIA QUE NÃO PASSA PELO PROCESSO DE ABSORCAO É A ENDOVENOSA, pois já vai diretamente para a circulação e promove a ação. 
OBS: parenteral tem um inicio rápido de ação. Contudo, as vias parenterais são irreversíveis e podem causar dor, medo, lesões teciduais e infecções. As três principais vias de administração parenteral são a intravascular (intravenosa ou intra-arterial), a intramuscular e a subcutânea. 
Droga cai no intestino passa pelo sistema porta hipofisario e vai ser metabolizado, depois cai na corrente sanguínea, ou seja, passagem 
-Metabolização de 1 passagem: primeiro passa pelo fígado vai ser metabolizado para cair na corrente sanguínea e se distribuir no tecido. 
Tomei o fármaco via oral, vai cair no estomago, passa para o intestino, passa pelo fígado, é metabolizado, passa para a corrente sanguínea e faz o efeito. 
METABOLIZACAO DE PRIMEIRA PASSAGEM: FIGADO METABOLIZADO.
Sublingual: após ser administrado é reabsorvido e já cai na corrente sanguínea. 
Via oral: depois de ser administrado tem que ser metabolizado para depois cair na corrente sanguínea. 
OBS: sublingual é mais rápido do que oral.
-Via intravascular/endovenoso: administra e vai diretamente para a corrente sanguínea, quem faz essa distribuição do medicamento é o sangue, indo direto para o sitio de ação e lá já vai ter a resposta clinica, esse fármaco volta e é metabolizado e em seguida ele vai ser excretado. 
Função do metabolismo: deixar o fármaco hidrossolúvel para favorecer o processo de excreção. 
-Via oral: passa pelo processo de absorção, ai passa pelo fígado (metabolização de primeira passagem), depois vai ser distribuído, quando ele é distribuído chega no sangue, promove a ação e tem a resposta terapêutica, após a resposta o fármaco vai ser metabolizado para ser excretado. 
-Via sublingual ou subcutânea: passa pelo processo de absorção, depois vai ser distribuído, quando ele é distribuído chega no sangue, promove a ação e tem a resposta terapêutica, após a resposta o fármaco vai ser metabolizado para ser excretado. 
OBS: independente da via que você usar, para o fármaco ser excretado todos vão ser metabolizados. 
Porem, o único que passa antes pela metabolização de primeira passagem é a via oral. 
-A via sublingual tem absorção bem rápida pela intensa vascularização dessa região e não sofre efeito de primeira passagem.
-A via mais segura: via oral
RESUMO: Efeito ou metabolização de primeira passagem: Ocorre principalmente na via orale um pouco na retal: é a metabolização hepática do fármaco muito antes do mesmo chegar no sangue para efeito. Isto ocorre por conta da passagem do fármaco tomando por via oral (e retal) pela circulação porta hepática. O fígado possui enzimas que em geral inativam ou reduzem o efeito do fármaco.
Ou seja: Tudo que é tomado por via oral (deglutido), nunca chegará 100% no sangue. Pq vai passar pelo fígado.
-Após ser absorvidos, todos os fármacos têm que estar lipossolúvel, com isso passa facilmente com a membrana bicamada lipídica. 
-Absorvido, cai no plasma, estando na forma livre, vai para os tecidos, volta para o plasma, vai ser metabolizado e excretado. Alguns fármacos são excretados sem serem metabolizados. 
· ABSORÇÃO DEPENDE DO TRANSPORTE ATRAVÉS DE MEMBRANAS:
a. Via transcelular
b. Via paracelular
c. Transcitose e endocitose mediada por receptor
d. Endocitose para o sistema linfático
OBS: A membrana é formada por bicamada lipídica e proteínas especificas. 
Transporte: difusão simples (do meio mais concentrado para menos concentrado), assim que os fármacos passam. Os fármacos hidrossolúveis atravessam as membranas celulares através de canais ou poros aquosos, e os lipossolúveis movem-se facilmente através da maioria das membranas biológicas, devido à sua solubilidade na bicamada lipídica.
Farmaco administrado tem uma maior concentração (por conta da acao enzimática – atinge uns 70mg e 30mg vai ser perdido), quando passa pela barreira de transporte a concentração fica manor. 
· Fatores que influenciam na absorção dos fármacos:
-Ligados a via de administração
-Ligado ao fármaco
-Ligados ao indivíduo
· Ligados a via de administração:
-Área de superfície absortiva: alguns são absorvidos no estomago outro no intestino delgado. Fisiologicamente o melhor para ser administrado é o intestino. Se a circulação do intestino tiver algum problema, a superfície absortiva vai diminuir, não tendo a mesma eficiência de um intestino sem problema. 
-Circulação no local da administração
OBS: Local depende de quanto consegue absorver e a circulação local. 
· Ligados ao indivíduo:
-Alimento: podem formar complexos insolúveis com a substância ativa, o que diminuiria sua absorção.
-Esvaziamento gástrico: O aumento da motilidade intestinal diminui o tempo disponível para absorção do fármaco. OBS: por isso que alguns fármacos têm que ser administrado em jejum. 
-Condições patológicas: tumor, ulcera gástrica (absorvido no estomago, a superfície vai estar comprometida, não sendo boa a absorção). 
· Ligado ao fármaco:
-Grau de ionização
-Forma farmacêutica (características de ingerir sólidos e líquidos tem diferença)
-Peso molecular (quanto maior o peso molecular, mais difícil)
-Solubilidade (lipossolúvel mais fácil de passar pela bicamada lipídica)
-Concentração do fármaco (se administra pouco fármaco, demora mais para ser absorvido e vice versa). 
OBS: lipossolúvel: baixo grau de ionização. 
· Solubilidade dos fármacos:
-O coeficiente de partição óleo/água descreve a razão entre a fração do fármaco dissolvida em óleo pela fração dissolvida em água.
OBS: estrutura química é melhor dissolvida em agua ou óleo. Se o fármaco tiver afinidade consegue ser melhor diluído em óleo, ele vai passar facilmente passado pela bicamada lipídica. 
-Quanto maior o Cp, maior será Cóleo, maior será a lipossolubilidade e maior será a absorção.
-Quanto menor o Cp, menor será Cóleo, menor a lipossolubilidade e menor será a absorção.
Cp = óleo/água. 
-Se o fármaco tiver alto coeficiente de partição = ele consegue ser melhor dissolvido em óleo = lipossolúvel (será melhor absorvido). 
-Se o fármaco tiver baixo o coeficiente de partição tem maior afinidade com a agua.
CP abaixo de 1 = muita afinidade com a agua
CP acima de 1 = pouca afinidade com a agua (fármaco lipossolúvel e quanto mais lipossolúvel atravessa a bicamada). 
OBS: se você tem um coeficiente de participação óleo e água alto significa que seu fármaco é lipossolúvel. Este atravessa com facilidade a bicamada lipídica da membrana celular e por isso tem maior absorção. 
Exemplos:
Tiopental – coeficiente O/A: 580 – mais rápido absorvido (quanto maior o coeficiente de partição mais fácil a absorção).
Fenobarbital – coeficiente O/A: 3
· Dois outros fatores são importantes para o processo da absorção:
• pH do meio (local que o fármaco se encontra dentro do organismo – influencia no grau de ionização do fármaco) e pKa do fármaco (constante de dissociação do fármaco)
• grau de ionização do fármaco.
· GRAU DE IONIZAÇÃO:
Absorção -> Depende -> Grau de ionização e o pH do meio e pKa do fármaco.
pKa = Constante de dissociação – capacidade do fármaco de ionizar-se em meio aquoso. Para cada fármaco, um pKa definido.
pH do meio e pKa do fármaco → define a absorção
OBS: Todos os fármacos que você administra vai ser um acido ou base fraca. A absorção depende do grau de ionização (ora vai estar em forma iônica ou molecular) e que influencia é o PH do meio e o PKa. 
· Equação de HENDERSON – HASSELBALCH:
-Relação entre o valor de Pka e PH para ácidos e bases fracas. 
-Permite prever a porcentagem da forma ionizada de um fármaco em função do PH do meio. 
-Fase molecular: consegue ultrapassar a barreira de membrana = mais lipossolúvel ele esta. 
-Fase dissociada: não consegue ultrapassar a membrana. 
-Maior a dissociação maior será a quantidade de carga elétrica, mais solúvel em ague esse fármaco se torna. 
· PH do local da absorção – grau de ionização:
Todo fármaco tem o Pka (forma íon em ambiente aquoso).
Exemplo: 
Fármaco de caráter básico por via oral -> vai chegar no estomago -> quando esse fármaco chega no estomago encontra um PH acido (encontrando muito H+) -> o H+ vai ter afinidade com a OH- e nesse momento tem a formação de H20 -> e se formou mais agua não como ligar essse ion de carga negativa. Muita agua e espécies ionizadas = hidrossolúvel, com isso tem uma dificuldade de absorção por alto grau de ionização (aumenta pq tem ions sobrando), não favorecendo a absorção e sim a excreção. 
Esse fármaco saiu do estomago e caiu no intestino delgada, onde tem o PH alcalino, que é ionizado por hidroxila (OH-). Quando o fármaco dissocia encontra muita hidroxila e ela vai se ligar com o ion de carga positiva, vai ter na fase molecular, não tem ion sobrando, apesar hidroxila sobrando que já faz parte do ambiente que o fármaco se encontra. Quando o fármaco esta na forma molecular se encontra lipossouluvel, favorece a absorção. 
Fase não ionizada, favorece a absorção e dificulta o grau de ionização.
Intestino: fármaco lipossolúvel com baixo grau de ionização e aumenta a absorção. 
Exemplo: fármaco acido fraco tem um PKa, ora forma molecular, ora na forma iônica -> administrou por via oral -> o primeiro órgão que vai chegar vai ser no estomago (pH = 2, ou seja, muito H+) -> vai formar novamente a molécula e vai ficar lipossolúvel. Ou seja, baixo grau de ionização, favorecendo a absorção, alta absorção. 
Esse fármaco sai do estomago e vai parar no intestino (ph alcalino = 8, muita OH-) -> a OH- se liga ao H+ formando H20, formando agua não tem com quem ligar o íon, com isso sobra íon -> fármaco se encontra hidrossolúvel, com alto grau de ionização e baixa absorção. 
IMPORTANTE:
Administra fármaco de caráter acido por via oral: melhor absorvido no estomago, pois lá no estomago encontra um PH acido, a molécula fica lipossolúvel com baixo grau de ionização e maior absorção. 
Administra fármaco de caráter básico por via oral: melhor absorvido no intestino, pois lá no intestino encontra um PH básico, a molécula fica hidrossolúvel, com alto grau de ionização com menor absorção. 
Ambientes básicos = OH-
Ambientes ácidos = H+
OBS: se absorvo pouco = excreto muito e se eu absorvo muito = excreto pouco.
RESUMO: 
Regra 1: Fármacos ácidos fracos são mais absorvidos em meio ácido, pois neste ambiente, será favorecido a forma não ionizada (lipossolúvel, apolar). No entanto serão menos absorvidos e mais excretados em meio básico, pois será favorecido neste meio, a formação da forma ionizada(hidrofílica, polar).
· Consequência prática:
-Drogas que são ácidos fracos encontram-se na forma lipossolúvel (forma não ionizada) em maior quantidade em um pH ácido.
-Drogas que são bases fracas encontram-se na forma lipossolúvel (forma não ionizada) em maior quantidade em um pH básico.
· Absorção de Fármacos:
· Fármaco Básico: 
-PH acido = menos absorção (hidrossolúvel com alto grau de ionização) 
-PH básico = maior absorção (lipossolúvel com baixo grau de ionização) 
· Fármaco acido: 
-PH acido = maior absorção (lipossolúvel com baixo grau de ionização)
-PH básico = menor absorção (hidrossolúvel com alto grau de ionização)
· Distribuição:
É a transferência reversível de um fármaco do sangue para os tecidos.
OBS: por que reversível? Pois volta para o sangue depois que ele promove a ação, para ser metabolizado e depois excretado. 
• A distribuição é realizada pela corrente sanguínea.
• O fármaco pode ser distribuído “livre” (passa pela camada do vaso e alcançar o tecido) ou “complexado” (ligado a proteína) a proteínas plasmáticas.
· Fatores que influenciam na distribuição dos fármacos no organismo.
1. Perfusão Sanguínea
2. Ligação às Proteínas plasmáticas
3. Ligação dentro dos compartimentos (reservatórios)
4. Solubilidade (lipossolúvel distribuído muito mais rapidamente se for hidrossolúvel)
5. Permeabilidade através das barreiras biológicas
6. pH do meio e pKa do fármaco
· Perfusão Sanguínea: volume ou fluxo sanguíneo que determinado tecido ou órgão recebe do coração.
-Órgãos (cérebro, coração, rins) com alto fluxo sanguíneo, a distribuição do fármaco é rápida e em altas concentrações. 
-Órgãos (pele, m. esquelético, tecido adiposo) com baixo fluxo sanguíneo, a distribuição do fármaco é lenta e com poucas concentrações. 
OBS: chega em concentração menor, mas é a concentração ideal para ter uma resposta terapêutica adequada para órgãos com baixo fluxo sanguíneo. 
-Aumento da perfusão sanguínea e aumento da distribuição. 
· Ligação do fármaco as proteínas: somente a fração livre do fármaco consegue ultrapassar a barreira endotelial do vaso sanguíneo para ser distribuída para aos tecidos.
Fármaco livre -> Ação farmacológica
OBS: se ele esta na forma livre, ele que promove o efeito terapêutico. 
Fármacos ligados não promovem a ação, apenas fármacos livres que promovem a ação. 
IMPORTANTE:
· Ligação do fármaco as proteínas:
· Alta afinidade do fármaco com as proteínas:
Menor distribuição e menor metabolismo = aumenta o tempo de ação (permanece mais tempo no organismo). 
· Baixa afinidade do fármaco com as proteínas:
Maior distribuição e maior metabolismo = diminui o tempo de ação. 
REGRA DA DISTRIBUICAO:
-Fármacos ligados à proteínas plasmática: se ligados, não ativam o receptor pra ação. 
-Fármaco livre: consegue ultrapassar barreiras teciduais e se ligar no receptor para ação
· A quantidade de fármacos que se ligam as proteínas é dependente de três fatores:
-Concentração do fármaco 
-Afinidade do fármaco pelos locais de ligação
-Concentração das proteínas
Fármacos que tem afinidades diferentes pelo mesmo sítio de ligação competem por este local e um desloca o outro.
OBS: fármaco livre promove o efeito terapêutico. 
-Fármacos ácidos <-> albumina
-Fármacos básicos <-> alfa1-glicoproteina acida
OBS: não tem problema nenhum, pois são afinidades diferentes. 
Se ocupar a mesma proteína, pode ter um aumento do efeito. 
Se ocupar a proteína em sítios diferentes = pode associar sem problema nenhum. 
· LIGAÇÃO À PROTEÍNAS PLASMÁTICAS:
Alguns fármacos se ligam fortemente (≈ 90%) à proteínas plasmáticas.
Ex: Anticoagulantes orais, fenitoína, estrógeno, glicocorticoides, diazepam, AINES;
A competição entre dois fármacos à ligação às proteínas plasmáticas resulta em um aumento da fração livre de um ou ambos os fármacos.
Resultado: Intensificação da resposta farmacológica e/ou tóxica.
· Caso clinico:
Um paciente com histórico de AVC, fazia uso crônico do anticoagulante Varfarina (Marevan®), que se liga fortemente às proteínas plasmáticas. Este mesmo paciente iniciou o tratamento por 5 dias com Diclofenaco de sódio para o alívio dos sintomas de uma distensão muscular. No entanto, fármacos como o Diclofenaco também se ligam fortemente às proteínas plasmáticas (com mais afinidade do que a Varfarina) e podem influenciar no efeito terapêutico da Varfarina. Explique que efeitos podem ocorrer e porquê? Aumentou a Varfarina, causando um efeito toxico tendo uma hemorragia. Não tem alteração nenhuma o Diclofenaco, o problema foi o deslocamento da Varfarina que foi provocado pelo Diclofenato, aumentando a concentração da Varfarina na forma livre, e passou de efeito terapêutico para toxico. 
R: Efeito tóxicos podendo ter hemorragia pq a varfarina vai se soltar da proteína plasmática e vai se deslocar e cair muito na corrente sanguínea.
E o diclofenaco? Vai agir normal, uma parte se ligando a proteína e outra fazendo o efeito.
· RESERVATÓRIOS DE DROGAS:
São locais onde a droga se encontra em maior concentração do que no plasma.
· RESERVATÓRIOS TECIDUAIS:
Deposição seletiva:
-Arsênico se deposita em células queratinosas;
-Tetraciclina se deposita em ossos;
-Inseticidas clorados depositam-se me tecidos gordurosos
· Caso clinico 2: 
Um indivíduo irá se submeter a uma cirurgia cardíaca. O mesmo está utilizando propranolol. Antes da cirurgia, o paciente não apresentava sinais de intoxicação pelo referido fármaco. Porém, após a cirurgia passou a apresentar sinais/sintomas de intoxicação pelo propranolol.
Sabendo-se que o propranolol é lipossolúvel e que o paciente emagreceu devido a cirurgia, explique porque ocorreu o aumento de efeito do referido fármaco. O propranolol parte dele esta livre (promove o efeito) e parte dele esta grudado a célula do tecido adiposo. Após a cirurgia, o paciente emagreceu, perdeu tecido adiposo e a concentração de fármaco aumentou, causando um efeito toxico. Conduta para não acontecer isso? Diminuir a dose. 
· SOLUBILIDADE:
-Fármacos lipossolúveis atravessam FACILMENTE a membrana endotelial e quanto MAIOR a taxa de perfusão do tecido MAIOR será a velocidade de distribuição.
-Fármacos polares e de alto peso molecular DIFICILMENTE atravessam a membrana endotelial e a velocidade de distribuição é limitada pela taxa de difusão.