Mecanismos gerais de inflamação aguda - eventos vasculares, celulares e mediação

Prévia do material em texto

Patologia - Robbins e Cotran, cap. 3   
  
→ A inflamação é importante como uma  
resposta protetora, mas quando é  
amplificada pode gerar danos teciduais.  
  
→ A inflamação é uma resposta dos tecidos  
vascularizados frente à infecções e tecidos  
lesados   
  
Por que deve ser um tecido vascularizado?   
  
Porque nesses vasos ocorre a saída de  
líquidos e há presença de células de defesa,  
os leucócitos (neutrófilos, monócitos,  
macrófagos). Além disso, existem algumas  
proteínas plasmáticas que são importantes  
para a reação inflamatória.  
  
  
Objetivo da inflamação: eliminar o agente  
agressor ou eliminar a célula que sofreu  
necrose.  
  
Na inflamação ocorre recrutamento de  
leucócitos e liberação de proteínas  
plasmáticas para o local da lesão ou onde  
há o agente agressor.  
  
As proteínas plasmáticas e as células de  
defesa são liberadas para eliminar o  
agente agressor → resposta protetora  
essencial  
  
Resposta frente ao agente agressor deve  
ser:   
  
- Controlada e bem organizada, pois uma  
forma de os leucócitos eliminar o agente  
agressor é liberar uma série de substâncias  
agressivas (ERO, ERN - espécie reativa de  
nitrogênio - e enzimas lisossômicas).  
Quando há uma resposta exagerada pode  
ocorrer agressão de células normais,  
levando a aumento da área de lesão.  
  
Quanto mais tempo durar a resposta  
inflamatória mais facilmente irá aumentar a  
área de lesão.  
  
Pode haver presença de um agente  
resistente que amplifica a resposta  
inflamatória.  
  
Também pode ocorrer uma resposta  
inflamatória mal direcionada, por exemplo  
quando há doença autoimune,  
hipersensibilidade, alergias  
  
Reação inflamatória típica  
  
Passos:  
  
1) Reconhecimento do agente  
agressor   
2) Recrutamento de leucócitos e  
proteínas plasmáticas   
3) Remoção dos agentes agressores  
por leucócitos e por proteínas  
plasmáticas   
4) Reação é controlada → concluída  
5) Tecido lesado é reparado   
  
Reconhecimento dos agentes agressores  
  
Principais agentes agressores:  
  
→ infecções (bactérias, vírus, fungos)  
→ necrose tecidual   
→ corpos estranhos:  
● endógenos: cristais de colesterol,  
cristais de urato, lipídios  
● exógenos : lasca de madeira, sujeiras  
● reações imunes: doença autoimune,  
hipersensibilidade e alergias  
  
Padrões moleculares da infecção:  
- LPS, RNA, mananas -> PAMP (Padrão  
Molecular de Patógeno)  
  
Padrões moleculares da necrose tecidual:  
- ácidos úrico (liberado pela quebra  
de DNA),   
- ATP (liberado por mitocôndrias  
danificadas),   
- baixa concentração de K+   
- DNA   
São DAMP (Padrões Moleculares Associados  
ao Dano)  
  
 
1 
 Camila Guimarães Santos  
 
Mecanism� gerai� d� inflamaçã� agud�:  
event� vasculare�, celulare� � mediaçã�  
Proteínas plasmáticas envolvidas na  
reação inflamatória:   
  
● proteínas do sistema  
complemento (C3a e C5a)  
● cininas  
● anticorpos   
 
PAMP e DAMP são reconhecidos por  
receptores celulares e por receptores  
citosólicos.  
  
PAMP: receptores celulares → presentes na  
membrana plasmática (receptores que  
reconhecem a presença de patógeno  
extracelular), endossomos (receptores que  
reconhecem patógenos ingeridos,  
receptores no citosol que reconhecem  
patógenos intracelulares  
  
Receptores “toll-like” (TLR) → são os  
principais receptores envolvidos no  
reconhecimento de patógenos   
  
Quando a célula reconhece o PAMP, por  
meio dos receptores “toll-like”, ocorre a  
produção de mediadores inflamatórios  
(TNF, IL-8, IL-6) → citocinas  
pró-inflamatórias.  
  
DAMP são reconhecidos por receptores  
citosólicos, o principal receptor citosólico é  
o inflamassomo .   
O inflamassomo é um complexo  
multiproteico formado por caspase 1, NALP  
e PYCARD.  
Esse complexo cliva pró-interleucina 1β e  
transforma-a na forma ativa, a IL-1β → a  
forma ativa.  
A IL-1β é uma citocina pró-inflamatória   
  
  
Essas substâncias produzidas pelas células  
(TNF, IL-6 e TNF, IL-6) são mediadores  
inflamatórios, são citocinas  
pró-inflamatórias.   
Quando essas citocinas são liberadas, elas  
amplificam a resposta inflamatória.  
  
Citocinas anti-inflamatórias: Finalizam a  
inflamação  
- IL-10  
- TGF-β  
  
No começo da resposta inflamatória aguda  
há grande quantidade de citocinas  
pró-inflamatórias.  
  
Inflamação aguda  
  
Caracterizada pela:  
  
→ resposta de início rápido  
→ curta duração  
→ infiltrado celular predominante de  
neutrófilos   
→ lesão tecidual leve e autolimitada  
  
Principais componentes da inflamação  
aguda:  
1) dilatação de pequenos vasos  
sanguíneos ➜ levam aumento de  
fluxo sanguíneo ao local  
2) aumento da permeabilidade  
vascular ➜ importante para a  
exsudação (saída) de proteínas  
plasmáticas e leucócitos  
3) emigração dos leucócitos ➜ fazem a  
remoção do agente agressor   
  
Exemplo: bactéria como agente agressor  
  
Para conseguir eliminar essa bactéria é  
necessário reconhecê-la. Na matriz  
extracelular existem células residentes  
(mastócitos, macrófago residente e células  
dendríticas).  
Quando há presença de agente agressor  
no tecido, as células residentes fazem o  
reconhecimento dele.  
Os mastocitos e macrofagos fazem o  
reconhecimento por meio dos padrões  
moleculares (PAMP) da bactéria.  
Os mastócitos e macrofagos residentes  
quando reconhecem a presença de  
bactérias por meio de PAMP e DAMP, são  
ativados e produzem mediadores  
inflamatórios.  
  
Mediadores inflamatórios dos mastócitos:  
  
➜ histamina, prostaglandina, leucotrienos,  
citocinas pró-inflamatórias, quimiocinas   
  
Quando o mastócito é ativado, ele produz  
uma grande quantidade de mediadores  
inflamatórios  
  
Macrófago residente produz:  
  
➜ citocinas pró-inflamatórias (TNF, IL-1b,  
IL-18), prostaglandina, leucotrienos,  
quimiocinas   
2 
 Camila Guimarães Santos  
 
PAMP + Receptores Toll-like ➜ TNF, IL-6  
  
DAMP + inflamassomo ➜ TNF, IL-6  
 
  
OBS: Na região intravascular há proteínas  
plasmáticas: cininas e proteínas do sistema  
complemento  
  
A histamina e a prostaglandina E2 e D2  
atuam no músculo liso fazendo seu  
relaxamento, levando a um quadro de  
vasodilatação   
  
A histamina também faz a ativação de  
células endoteliais, ela estimula a célula  
endotelial a expressar uma molécula de  
adesão, a P-selectina  
  
Outra coisa que ocorre, estimulada tanto  
por prostaglandina E2 e D2 e leucotrienos  
C4, D4 e E4, é o processo de aumento dapermeabilidade vascular.  
Esses mediadores fazem a retração  
endotelial, é como se a célula endotelial se  
contraísse, quando tem essa contração  
forma fendas entre as células.   
  
Citocinas pró-inflamatórias (TNF, IL-1b e  
IL-6):  
- participam da ativação dos  
leucócitos → amplificação da  
resposta inflamatória  
- ativação de células endoteliais →  
expressam moléculas de adesão, a  
E-selectina  
  
Quimiocinas: proteínas pequenas  
(leucotrieno B4, IL-8 e C5a)  
Macrófago produz IL-8   
  
Função das quimiocinas:  
- fazer quimiotaxia → atrair os  
leucócitos para o local da lesão  
- aumentam a afinidade de integrinas  
dos leucócitos  
  
Mastócitos e macrófagos → produzem  
mediadores inflamatórios → ocorre  
vasodilatação, aumento de permeabilidade  
vascular, expressão de moléculas de adesão  
nas células endoteliais, amplificação da  
resposta inflamatória, ocorre quimiotaxia  
Quando há vasodilatação, ocorre aumento  
do fluxo sanguíneo para o local, ocorre  
hiperemia ativa, rubor e aumento da  
temperatura no local.  
O aumento das fendas endoteliais  
ocasiona o aumento da permeabilidade  
vascular.  
Principais mediadores que fazem o  
aumento de permeabilidade vascular:  
- prostaglandinas  
- leucotrienos  
  
Quando ocorre aumento da  
permeabilidade há aumento do processo  
de exsudação → deslocamento dos fluidos  
(proteínas, células inflamatórias) de dentro  
do vaso sanguíneo para a região intersticial  
ou uma cavidade.  
    
Por causa do aumento da permeabilidade  
ocorre deslocamento de fluidos para a  
região intersticial → exsudação   
Exsudação ocorre principalmente por  
causa de permeabilidade vascular  
  
A associação da vasodilatação → aumento  
do fluxo sanguíneo para o local +  
exsudação → saída de fluidos  
  
vasodilatação + exsudação = saída de  
fluidos  
  
A vasodilatação leva à diminuição da  
velocidade do fluxo sanguíneo, o fluxo  
sanguíneo fica mais lento, as hemácias no  
local ficam em maior concentração.  
  
No vaso sanguíneo há uma grande  
quantidade de hemácias por causa do  
aumento do fluxo sanguíneo no local,  
embora o fluxo sanguíneo esteja em maior  
quantidade, o fluxo se torna mais lento por  
causa da vasodilatação. Ocorre aumento  
da permeabilidade vascular, esse aumento  
permite a saída de proteínas plasmáticas  
do vaso sanguíneo, quando elas começam  
a sair ficam as hemácias, ocasionando  
maior concentração de hemácias dentro do  
vaso.  
  
Quando há essa maior concentração de  
hemácias, o sangue fica mais viscoso e o  
fluxo sanguíneo fica ainda mais lento,  
ficando em estase, o local fica mais  
avermelhado.  
  
Quando ocorre estase, o sangue fica quase  
parado no local, o fluxo sanguíneo fica bem  
lento. Essa estase permite que os leucócitos  
aproximem-se e se acumulem no endotélio,  
leucócitos acumulam no endotélio →  
3 
 Camila Guimarães Santos  
 
 
marginação → quando os leucócitos ficam  
ao longo do endotélio por causa da estase.  
  
Em uma condição normal, os leucócitos  
não entram em contato com o endotélio  
  
Aumento da permeabilidade → aumento  
dos fluidos plasmáticos  
O sistema linfático não dá conta de  
remover o excesso de fluido plasmático que  
saiu, formando o edema.  
  
Aumento da permeabilidade capilar →  
aumento das fendas endoteliais →  
extravasamento de fluidos plasmáticos no  
interstício → sistema linfático não dá conta  
de reabsorver o excesso de fluidos no  
interstício → edema  
   
Migração leucocitária  
  
Quando tem estase, os leucócitos fazem  
marginação, aproximam-se do endotélio.  
Os leucócitos começam a fazer adesão às  
células endoteliais, as moléculas de adesão  
que permitem isso são as selectinas  
(p-selectina, E-selectina, L-selectina).  
  
  
Por causa da estase ocorre a marginação,  
quando essas células ficam próximas ao  
endotélio elas começam a fazer adesões  
fracas, as selectinas e os seus ligantes  
começam a fazer a ligação entre o  
leucócito e a célula endotelial. O leucócito  
começa a ligar-se à célula endotelial, e  
quem permite essa ligação é a selectina.  
Ligação do leucócito e a célula endotelial  
no processo inicial é uma ligação fraca , o  
fluxo sanguíneo consegue desmanchar  
essa ligação e o leucócito começa a rolar,  
ocorre processo de rolamento .  
Se essas células fizerem rolamento, para  
sair do vaso sanguíneo elas precisam fazer  
uma ligação mais forte.  
As integrinas fazem uma ligação mais forte ,  
quando o leucócito encontra uma integrina  
ele faz uma ligação forte e fica aderido ao  
endotélio.  
  
Principais integrinas expressas nos  
leucócitos: VLA 4, LFA1  
  
Em uma condição normal, as integrinas  
possuem baixa afinidade com o endotélio,  
quem aumenta essa afinidade são as  
quimiocinas.  
Quando a quimiocina entra em contato  
com as integrinas, as integrinas ligam-se  
aos seus ligantes que estão no endotélio,  
os ICAM1 e VCAM1  
Migração do leucócito:  
  
Estase -> marginação -> rolamento do  
leucócito por causa da ligação fraca via  
selectina -> leucócito freia -> leucócito  
encontra integrina -> ligação forte ->  
leucócito para de rolar -> faz adesão nas  
células endoteliais -> adesão forte  
  
Em uma condição normal as integrinas têm  
baixa afinidade com o ligante, em processo  
inflamatório integrinas têm alta afinidade  
com o ligante por causa das quimiocinas.  
  
Ocorre diapedese! Para que aconteça  
diapedese deve haver formação de fenda  
endotelial para que o leucócito faça  
transmigração (saída do vaso sanguíneo),  
saída do vaso sanguíneo para a região  
extravascular.  
  
Acontece diapedese por causa:  
→ aumento da permeabilidade vascular  
→ células endoteliais produzem a proteína  
PECAM 1 e se ligam a ela, começa a fazer  
transmigração  
  
Os leucócitos produzem colagenase que  
rompem a membrana basal para sair do  
vaso sanguíneo e ir para a região  
intersticial.   
   
Quando o leucócito faz diapedese ele vai  
para um local específico, local onde há  
inflamação ou lesão  
  
Migração do leucócito para a região de  
inflamação -> quimiotaxia   
  
Quem proporciona a quimiotaxia?  
Quimiocinas   
  
Etapas da migração leucocitária:  
  
1. Marginação  
2. Rolamento - via selectina  
3. Adesão - ligante integrina  
4. Diapedese  
  
4 
 Camila Guimarães Santos  
 
P-selectina e E-selectina → nas células  
endoteliais  
  
L-selectina→ nos leucócitos  
 
  
  
Dois tipos principais de leucócitos:  
- neutrófilos  
- monócitos -> vira macrofagos  
  
No começo da resposta inflamatória aguda,  
os neutrófilos saem em maior quantidade  
em um primeiro momento, pois eles  
possuem maior interação com as moléculas  
de adesão. Por isso que no começo há mais  
neutrófilos chegando ao local.  
  
Inflamação aguda é caracterizada  
clinicamente por 5 sinais cardinais: calor,  
rubor, tumor, dor e perda de função  
  
Calor -> vasodilatação  
Rubor -> vasodilatação e estase  
Tumor (edema) -> exsudação, saída de  
proteínas plasmáticas do vaso sanguíneo  
para a região intersticial  
Dor -> por causa do edema há maior  
quantidade de nociceptores, por causa do  
aumento do fluido, há maior estimulação  
de receptores de dor, aumenta a  
estimulação.  
BRADICININA E PROSTAGLANDINA E2  
deixam o receptor mais sensível havendo  
uma maior estimulação de dor  
  
A associação de edema e dor ocasiona a  
perda de função  
5 
 Camila Guimarães Santos